{"paper_id":"03bbfe8f-6d5b-4901-8554-8064d7cfa3c4","body_text":"L ’endometriosi è una malattia infiammatoria estro-\ngeno dipendente, caratterizzata dalla localizzazione di\ntessuto endometriale al di fuori della cavità uterina ed\nistologicamente definita dalla presenza di entrambe le\ncomponenti epiteliale e stromale. \nNonostante l’ampio interesse rivolto a questa ma-\nlattia, quale sia la reale patogenesi del tessuto endome-\ntriosico e quando la malattia abbia realmente inizio\nnon è ancora stato chiarito. In realtà molteplici fattori\nsembrano coinvolti nella genesi di questa patologia e si\nipotizza che le varie sedi di malattia possano essere cor-\nrelate a meccanismi diversi. \nVarie teorie si sono susseguite nel tempo riguardo\nall’origine del tessuto endometriosico: dall’impianto di\ntessuto endometriale sulla superficie peritoneale (Sam-\npson 1927), alla disseminazione di cellule endometria-\nli attraverso il sistema circolatorio o linfatico (Sam-\npson 1927), alla differenziazione di cellule di origine\nmesoteliale in tessuto simil-endometriale (Ferguson et\nal. 1969), alla differenziazione di cellule staminali di\norigine midollare in tessuto endometriale ectopico\n(Sasson & Taylor 2008). \nMaggiori conoscenze sono state invece acquisite sui\nfattori coinvolti nello sviluppo della malattia. Un ruo-\nlo centrale è rivestito dalla presenza di vari difetti mo-\nlecolari a carico delle cellule stromali: anomalie della\nrisposta infiammatoria ed immunitaria, incremento\nnella produzione di estrogeni e prostaglandine, svilup-\npo di una resistenza tessutale al progesterone ed, infi-\nne, modificazioni dei processi dell’angiogenesi e dell’a-\npoptosi che consentono una sopravvivenza prolungata\ndel tessuto endometriosico (Bulun 2009). \nAlla base della possibilità di innesco di queste mo-\ndificazioni biologiche tissutali sono identificabili fatto-\nri di rischio sia di tipo genetico che ambientale. \nIl coinvolgimento di una predisposizione genetica\nha molte conferme cliniche in letteratura, anche se l’e-\nsatta definizione dei geni o dei polimorfismi coinvolti\nnon è ancora possibile: esiste però l’evidenza di un\nlinkage con i cromosomi 7 e 10 (T reloar et al. 2005,\nMontgomery et al. 2008). L ’incidenza di malattia en-\ndometriosica nei parenti di donne affette è superiore di\nsette volte rispetto a quella nei soggetti non legati da\nparentela (Malinak et al. 1980), inoltre in donne con\nendometriosi viene riportata una storia familiare di\nneoplasie con frequenza maggiore rispetto a donne\nnon affette (Matalliotakis et al. 2008): in particolare\ntumori dell’ovaio (OR:10.5) e del colon-retto\n(OR:7.5).\nIn relazione al possibile ruolo di un’esposizione am-\nbientale, i dati più recenti concordano nel ritenere pos-\nsibile, durante la vita fetale, un’esposizione ad agenti\ntossici a carico delle cellule progenitrici fetali destinate\na formare gli organi pelvici: utero, ovaie e peritoneo\n(McLachlan et al. 2006).\nEndometriosi in adolescenza\nLa necessità di riporre un’attenzione crescente al-\nl’endometriosi anche durante l’età adolescenziale è un\ntema ampiamente emergente dalla letteratura interna-\nzionale.\nSe le prime segnalazioni erano prevalentemente ri-\nferite all’associazione con anomalie mulleriane ostrut-\ntive dell’apparato genitale femminile con percentuali\nche variano da un 40% (Schifrin 1973) ad un 11%\n(Goldstein et al. 1979), successivamente l’attenzione si\nè spostata sul sintomo dolore: in un trial clinico su\nadolescenti sottoposte a laparoscopia per dolore pelvi-\nco cronico non responsivo a trattamento medico, la\npresenza di endometriosi pelvica era stimata intorno al\n70% dei casi (Laufer et al. 1997). Inoltre l’analisi re-\ntrospettiva dell’insorgenza dei sintomi in soggetti con\ndiagnosi di endometriosi pelvica posta in età adulta ci\nha fornito ulteriori elementi di riflessione. Secondo i\nAOU Careggi Firenze\nSOD Ginecologia Infanzia e Adolescenza\nRelazione presentata al 4\nth International Congress on Endometriosis - \nRoma 28-30 maggio 2009\n© Copyright 2010, CIC  Edizioni Internazionali, Roma\nL’endometriosi in adolescenza: diagnosi e trattamento\nV. BRUNI, M. DEI, L. MANNINI\nGiorn. It. Ost. Gin. Vol. XXXII - n. 4\nLuglio-Agosto 2010\n189\nrassegne\n© CIC Edizioni Internazionali\n\nprimi dati dell’ American Endometriosis Association nei\n2/3 dei soggetti l’esordio della sintomatologia avviene\nprima dei 20 anni, mentre, nella sua revisione più re-\ncente (1998), il registro dell’ American Endometriosis\nAssociation riporta che quasi il 40% delle donne con\nendometriosi riferiva una comparsa dei primi sintomi\nad un’età inferiore a 15 anni e oltre il 25% ad un’età\ncompresa tra 15 e 19 anni (Ballweg 2003).\nInfine sono segnalati in letteratura 5 casi di endo-\nmetriosi diagnosticata prima del menarca (March &\nLaufer 2005).\nPer quanto riguarda le lesioni associate a malforma-\nzioni ostruttive del tratto genitale, Sanfilippo et al.\n(1986) ipotizzano una minor aggressività degli im-\npianti endometriosici, sulla base del fatto che la corre-\nzione chirurgica delle anomalie induce spesso la loro\nregressione, anche quando molto estese. Un’altra\nmalformazione non ostruttiva correlata allo sviluppo\ndell’endometriosi è l’utero setto: uno studio retrospet-\ntivo su 120 donne portatrici confrontate con un grup-\npo di controllo di 486 donne infertili, ha evidenziato\nuna più alta incidenza di endometriosi (25,8% vs\n15,2% p=0.006) nelle donne con questa malformazio-\nne sia pure con una presenza di dismenorrea paragona-\nbile tra i due gruppi (Nawroth et al. 2006).\nInfine in letteratura è stato recentemente riportato\nun caso di endometriosi in una paziente con sindrome\ndi Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser con completa\nagenesia uterina (Mok-Lin et al. 2009) che, se da un\nlato rappresenta un’ulteriore esempio di associazione\ntra malattia e malformazioni, dall’altro risulta suggesti-\nvo della teoria eziologica della metaplasia celomatica.\nDiagnosi\nLa diagnosi di endometriosi costituisce uno dei\nproblemi più impegnativi: ad oggi l’esame istologico\nassociato alla visualizzazione laparoscopica è conside-\nrato la metodica più dirimente. Se effettivamente la\nmalattia endometriosica ha un’alta prevalenza anche in\nsoggetti molto giovani, con localizzazioni e storia na-\nturale che può non sovrammettersi a quella più cono-\nsciuta del soggetto adulto, come giungere ad una dia-\ngnosi sufficientemente certa e come identificare i sog-\ngetti da sottoporre a trattamento medico o chirurgico?