Impact of cesarean scar defect on reproductive outcomes after assisted reproductive technology

CSD可降低ART患者的活产率、临床妊娠率、胚胎植入率、hCG阳性率，更易出现流产，且CSD伴宫腔积液也会对ART产生不利影响。这与CSD降低内膜容受性从而影响肌层收缩功能、瘢痕局部发生腺肌病和EMT、改变子宫微环境（慢性子宫内膜炎、活动性出血、宫腔积液）、增加胚胎移植难度以及增加妊娠