\nAnamnesi ed esame clinico\nL ’indagine anamnestica e l’esame obiettivo rivesto-\nno un ruolo di primaria importanza proprio in relazio-\nne alla giovane età delle pazienti: in base alle evidenze\ndi letteratura e alla rivalutazione della nostra casistica,\ndefiniamo gli aspetti che devono essere considerati at-\ntentamente per la diagnosi di endometriosi in un’ado-\nlescente, in particolare valutando attentamente la sin-\ntomatologia clinica, la storia mestruale, l’esame clini-\nco, la presenza di comorbilità. \n• Punto di partenza è quale sintomatologia clini-\nca possa essere suggestiva di endometriosi pelvi-\nca in giovane età. Lo studio caso controllo su\nuna casistica inglese di 5.540 pazienti indica\nche i soggetti con endometriosi presentano un\nrischio relativo aumentato rispetto ai controlli\nper dismenorrea (OR: 8.1), algie addomino-\npelviche (OR: 5.2), menorragia, dispareunia e/o\nsanguinamenti post-coitali (OR: 6.8), dische-\nzia, rettorragia e disuria (Ballard et al. 2008). \nPer quanto riguarda la popolazione adolescen-\nziale tuttavia la prevalenza di dismenorrea è sti-\nmata intorno al 50-60% (Harel 2002) e l’età al-\nl’insorgenza dei sintomi, l’intensità del dolore e\nla risposta al trattamento non sembrano avere\nun valore discriminante. Precedenti studi aveva-\nno dimostrato che, in soggetti giovani, il dolore\naciclico ha un significato maggiormente predit-\ntivo, essendo presente nel 90% dei soggetti con\nendometriosi pelvica confermata laparoscopica-\nmente e si associa a localizzazioni diverse (Laufer\n2003). Il dolore ovulatorio è più spesso espressi-\nvo di localizzazioni ovariche o para-ovariche,\nmentre la dispareunia è frequentemente espres-\nsione di coinvolgimento del pavimento pelvico. \nNella nostra esperienza clinica abbiamo cercato\ndi valutare l’importanza della sintomatologia\ndolorosa nella diagnosi di endometriosi: su un\ncampione di 263 adolescenti, giunte alla nostra\nconsulenza negli anni 2007-2008 per disme-\nnorrea in assenza di altra sintomatologia, solo il\n6% è risultato affetto da endometriosi pelvica. \nAbbiamo inoltre analizzato tramite cartelle cli-\nniche orientate un gruppo di 64 soggetti in cui\nla diagnosi di endometriosi pelvica è stata posta\nprima dei 21 anni di età. La distribuzione di età\nal momento della diagnosi e dell’inizio della\nsintomatologia è mostrata nella Figura 1. Il sin-\ntomo d’esordio maggiormente rappresentato è\nrisultato la dismenorrea seguita da dolori addo-\nminali aspecifici; con minor frequenza il sinto-\nmo iniziale è rappresentato da dolore ovulato-\nrio, dispareunia, eccessivo sanguinamento me-\nstruale (Fig. 2). Nell’evolversi della sintomato-\nlogia si sono aggiunti dolori pelvici aciclici, di-\nspareunia, dischezia e altri sintomi gastro-inte-\nstinali.\nConsiderando la documentata correlazione tra\nlocalizzazione prevalente delle lesioni endome-\ntriosiche e sintomatologia, la casistica in nostro\npossesso indica un’ampia variabilità dei possibi-\n190\nV . Bruni e Coll.\n© CIC Edizioni Internazionali\n\nli siti di impianto. Nella Figura 3 sono rappre-\nsentate le sedi in cui sono stati evidenziati foco-\nlai endometriosici o laparoscopicamente o tra-\nmite tecniche di imaging: in oltre la metà dei\ncasi era presente una localizzazione ovarica, ma\nprevalevano gli impianti a livello di pavimento\npelvico (legamenti utero-sacrali, setto retto-va-\nginale, parametri, legamenti utero-vescicali), in\n15 soggetti vi era adenomiosi. L ’alta prevalenza\ndi localizzazioni sul pavimento pelvico in età\nadolescenziale, diagnosticata laparoscopicamen-\nte, è riportata ampiamente in letteratura (Laufer\n2008). Inoltre l’alta prevalenza di adenomiosi,\ndefinibile come ispessimento della zona giun-\nzionale miometriale fino alla presenza di isole\nendometriali ectopiche all’interno del miome-\ntrio, frequente in pre-menopausa, è stata ben\ndocumentata tramite RM anche in soggetti gio-\nvani proprio come segnale di malattia endome-\ntriosica pelvica (Kunz 2007). \n• Il secondo quesito che necessita di una risposta\nè se l’anamnesi mestruale possa essere di aiuto\nnella diagnosi di endometriosi. T ra i dati più re-\ncenti presenti in letteratura uno studio prospet-\ntico americano su 229 soggetti con endometrio-\nsi e 961 soggetti con adenomiosi ha indicato\nl’assenza di correlazione tra sviluppo di endo-\nmetriosi ed età del menarca, durata dei cicli me-\nstruali (uguale o inferiore a 24 giorni) e indice\ndi massa corporea; al contrario, dallo stesso stu-\ndio invece risulta che un menarca ad un’età di\n10 anni o inferiore e un ciclo mestruale di 24\ngiorni o più breve si associano più frequente-\nmente all’insorgenza di adenomiosi (T emple-\nman et al. 2008). Un altro studio prospettico su\n535 soggetti con diagnosi di endometriosi ha\nmesso in evidenza una prevalenza significativa\nrispetto ai controlli sani di menarca precoce,\npolimenorrea ed ipermenorrea (Metalliotakis et\nal. 2008).\nNella nostra casistica di adolescenti con endo-\nmetriosi, relativamente all’anamnesi mestruale,\nil menarca era comparso in prevalenza tra gli 11\ne i 12 anni e solo nel 16% dei casi l’età del me-\nnarca era inferiore agli 11 anni. Inoltre l’iper-\nmenorrea aveva una frequenza del 17,8% e la\npolimenorrea del 9,6%. \n• T erzo punto di discussione è l’utilità dell’esame\nclinico ai fini della diagnosi di endometriosi in\nquesta fascia di età. I dati presenti in letteratura\ne la nostra esperienza clinica indicano una ri-\nsposta positiva almeno per quanto riguarda le\nlocalizzazioni al pavimento pelvico; va inoltre\nspecificato come la sensibilità dell’esame clinico\nsia maggiore se l’esecuzione avviene durante il\nperiodo premestruale.\n191\nL ’endometriosi in adolescenza: diagnosi e trattamento\nFig. 1- Distribuzione di età al momento della diagnosi e dell’inizio del-\nla sintomatologia in 64 adolescenti con diagnosi di endometriosi po-\nsta prima dei 21 anni.\n15\n9\n40\n0\n5\n10\n15\n20\n25\n30\n35\n40\n45\n31\n19\n14\n0\n5\n10\n15\n20\n25\n30\n35\n< 16 17-18 19 20\nDistribuzione per età alla diagnosi Distribuzione per età all’inizio\ndei sintomi\nFig. 3 -  Localizzazioni di endometriosi pelvica in 64 adolescenti.\nVESCICA: 4\nUTERO-SACRALI\nLIGAMENTI: 17\nSALPINGI: 1\nSETTO  RETTO-\nVAGINALE\n: 15\nLIGAMENTI\nUTERO- VESCICALI\n: 6\nPARACERVICE/\nPARAMETRIO: 11\nURETERI: 1\nADENOMIOSI: 15\nSIGMA-\nRETTO: 3\nLIGAMENTO\nLARGO: 2\nOVAIE: 38\nFig. 2 - Sintomi di esordio in 64 adolescenti con endometriosi pel-\nvica.\ndismenorrea\ndolore ovulatorio\ndolore addominale\ndisurai\ndischezia\ndispareunia\ndolore epigastrico\ntumefazione ombellicale\nipermenorrea\n33\n4\n22\n6\n1\n32 1\n4\n© CIC Edizioni Internazionali\n\nSono da ritenere utili alla diagnosi di endome-\ntriosi l’insorgenza di dolore all’esplorazione dei\nfornici, del setto rettovaginale e alla mobilizza-\nzione della cervice, il rilievo di noduli palpabili\nnei fornici o nelle regioni paracervicali, la devia-\nzione della cervice dalla linea mediana, la pre-\nsenza di cisti bluastre sulla portio. \nUna metanalisi degli studi presenti in letteratu-\nra sulla correlazione tra esame clinico e presen-\nza di endometriosi, nonostante un’ampia varia-\nbilità nella sensibilità diagnostica, mette in evi-\ndenza che qualora l’esame clinico dia i rilievi so-\npra descritti, la possibilità di un falso positivo è\nmolto bassa (Panel & Renouvel, 2007). \nNon ultimo vi è il problema delle comorbilità.\nÈ stata ampiamente riportata nei soggetti con\nendometriosi una maggiore frequenza di atopia,\nallergie, asma, malattie autoimmuni (artrite\nreumatoide, sindrome di Sjogren, sclerosi mul-\ntipla, malattie infiammatorie intestinali), cefa-\nlea, fibromialgia, sindrome da fatica cronica,\ncoagulopatie emorragiche (Sinaii et al. 2002,\nTjetien et al. 2006, Seaman et al. 2008).\nNella nostra esperienza (Fig. 4) le patologie più\nfrequentemente associate a endometriosi in ado-\nlescenti sono state allergie e atopia (38% dei ca-\nsi), cefalea (21%), patologie autoimmuni (10%).\nLa frequente compresenza di sindrome del colon\nirritabile (24% dei casi) si può spiegare sia con\nerrata diagnosi di dolori addominali correlati ad\nendometriosi, sia con una vera e propria associa-\nzione tra patologie dolorose croniche.\nL ’analisi delle comorbilità può quindi essere di\nausilio in fase diagnostica, ma risulta anche in-\nteressante sul piano patogenetico: infatti le pa-\ntologie associate sono prevalentemente situazio-\nni che comportano da un lato un’attivazione\ncronica delle risposta infiammatoria e di iper-\nsensibilità (con incremento dei neutrofili, della\nproteina C reattiva e dei mastociti), dall’altro\nun’iperfunzione delle vie nocicettive con som-\nmazione di altri stimoli dolorosi a quelli indot-\nti dagli impianti endometriali ectopici (Kem-\npuraj et al. 2004, Sugamata et al. 2005, Berkley\net al. 2005).\nDiagnosi strumentale\nSi avvale di ecografia, risonanza magnetica nuclea-\nre, laparoscopia esplorativa. \nEcotomografia\nNumerose sono le evidenze sull’utilità della tecni-\nca ecografica nella diagnosi di endometriosi (Kinkel et\nal. 2006, Menada et al. 2008, Guerriero et al. 2008,\nVerma et al. 2009, Acién 2009). \nL ’ecotomografia trans-addominale, permette solo\nuna valutazione non specifica della pelvi e la sua capa-\ncità diagnostica rispetto alle lesioni endometriosiche è\nrelativa prevalentemente agli endometriomi ovarici e\nalle lesioni vescicali.\nL ’ecotomografia con sonda vaginale, che rappresen-\nta il principale esame di imaging, permette di valutare\ncon discreta accuratezza volume, forma, localizzazione\ne contenuto di lesioni endometriosiche sia in sede ova-\nrica che vescicale; può inoltre essere utile nella diagno-\nsi di adenomiosi, ad eccezione delle forme minime.\nAnche se con minore sensibilità questa tecnica può, in\nmani esperte, evidenziare le lesioni presenti nel pavi-\nmento pelvico e nel setto retto-vaginale. È invece mol-\nto bassa la sensibilità per le localizzazioni vaginali.\nInoltre l’esecuzione dell’ecotomografia con sonda tran-\nsvaginale può venir associata alla valutazione di alcuni\nsegni indiretti di malattia, i cosiddetti “ soft markers ”\n(presenza di punti di dolorabilità alla pressione della\nsonda vaginale, mobilizzazione o meno delle ovaie,\npresenza di raccolte fluide nella pelvi) al fine di incre-\nmentare la sensibilità diagnostica dell’esame.\nL ’ecotomografia per via transrettale, associata o me-\nno a contrasto con soluzione fisiologica transrettale,\npuò risultare utile alla diagnosi nelle localizzazioni al\npavimento pelvico e al setto retto-vaginale. L ’impiego\nin adolescenza, se preceduto da adeguate spiegazioni e\nda un minimo di preparazione psicologica, non è vis-\nsuto come evento altamente traumatico.\nRisonanza magnetica nucleare\nLa Risonanza magnetica nucleare viene utilizzata in\nmodo complementare agli esami ecografici. Questa me-\n192\nV . Bruni e Coll.\nFig. 4 - Comorbidità in 64 adolescenti con endometriosi pelvica.\nI nostri dati: comorbidità  (n= 64) \npatologie autoimmuni \ncefalea\nallergia/atopie \nmalformazioni genitali \nlombalgia cronica \ncolon irritabile \n24%\n38%\n21%\n10%\n© CIC Edizioni Internazionali\n\ntodica di indagine è in grado di individuare le lesioni en-\ndometriosiche con un alto grado di accuratezza, partico-\nlarmente nei casi in cui l’endometriosi sia localizzata ai\nlegamenti utero-sacrali, alla vagina superiore, al retto e\nalla vescica (Kinkel et al. 2006, Gordt et al. 2008, Jarlot\net al. 2008). Di primaria importanza è il suo ruolo nel-\nla diagnostica e nella tipizzazione dell’adenomiosi.\nLaparoscopia\nL ’esame esplorativo della pelvi mediante laparosco-\npia viene oggi considerato il “gold standard” nella dia-\ngnostica dell’endometriosi sicuramente anche perché\nconsente di associare nello stesso tempo alla fase dia-\ngnostica il trattamento chirurgico delle lesioni even-\ntualmente evidenziate. È stata proposta inoltre l’asso-\nciazione di un attento esame vaginale alla visualizzazio-\nne laparoscopica della superficie peritoneale e delle\novaie nel corso della narcosi; questo potrebbe permet-\ntere una migliore individuazione di lesioni endome-\ntriosiche profonde localizzate a livello del setto rettova-\nginale e dei legamenti uterosacrali. \nNella nostra esperienza relativa a soggetti in adole-\nscenza, nel 30% dei casi è stata posta diagnosi di endo-\nmetriosi attraverso l’esame laparoscopico, nel 2% dei\ncasi in corso di un intervento chirurgico per via lapa-\nratomica, programmato per altra patologia; negli altri\ncasi la diagnosi di endometriosi è stata posta sulla base\ndel dato anamnestico ed obiettivo validato da tecniche\ndi imaging.\nLe localizzazioni della malattia sono state pelviche\nin tutti i casi tranne uno di endometriosi ombelicale\nvenuto alla nostra osservazione (anni 16; no pregressi\ninterventi laparotomici o laparoscopici, presenza co-\nmunque di localizzazioni pelviche asintomatiche).\nMarkers biochimici\nVari marcatori biochimici sono stati proposti nel\ncorso del tempo per la diagnosi di endometriosi pelvi-\nca, ma nessuno di quelli attualmente proposti, se non\nassociato ad altra valutazione, è ritenuto realmente uti-\nle a causa di una bassa sensibilità, che nelle pazienti\nadolescenti sembra essere peraltro superiore a quella ri-\nscontrata in altre fasce di età. L ’attuale orientamento è\ndi costruire un panel di marker per aumentarne l’affi-\ndabilità diagnostica (Seeber et al. 2008).\nI principali markers biochimici indagati sono rap-\npresentati dal Ca125 e dai markers flogistici; allo stu-\ndio l’utilizzo di biomarkers proteici, urocortina, activi-\nna A e Inibina A con le relative proteine di trasporto. \nIl marcatore più indagato è sicuramente il Ca125:\nle evidenze più recenti indicano che l’utilizzo diagno-\nstico di tale marker, con un cut off di 35 UI/ml, si as-\nsocia ad una specificità del 92% e ad una sensibilità del\n55%. Va ricordato che i livelli di Ca125 aumentano fi-\nsiologicamente durante il periodo mestruale (Kefali et\nal. 2004) e in caso di processi flogistici pelvici, ma non\nvanno incontro a modificazioni rilevabili in un’alta\npercentuale di soggetti con malattia allo stadio I. È sta-\nto proposto l’uso di test integrati, come il Ca-125 uni-\nto al rapporto neutrofili/linfociti, rilevando un netto\nincremento della sensibilità negli stadi precoci di ma-\nlattia (Cho et al. 2008).\nPer quanto riguarda i marcatori della flogosi come\nad esempio la proteina C reattiva ad alta sensibilità,\nsembra oggi corretto affermare che livelli molto bassi\npossono escludere la malattia; comunque la possibilità\ndi impiego nella routine diagnostica è ancora deluden-\nte (Lermann et al. 2009).\nLo studio di tecnologie più innovative ha permesso\ninvece di identificare, tramite spettrometria di massa,\npeptidi e proteine associate al riscontro della presenza\ndi tessuto endometriosico, che tuttavia allo stato attua-\nle della ricerca, non possono essere considerati marca-\ntori promettenti per la diagnosi precoce di endome-\ntriosi.\nT ra questi deve essere sicuramente citata l’urocorti-\nna, un neuropeptide membro della famiglia del CRH,\npresente in alte concentrazioni negli endometriomi\novarici e nell’endotelio dei capillari stromali (Florio et\nal. 2007). Anche l’activina A e l’inibina A, proteine\nespresse nelle cellule endometriali e nel tessuto endo-\nmetriosico, e le loro binding proteins sono allo studio\nper un possibile utilizzo come marcatori nell’endome-\ntriosi pelvica\nManagement dell’endometriosi \nin adolescenza: questioni aperte\nSe la presenza di localizzazioni endometriosiche in\nsoggetti adolescenti è da considerarsi oggi un dato di\nfatto, per delineare una linea condivisa di trattamen-\nto devono essere attentamente valutati alcuni ele-\nmenti:\n– i dati in nostro possesso relativi alla storia natu-\nrale della malattia, \n– la necessità o meno di estendere su vasta scala\nl’approccio diagnostico laparoscopico o la con-\nferma laparoscopica della diagnosi di endome-\ntriosi altrimenti ottenuta, \n– gli effetti a lungo termine della chirurgia in età\nadolescenziale.\nRiguardo alla storia naturale della malattia, in let-\nteratura sono numerosi gli studi i cui risultati rafforza-\nno l’ipotesi che l’endometriosi non sia sempre una ma-\nlattia progressiva.\n193\nL ’endometriosi in adolescenza: diagnosi e trattamento\n© CIC Edizioni Internazionali\n\nUno studio relativo al rilievo di malattia in un\nsecond look laparoscopico su un gruppo di pazienti non\ntrattate, ha evidenziato una riduzione spontanea della\nmalattia nel 29% dei casi e una situazione clinica inva-\nriata nel 42% (Sutton et al. 1996).\nIn altri tre studi clinici, nei gruppi di controllo\ntrattati con placebo, una seconda laparoscopia esplo-\nrativa ha individuato un miglioramento della malattia\nrispettivamente nel 21% (Thomas & Cook 1987),\n27% (Mahmood & T empleton 1991) e 17% (T elimaa\net al. 1987).\nInfine in uno studio su 88 soggetti con endome-\ntriosi rettovaginale, valutati per un follow-up di sei an-\nni, solo nel 9,7% dei casi è stata messa in evidenza una\nprogressione della malattia mentre nel restante 90, 3%\ndei soggetti il follow-up non ha mostrato alcun peg-\ngioramento (Fedele et al. 2004). \nNon possiamo perciò considerare l’endometriosi\nuna malattia con un’evoluzione univoca, ma non di-\nsponiamo nemmeno di dati di tipo predittivo che pos-\nsano identificare i soggetti con un decorso di aggrava-\nmento o meno. \nD’altro lato non disponiamo di linee condivise sul-\nl’approccio chirurgico o medico nell’endometriosi del-\nl’adolescente. Le linee guida presenti in letteratura e la\nriflessione sulla nostra esperienza clinica considerano\nindicazioni alla chirurgia:\n– il sospetto diagnostico (mediante esame clinico\no tecniche di imaging) di endometriosi modera-\nta o severa;\n– la presenza di dolore addomino pelvico-resi-\nstente al trattamento medico; \n– la necessità di diagnosi differenziale con un’altra\npatologia che potrebbe essere responsabile della\nsintomatologia.\nPiù discussa invece l’indicazione chirurgica di fron-\nte ad una cisti endometriosica ovarica, poichè le linee\nguida più recenti raccomandano il trattamento chirur-\ngico solo per endometriomi di diametro superiore ai 4\ncm (RCOG Guidelines 2006). In tutti gli altri casi do-\nvremmo riuscire a disporre di strumenti diagnostici\nsufficienti per chiarire il quadro clinico, senza ricorso\nalla laparoscopia che comunque dovrebbe essere ese-\nguita se sono presenti le indicazioni di cui sopra.\nUn altro tema da considerare consiste nella com-\nprensione delle ripercussioni a lungo termine della\nchirurgia, che può essere ricorrente. Due studi retro-\nspettivi ed uno prospettico infatti condotti su pazien-\nti adulte con endometriosi sottoposte a chirurgia in-\ndicano chiaramente un rischio di un nuovo interven-\nto, a 2-5 anni dal primo intervento, variabile tra il\n27% e il 36% (Abbott 2003, Weir et al. 2005, Shaki-\nba et al. 2008). Non disponiamo di sufficienti dati cli-\nnici relativi a pazienti giovani trattate chirurgicamen-\nte per endometriosi, in associazione o meno a tratta-\nmenti medici, per quanto concerne la progressione di\nmalattia, la sintomatologia dolorosa e la fertilità futu-\nra. Un solo piccolo studio longitudinale protrattosi\nper 8.6 anni su 28 soggetti con diagnosi di endome-\ntriosi posta in adolescenza che aveva come end point\nla fertilità, ha dimostrato una correlazione inversa tra\nstadio di malattia alla diagnosi e successive gravidan-\nze (Ventolini 2005) \nEstensione della malattia\nIn relazione all’estensione dell’endometriosi nelle\npazienti adolescenti, in letteratura i vari studi clinici ri-\nportano risultati sostanzialmente sovrapponibili collo-\ncando una maggiore percentuale di soggetti in stadio I\nin base alla classificazione dell’ American Fertility So-\nciety (Tab. 1) in questo periodo della vita. In realtà vi-\nsto che in questa fascia di età il maggiore problema è\nquello della sintomatologia algica pelvica andrebbero\nprobabilmente utilizzati altri criteri classificativi, basa-\nti su sede ed estensione degli infiltrati sul pavimento\npelvico rilevati laparoscopicamente (Chapron et al.\n2006) o costruita sui riscontri tra dati di imaging e\nconferma laparoscopica. Non bisogna però trascurare\nla possibilità che, già in giovane età, siano presenti\nquadri di ampia diffusione di malattia con manifesta-\nzioni algiche importanti. \nTrattamento medico dell’endometriosi\nLa terapia medica dell’endometriosi si propone va-\nri obiettivi quali la riduzione o eliminazione della sin-\ntomatologia dolorosa, e l’arresto o almeno un freno al-\nl’evoluzione della malattia in relazione anche alla non\ncompromissione della funzione riproduttiva.\nIl trattamento medico dell’endometriosi è stato\nconsiderato sia come presidio post chirurgico che co-\nme unico presidio terapeutico.\nI possibili target della terapia sono molteplici:\n• le fibre nocicettive, al fine di ridurre la sintoma-\ntologia dolorosa;\n• l’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio, con lo scopo di\nbloccare la produzione di estrogeni e i sanguina-\nmenti conseguenti alle sue oscillazioni; \n• il tessuto endometriosico stesso (sia mediante\ntrattamenti locali che terapie sistemiche) per ini-\nbire sia le attività enzimatiche che il sanguina-\nmento e conseguentemente la produzione di\ntrombina e derivati anch’essi probabilmente coin-\nvolti nei fenomeni di impianto (Osuga 2008); \n• i recettori degli ormoni steroidei;\n• i fattori umorali locali sia angiogenetici, che con\nattività immunomodulante.\n194\nV . Bruni e Coll.\n© CIC Edizioni Internazionali\n\nI farmaci correntemente utilizzati comprendono\nanalgesici, antidepressivi, estroprogestinici, progestini-\nci, analoghi del GnRH, danazolo. Per tutti questi pre-\nparati esistono delle indicazioni anche in età adole-\nscenziale. Non sono per ora utilizzati in questa fascia\ndi età altri trattamenti, ormai basati su sufficienti evi-\ndenze sperimentali in altre fascie d’età, quali l’impiego\ndel Levonorgestrel intracavitario e degli inibitori del-\nl’aromatasi. Allo studio sono inoltre nuovi farmaci\nconcepiti sulla base delle sempre maggiori conoscenze\neziopatogenetiche della malattia; tra questi gli antago-\nnisti del progesterone e i modulatori selettivi del recet-\ntore degli estrogeni (SERMs) vanno considerati come\ntrattamenti sperimentali per cui non esistono ancora\nsufficienti evidenze per raccomandarne l’utilizzo. Infi-\nne terapie attualmente in via di sviluppo sono rappre-\nsentate da immunomodulatori, inibitori dell’angioge-\nnesi e modulatori selettivi dei recettore del progestero-\nne (SPRMs) (Panay 2008, Fedele et al. 2008). \nEstroprogestinici\nI preparati estroprogestinici sono utilizzati nella te-\nrapia dell’endometriosi da molti anni. La loro efficacia\nterapeutica si basa sulla capacità di bloccare l’ovulazio-\nne (con conseguente minor esposizione degli impianti\nendometriosici ai fattori di crescita presenti nel fluido\nfollicolare), sulla progressiva decidualizzazione e atro-\nfia del tessuto endometriale sia eutopico che ectopico,\nsulla riduzione dell’entità dei sanguinamenti mestrua-\nli con minor rilascio di trombina (effetto questo che si\nottiene soprattutto con l’utilizzo degli estroprogestini-\nci in regime esteso). A questi si aggiungono i ben noti\neffetti positivi su cancro dell’ovaio e dell’endometrio e\nla protezione contraccettiva. Dati sperimentali indica-\nno che gli estroprogestinici sono in grado di ridurre la\nsintesi di molti fattori coinvolti nella crescita delle le-\nsioni (COX2, citochine, chemochine e metallo-pro-\nteasi di matrice), di favorire l’apoptosi mediante minor\nproduzione di proteine anti-apoptotiche e aumento di\nfattori pro-apoptotici e di ridurre l’espressione dell’a-\nromatasi negli impianti endometriosici (Meresman et\nal. 2002, Maia et al. 2008). \nColpisce, per quanto riguarda la valutazione della\nterapia medica con estroprogestinici che, nonostante il\nloro ampio utilizzo nella pratica clinica, nella letteratu-\nra medica gli studi clinici validati sulla loro efficacia\nnel trattamento dell’endometriosi sono molto scarsi\n(Davis et al. 2007). Ancora più problematica risulta\nuna valutazione sul loro uso nelle adolescenti se si con-\nsidera che su sette trial clinici selezionati soltanto uno\n(Zhang et al. 2004) si riferisce in modo specifico alla\nsuddetta fascia d’età (Vercellini et al. 1993, Vercellini\net al. 2002, Vercellini et al. 2004, Vercellini et al.\n2008, Maia et al. 2008, Park et al. 2009). \nDi fatto però anche la nostra esperienza indica co-\nme l’uso di estroprogestinici a regime esteso (seguito\ndal 71% delle ragazze) risulti importante sia sul piano\ndel contenimento del dolore che, nel tempo, sulla ri-\nduzione della estensione delle lesioni. \nProgestinici\nSia i derivati del progesterone (in particolare i 19\nnor derivati) che i 19 nor derivati del testosterone so-\nno composti capaci di indurre trasformazione secreti-\nva, decidualizzazione e progressiva atrofia del tessuto\nendometriale e dell’endometrio ectopico. Alcuni pro-\ngestinici possiedono anche un effetto anti-gonadotro-\npo. I dati sperimentali evidenziano sotto trattamento\n195\nL ’endometriosi in adolescenza: diagnosi e trattamento\nAutori Numero soggetti Stadio I Stadio II Stadio III Stadio IV\nGoldstein 1980 66 57.6% 37.9% 4.5% \nChtaman-Ward 1982 28 25 % 25% 39% 11% \nAudebert1984 10 60% 10% 30% \nStrickland 1988 12 67% 33% \nVercellini 1989 18 67% 33% \nGidwani 1989 76 93% 6% \nDavis 1993 36 28% 22% 19% 31% \nReese 1996 49 79.6% 12.3% 6.1% 2%\n(4 anomalie ostruttive) \nLaufer 1997 31 77.4% 22.6% \nBai 2002 20 10% 28% 18% \nKontorvadis 2003 37 78.4% 21.6% \nStavroulis 2005 11 45%\nZhang 2006 43 19% 7% 53%\nTABELLA 1 - ENDOMETRIOSI: STADIO DI MALATTIA  SECONDO LA CLASSIFICAZIONE AFS (1985) IN SOGGETTI DI\nETÀ INFERIORE AI 21 ANNI.\n© CIC Edizioni Internazionali\n\ncon progestinici una soppressione dei recettori estroge-\nnici, una riduzione di COX2, citochine e metallopro-\nteasi di matrice, una facilitazione al processo apoptoti-\nco, una riduzione dell’attività dell’aromatasi negli im-\npianti endometriosici, un effetto di soppressione sul\nVEGF e sulla neoangiogenesi (Osteen et al. 2002). \nVari trial clinici riportati in letteratura hanno valu-\ntato l’effetto del trattamento con progestinici, sia deri-\nvati del 17OH progesterone (T elimas et al. 1987, Lu-\nciano et al. 1988, Vercellini et al. 2002, Schlaff et al.\n2006) che derivati del 19 nortestosterone (Vercellini et\nal. 2005, Razzi et al. 2005, Schindler et al. 2006, Ha-\nrada et al. 2008), ma nessuno è rivolto a soggetti in età\nadolescenziale.\nNella nostra esperienza clinica seguiamo un piccolo\nsottogruppo di adolescenti sotto trattamento con nore-\ntisterone acetato a basso dosaggio (2.5 mg/die) con buo-\nni risultati sul piano del contenimento del dolore e scar-\nsi effetti collaterali, prevalentemente qualche sanguina-\nmento aciclico. L ’uso terapeutico del solo progestinico è\nparticolarmente importante nei soggetti con patologie\nautoimmuni, con diatesi trobofiliche o con altre condi-\nzioni che controindicano l’assunzione di estrogeni. \nCome prospettiva futura, la possibilità di avere a\ndisposizione sistemi intrauterini medicati con proge-\nstinici, di dimensioni utilizzabili anche in soggetti\nmolto giovani, potrebbe essere molto interessante so-\nprattutto per i casi di adenomiosi e per le localizzazio-\nni endometriosiche a livello del setto retto-vaginale. \nAnaloghi del GnRH\nGli analoghi agonisti del GnRH sono prodotti di\nsintesi con più lunga emivita e maggiore potenza\n(maggiore resistenza al clivaggio da parte delle endo-\npeptidasi e più elevata affinità per il recettore ipofisa-\nrio) rispetto all’ormone endogeno. Dopo una transito-\nria stimolazione della secrezione di FSH e LH (effetto\ndi flare-up), inducono desensibilizzazione dei recettori\nipofisari con blocco della produzione di gonadotropi-\nne; sono stati documentati anche effetti soppressivi di-\nretti della funzione ovarica. L ’induzione di amenorrea\ndetermina la mancata esposizione del tessuto endome-\ntriale eutopico ed ectopico all’effetto di trombina e de-\nrivati e la minor produzione di mediatori infiammato-\nri, oltre alla riduzione delle contrazioni uterine. Dati\nsperimentali indicano che il trattamento con analoghi\ndel GnRH agisce anche direttamente su recettori del\nGnRH presenti negli endometriomi ovarici, sull’e-\nspressione di aromatasi e COX2, su altri segnali intra-\ncellulari correlati alla produzione di TGF β, VEGF e\nIL-1β a livello di epitelio e stroma endometriale, con\nun aumento delle apoptosi (Borroni et al. 2000, Kim\net al. 2009, Luo et al. 2003, T esone et al. 2008). \nLa valutazione dell’efficacia degli analoghi del\nGnRH nel trattamento dell’endometriosi è stata con-\nfermata anche in trial clinici recenti (Jee et al. 2009,\nTanaka et al. 2009) ed è ben documentata l’utilità del-\nl’impiego post-operatorio per sei mesi di questo farma-\nco per potenziare l’eliminazione laparoscopica degli\nimpianti e ridurre il rischio di recidive. Dosaggi perso-\nnalizzati di GnRH analoghi sono proposti per le loca-\nlizzazioni extragenitali di endometriosi; altri Autori\n(Akira et al. 2009) hanno proposto uno schema di\ntrattamento a scalare in modo da mantenere livelli bas-\nsi, ma non minimi di estrogeni circolanti per almeno\ndue anni, in soggetti con adenomiosi.\nUn limite all’impiego prolungato è l’effetto osteo-\npenizzante degli analoghi che richiede l’associazione\ncon un’add back therapy steroidea ed il monitoraggio\nnel tempo dei valori densitometrici. T rattando farma-\ncologicamente soggetti in giovane età, è particolar-\nmente importante valutare gli effetti sulla densità mi-\nnerale ossea dei farmaci mirati ad indurre un ipoestro-\ngenismo relativo. I dati più recenti al riguardo presen-\nti in letteratura, se da un lato dimostrano la sicurezza\ndell’add back therapy con contraccettivi orali (Sagsveen\net al. 2003) dall’altra indicano che l’uso del NETA al\ndosaggio di 5 mg o meno non è completamente pro-\ntettivo sulla massa ossea (Di Vasta et al. 2007). \nDanazolo intravaginale\nL ’utilizzo del danazolo nel trattamento dell’endo-\nmetriosi è riservato ormai solo all’uso per via vaginale;\nsono riportate anche esperienze limitate di un uso per\nvia intrauterina (Cobellis et al. 2004). Con questo ti-\npo di somministrazione, al dosaggio di 100 o 200\nmg/die, il danazolo produce una riduzione della cresci-\nta degli impianti endometriosici, senza interferire sul-\nl’ovulazione o sulla secrezione di gonadotropine. \nIl meccanismo d’azione suggerito dai dati sperimen-\ntali in vitro è molteplice, e comprende la soppressione\ndella proliferazione delle cellule endometriali mediata\ndai monociti, l’inibizione dell’attività aromatasica negli\nimpianti endometriosici, la stimolazione dell’apoptosi\nnelle cellule del tessuto endometriosico (Murakami et\nal. 2006, Fechner et al. 2007, Tanaka et al. 2009).\nGli studi clinici presenti in letteratura indicano che\nsebbene il danazolo per via vaginale sia sicuramente in\ngrado di migliorare la sintomatologia dolorosa, soprat-\ntutto in presenza di localizzazioni infiltranti del pavi-\nmento pelvico, non è certamente documentato l’effet-\nto sulla regressione anatomica delle lesioni (Igarashi et\nal. 1998, Razzi et al. 2007).\nSintetizziamo nella Tabella 2 gli effetti positivi e\nnegativi delle varie opzioni mediche di trattamento\ndella endometriosi. \n196\nV . Bruni e Coll.\n© CIC Edizioni Internazionali\n\nProspettive\nL ’analisi e la valutazione longitudinale dei dati cli-\nnici, delle possibilità diagnostiche e delle risposte ai\ntrattamenti di soggetti adolescenti con endometriosi è\na nostro avviso particolarmente interessante per com-\nprendere meglio sia le condizioni “di terreno” che pre-\ndispongono a tale patologia, sia per migliorare le no-\nstre conoscenze sulla storia naturale della malattia. Vi-\nsto che il riscontro di endometriosi del pavimento pel-\nvico non è infrequente anche in giovane età, risulta ne-\ncessaria la standardizzazione di metodiche diagnosti-\nche non invasive, come altri Autori hanno posto in\nevidenza, impostando adeguati studi clinici di correla-\nzione tra i reperti laparoscopici e quelli ultrasonografi-\nci in pazienti adolescenti con endometriosi.\nSul piano delle opzioni di trattamento, non siamo\nancora in grado di capire il reale impatto delle terapie\nmediche o di un trattamento laparoscopico precoce sui\nvari end-points: sintomatologia dolorosa, progressione\ndi malattie o ricadute e fertilità futura. Auspichiamo\nl’avvio di studi clinici longitudinali controllati, ben di-\nsegnati, mirati in modo specifico alla popolazione ado-\nlescenziale.\n197\nL ’endometriosi in adolescenza: diagnosi e trattamento\nEffetti GnRH analoghi Estroprogestinici Progestinici Danazolo vaginale\nRiduzione del dolore ++++ +++ ++ ++\nRiduzione delle lesioni possibile possibile possibile possibile\nControllo sanguinamenti ++++ +/- +/-\nProtezione BMD No Si +/- non interferente\nContraccezione Sì Sì No No\nSintomi vasomotori Sì No No No\nIpotrofia genitale Sì +/- +/- No\nRipercussioni metaboliche correlate ad rischio CVS – –\nipoestrogenismo\nCosto elevato basso scarso Scarso\nTABELLA 2 - EFFETTI POSITIVI E SVANTAGGI DEI FARMACI UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO MEDICO.\n1. Sampson JA. Peritoneal endometriosis due to the menstrual\ndissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity.\nAm J Obstet Gynecol 1927;14.422-469.\n2. Ferguson BR, Bennington JL, Haber SL. Histochemistry of\nmucosubstances and histology of mixed müllerian pelvic\nlymph node glandular inclusions. Evidence for histogenesis by\nmüllerian metaplasia of coelomic epithelium. Obstet Gynecol\n1969;33(5):617-25.\n3. Sasson IE, Taylor HS.Stem cells and the pathogenesis of endo-\nmetriosis. Ann N Y Acad Sci 2008; 1127:106-15.\n4. Bulun SE. Endometriosis. N Engl J Med 2009 Jan\n15;360(3):268-79.\n5. T reloar SA, Wicks J, Nyholt DR, et al. Genomewide linkage\nstudy in 1, 176 affected sister pair families identifies a signifi-\ncant susceptibility locus for endometriosis on chromosome\n10q26. Am J Hum Genet 2005 Sep;77(3):365-76.\n6. Montgomery GW , Nyholt DR, Zhao ZZ, et al. The search for\ngenes contributing to endometriosis risk. Hum Reprod Upda-\nte. 2008 Sep-Oct;14(5):447-57.\n7. Malinak LR, Buttram VC Jr, Elias S, Simpson JL. Heritage\naspects of endometriosis. II. Clinical characteristics of familial\nendometriosis. Am J Obstet Gynecol 1980;137(3):332-7.\n8. Matalliotakis IM, Cakmak H, Mahutte N, et al. The familial\nrisk of breast cancer in women with endometriosis from Yale\nseries. Surg Oncol 2008;17(4):289-93.\n9. McLachlan JA, Simpson E, Martin M Endocrine disrupters\nand female reproductive health. Best Pract Res Clin Endocri-\nnol Metab 2006; 20(1): 63-75.\n10. Schifrin BS, Erez S, Moore JG.T een-age endometriosis. Am J\nObstet Gynecol 1973;116(7):973-80.\n11. Goldstein DP , deCholnoky C, Leventhal JM, Emans SJ. New\ninsights into the old problem of chronic pelvic pain. J Pediatr\nSurg 1979;14(6): 675-80.\n12. Laufer MR, Goitein L, Bush M, Cramer DW , Emans SJ. Pre-\nvalence of endometriosis in adolescent girls with chronic pel-\nvic pain not responding to conventional therapy. J Pediatr\nAdolesc Gynecol 1997;10(4):199-202.\n13. Ballweg ML. Big picture of endometriosis helps provide gui-\ndance on approach to teens: comparative historical data show\nendo starting younger, is more severe. J Pediatr Adolesc Gyne-\ncol 2003;16(3 Suppl):S21-6. \n14. March EE, Laufer MR. Endometriosis in premenarcheal girls\nwho do not have an associated obstructive anomaly. Fertil Ste-\nril 2005;83(3):758-60.\n15. Sanfilippo JS, Wakim NG, Schikler KN, Yussman MA. Endo-\nmetriosis in association with uterine anomaly. Am J Obstet\nGynecol 1986;154(1):39-43.\n16. Nawroth F , Rahimi G, Nawroth C, et al. Is there an associa-\ntion between septate uterus and endometriosis? Hum Reprod\n2006;21(2):542-4.\n17. Mo-Lin EY, Wolfberg A, Hollinquist H, Laufer MR. Endome-\ntriosis in a Patient with Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser\nSyndrome and Complete Uterine Agenesis: Evidence to Sup-\nport the Theory of Coelomic Metaplasia. J Pediatr Adolesc\n2009 in press.\n18. Ballard KD, Seaman HE, de Vries CS, Wright JT . Can symp-\nBibliografia\n© CIC Edizioni Internazionali\n\n198\nV . Bruni e Coll.\ntomatology help in the diagnosis of endometriosis? Findings\nfrom a national case-control study--Part 1. BJOG.\n2008;115(11):1382-91.\n19. Harel Z. A contemporary approach to dysmenorrhea in adole-\nscents. Paediatr Drugs 2002;4(12):797-805.\n20. Laufer MR, Sanfilippo J, Rose G. Adolescent endometriosis:\ndiagnosis and treatment approaches. J Pediatr Adolesc Gyne-\ncol. 2003;16(3 Suppl):S3-11.\n21. Laufer MR. Current approaches to optimizing the treatment\nof endometriosis in adolescents. Gynecol Obstet Invest 2008;\n66 Suppl 1:19-27. \n22. Kunz G, Herbertz M, Beil D et al. Adenomyosis as a disorder\nof the early and late human reproductive period. Reprod Bio-\nmed Online 2007;15(6):681-5.\n23. T empleman C, Marshall SF , Ursin G, et al. Adenomyosis and\nendometriosis in the California T eachers Study. Fertil Steril\n2008; 90(2):415-24. \n24. Panel P , Renouvel F Management of endometriosis: clinical\nand biological assessment. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Pa-\nris) 2007; 36(2):119-28.\n25. Sinaii N, Cleary SD, Ballweg ML, et al. High rates of autoim-\nmune and endocrine disorders, fibromyalgia, chronic fatigue\nsyndrome and atopic diseases among women with endome-\ntriosis: a survey analysis. Hum Reprod 2002; 17(10):2715-24.\n26. Tietjen GE, Conway A, Utley C, et al. Migraine is associated\nwith menorrhagia and endometriosis. Headache\n2006;46(3):422-8.\n27. Seaman HE, Ballard KD, Wright JT , de Vries CS. Endome-\ntriosis and its coexistence with irritable bowel syndrome and\npelvic inflammatory disease: findings from a national case-\ncontrol study-Part 2. BJOG 2008;115(11):1392-6. \n28. Kempuraj D, Papadopoulou N, Stanford EJ, et al. Increased\nnumbers of activated mast cells in endometriosis lesions posi-\ntive for corticotropin-releasing hormone and urocortin. Am J\nReprod Immunol 2004;52(4):267-75.\n29. Sugamata M, Ihara T , Uchiide I. Increase of activated mast cel-\nls in human endometriosis. Am J Reprod Immunol\n2005;53(3):120-5.\n30. Berkley Kj, Rapkin AJ, Papka RE. The pains of endometriosis.\nScience 2005; 308(5728):1587-9.\n31. Kinkel K, Frei KA, Balleyguier C, Chapron C. Diagnosis of\nendometriosis with imaging: a review. Eur Radiol\n2006;16(2):285-98.\n32. Menada MV , Remorgida V , Abbamonte LH, et al.T ransvaginal\nultrasonography combined with water-contrast in the rectum\nin the diagnosis of rectovaginal endometriosis infiltrating the\nbowel. Fertil Steril 2008;89(3):699-700. \n33. Guerriero S, Ajossa S, Gerada M, et al. Diagnostic value of\ntransvaginal ‘tenderness-guided’ ultrasonography for the pre-\ndiction of location of deep endometriosis. Hum Reprod 2008;\n23(11): 2452-7.\n34. Verma SK, Lev-T oaff AS, Baltarowich OH, et al. Adenomyo-\nsis: sonohysterography with MRI correlation. Am J Roentge-\nnol 2009;192(4):1112-6.\n35. Acién P . Deeply infiltrating endometriosis and transvaginal ul-\ntrasonography. Hum Reprod. 2009. in press. \n36. Gordt S Uterine adenomyosis: a need for uniform terminology\nand consensus classification. Reproductive BioMedicine On-\ndine 2008; 17(2): 244-248 \n37. Jarlot C, Anglade E, Paillocher N, et al. MR imaging features\nof deep infiltrating endometriosis. J Radiol 2008; 89(11 Pt1):\n1745-54.\n38. Seeber B, Sammel MD, Fan X, et al. Panel of markers can ac-\ncurately predict endometriosis in a subset of patients. Fertil\nSteril 2008; 89(5): 1073-81.\n39. Kafali H, Artuc H, Demir N Use of Ca-125 fluctuation du-\nring the menstrual cycle as a tool in the clinical diagnosis of\nendometriosis; a preliminary report. Eur J Obstet Gynecol Re-\nprod Biol 2004; 116(1): 85-8.\n40. Cho S, Cho H, Nam A, et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio\nas an adjunct to CA-125 for the diagnosis of endometriosis.\nFertil Steril 2008;90(6):2073-9. \n41. Lermann J, Mueller A, Körber F , et al. Evaluation of high-sen-\nsitivity C-reactive protein in comparison with C-reactive pro-\ntein as biochemical serum markers in women with endome-\ntriosis. Fertil Steril. 2009 in press.\n42. Florio P , Reis FM, T orres PB, et al. Plasma urocortin levels in\nthe diagnosis of ovarian endometriosis. Obstet Gynecol\n2007;110(3):594-600.\n43. Sutton CJ, Jones KD. Laparoscopic management of ovarian\nendometriomas: a critical review of current practice. Curr\nOpin Obstet Gynecol 2000;12(4):309-15.\n44- Sutton CJ, Pooley AS, Ewen SP , Haines P . Follow-up report on\na randomized controlled trial of laser laparoscopy in the treat-\nment of pelvic pain associated with minimal to moderate en-\ndometriosis. Fertil Steril 1997; 68(6):1070-4.\n45. Thomas EJ, Cooke ID. Successful treatment of asymptomatic\nendometriosis: does it benefits infertile women? Br Med J\n(Clin Res Ed). 1987;294(6580):1117-9.\n46. Mahmood TA, T empleton A. The impact of treatment on the\nnatural history of endometriosis. Hum Reprod\n1990;5(8):965-70.\n47. T elimaa S, Puolakka J, Rönnberg L, Kauppila A. Placebo-con-\ntrolled comparison of danazol and high-dose medroxyproge-\nsterone acetate in the treatment of endometriosis. Gynecol En-\ndocrinol 1987;1(1):13-23.\n48. Fedele L, Bianchi S, Zanconato G, et al.Is rectovaginal endo-\nmetriosis a progressive disease? Am J Obstet Gynecol\n2004;191(5):1539-42.\n49. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists Green-top\nGuideline No.24 October 2006.\n50. Abbott JA, Hawe J, Clayton RD, Garry R. The effects and ef-\nfectiveness of laparoscopic excision of endometriosis: a pro-\nspective study with 2-5 year follow-up. Hum Reprod\n2003;18(9):1922-7.\n51. Weir E, Mustard C, Cohen M, Kung R. Endometriosis: what\nis the risk of hospital admission, readmission, and major sur-\ngical intervention? J Minim Invasive Gynecol\n2005;12(6):486-93.\n52. Shakiba K, Bena JF , McGill KM, et al. Surgical treatment of\nendometriosis: a 7-year follow-up on the requirement for\nfurther surgery. Obstet Gynecol 2008;111(6):1285-92.\n53. Ventolini G, Horowitz GM, Long R. Endometriosis in adole-\nscence: a long-term follow-up fecundability assessment. Re-\nprod Biol Endocrinol 2005; 3:14-18.\n54. Chapron C, Chopin N, Borghese B, et al. Deeply infiltrating\nendometriosis: pathogenetic implications of the anatomical di-\nstribution. Hum Reprod 2006; 21(7): 1839-45. \n55. Osuga Y. Novel therapeutic strategies for endometriosis: a\npathophysiological perspective. Gynecol Obstet Invest 2008;\n66 Suppl 1:3-9.\n56. Panay N. Advances in the medical management of endome-\ntriosis. BGOJ 2008; 115(7): 814-7.\n57. Fedele L, Somigliana E, Frontino G, et al. New drugs in deve-\nlopment for the treatment of endometriosis. Expert Opin In-\nvestig Drugs 2008; 17(8): 1187-202.\n58. Meresman GF , Augé L, Barañao RI, et al. Oral contraceptives\nsuppress cell proliferation and enhance apoptosis of eutopic\nendometrial tissue from patients with endometriosis. Fertil\nSteril 2002; 77(6):1141-7.\n59. Maia H Jr, Casoy J, Correia T , et al. The effect of oral contra-\nceptives on aromatase expression in the eutopic endometrium\n© CIC Edizioni Internazionali\n\n199\nL ’endometriosi in adolescenza: diagnosi e trattamento\nof patients with endometriosis. Gynecol Endocrinol\n2008;24(3):123-8.\n60. Davis L, Kennedy SS, Moore J, Prentice A. Modern combined\noral contraceptives for pain associated with endometriosis. Co-\nchrane Database Syst Rev 2007;(3):CD001019. \n61. Vercellini P , T respidi L, Colombo A, et al. A gonadotropin-re-\nleasing hormone agonist versus a low-dose oral contraceptive\nfor pelvic pain associated with endometriosis. Fertil Steril\n1993l;60(1):75-9.\n62. Vercellini P , De Giorgi O, Mosconi P , et al. Cyproterone aceta-\nte versus a continuous monophasic oral contraceptive in the\ntreatment of recurrent pelvic pain after conservative surgery for\nsymptomatic endometriosis. Fertil Steril 2002;77(1):52-61.\n63. Zhang DK, Qin CR, Yang DZ. Diagnosis and treatment of\nendometriosis in adolescents. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi.\n2004;39(10):687-9.\n64. Vercellini P , Frontino G, Pietropaolo G, et al. Deep endome-\ntriosis: definition, pathogenesis, and clinical management. J\nAm Assoc Gynecol Laparosc 2004;11(2):153-61. \n65. Vercellini P , Somigliana E, Daguati R, et al. Postoperative oral\ncontraceptive exposure and risk of endometrioma recurrence.\nAm J Obstet Gynecol 2008;198(5):504.e1-5. \n66. Maia HJ, Casoy J. Non-contraceptive health benefits of oral\ncontraceptives. Eur J Contracept Reprod Health Care.\n2008;13(1):17-24.\n67. Park HJ, Koo YA, Yoon BK, Choi D. Postoperative long-term\nmaintenance therapy with oral contraceptives after gonadotro-\npin-releasing hormone analog treatment in women with ovarian\nendometrioma. J Minim Invasive Gynecol 2009; 16(1): 34-9.\n68. Osteen KG, Bruner-T ran KL, Ong D, Eisenberg E. Paracrine\nmediators of endometrial matrix metalloproteinase expression:\npotential targets for progestin-based treatment of endometrio-\nsis. Ann N Y Acad Sci. 2002;955:139-46. \n69. T elimaa S, Puolakka J, Rönnberg L, Kauppila A. Placebo-con-\ntrolled comparison of danazol and high-dose medroxyproge-\nsterone acetate in the treatment of endometriosis. Gynecol En-\ndocrinol 1987;1(1):13-23.\n70. Luciano AA, T urksoy RN, Carleo J. Evaluation of oral me-\ndroxyprogesterone acetate in the treatment of endometriosis.\nObstet Gynecol 1988;72(3 Pt 1):323-7.\n71. Vercellini P , De Giorgi O, Mosconi P , et al. Cyproterone aceta-\nte versus a continuous monophasic oral contraceptive in the\ntreatment of recurrent pelvic pain after conservative surgery for\nsymptomatic endometriosis. Fertil Steril 2002;77(1):52-61.\n72. Schlaff WD, Carson SA, Luciano A, et al. Subcutaneous injec-\nton of depot medroxyprogesterone acetate compared with leu-\nprolide acetate in the treatment of endometriosis.associated\npain. Fertil Steril 2006; 85(2): 314-25. \n73. Vercellini P , Pietropaolo G, De Giorgi O, et al. T reatment of\nsymptomatic rectovaginal endometriosis with an estrogen-pro-\ngestogen combination versus low-dose norethindrone acetate.\nFertil Steril 2005;84(5):1375-87.\n74. Razzi S, Luisi S, Ferretti C, Calonaci F , et al. Use of a proge-\nstogen only preparation containing desogestrel in the treat-\nment of recurrent pelvic pain after conservative surgery for en-\ndometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol\n2007;135(2):188-90.\n75. Schindler AE, Christensen B, Henkel A, et al. High-dose pilot\nstudy with the novel progestogen dienogest in patients with\nendometriosis. Gynecol Endocrinol 2006;22(1):9-17.\n76. Harada T , Momoeda M, Taketani Y, et al. Dienogest is as ef-\nfective as intranasal buserelin acetate for the relief of pain\nsymptoms associated with endometriosis--a randomized, dou-\nble-blind, multicenter, controlled trial. Fertil Steril\n2009;91(3):675-81.\n77. Borroni R, Di Blasio AM, Gaffuri B, et al. Expression of\nGnRH receptor gene in human ectopic endometrial cells and\ninhibition of their proliferation by leuprolide acetate. Mol Cell\nEndocrinol 2000 25;159(1-2):37-43.\n78. Kim YA, Kim MR, Lee JH, et al. Gonadotropin-Releasing\nHormone Agonist Reduces Aromatase Cytochrome P450 and\nCyclooxygenase-2 in Ovarian Endometrioma and Eutopic En-\ndometrium of Patients with Endometriosis. Gynecol Obstet\nInvest 2009;68(2):73-81.\n79. Luo X, Xu J, Chegini N. Gonadotropin releasing hormone\nanalogue (GnRHa) alters the expression and activation of\nSmad in human endometrial epithelial and stromal cells. Re-\nprod Biol Endocrinol 2003;1:125.\n80. T esone M, Bilotas M, Barañao RI, Meresman G. The role of\nGnRH analogues in endometriosis-associated apoptosis and\nangiogenesis. Gynecol Obstet Invest 2008;66 Suppl 1:10-8. \n81. Jee BC, Lee JY, Suh CS, et al. Impact of GnRH agonist treat-\nment on recurrence of ovarian endometriomas after conserva-\ntive laparoscopic surgery.. Fertil Steril 2009;91(1):40-5. \n82. Tanaka T , Umesaki N. Complete remission of OC-resistant\ncatamenial shoulder joint pain and inguinal pain associated\nwith extraperitoneal endometriosis following personalized\nGnRH agonist therapy. Clin Exp Obstet Gynecol\n2009;36(1):46-8.\n83. Akira S, Mine K, Kuwabara Y, Takeshita T . Efficacy of long-\nterm, low-dose gonadotropin-releasing hormone agonist the-\nrapy (draw-back therapy) for adenomyosis. Med Sci Monit\n2009;15(1):CR1-4.\n84. Sagsveen M, Farmer JE, Prentice A, Breeze A. Gonadotrophin-\nreleasing hormone analogues for endometriosis: bone mineral\ndensity. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(4):CD001297. \n85. Cobellis L, Razzi S, Fava A, et al. A danazol-loaded intrauterine\ndevice decreases dysmenhorrea, pelvic pain and dyspareunia as-\nsociated with endometriosis. Fertil Steril 2004; 82(1): 239-40. \n86. Di Vasta Ad, Laufer MR, Gordon CM 2007 Bone density in\nadolescents treated with a GnRH agonsit and add-back the-\nrapy for endometriosis. J Pedaitr Adolesc Gnecol 2007; 20(5):\n293-7.\n87. Murakami K, Nomura K, Shinohara K, et al. Danazol inhibits\naromatase activity of endometriosis-derived stromal cells by a\ncompetitive mechanism. Fertil Steril 2006;86(2):291-7. Epub\n2006 Jun 27.\n88. Fechner S, Husen B, Thole H, Expression and regulation of\nestrogen-converting enzymes in ectopic human endometrial\ntissue. Fertil Steril 2007;88(4 Suppl):1029-38. \n89. Tanaka T , Umesaki N. Danazol enhances Fas-mediated apop-\ntosis in human endometrial epithelial cells within normal phy-\nsiology. Int J Mol Med. 2009;23(2):237-43.\n90. Igarashi M, Iizuka M, Abe Y, Ibuki Y. Novel vaginal danazol\nring therapy for pelvic endometriosis, in particular deeply in-\nfiltrating endometriosis. Hum Reprod. 1998;13(7):1952-6.\n91. Razzi S, Luisi S, Calonaci F , et al. Efficacy of vaginal danazol\ntreatment in women with recurrent deeply infiltrating endo-\nmetriosis. Fertil Steril 2007;88(4):789-94. \n© CIC Edizioni Internazionali","source_license":"CC0","license_restricted":false}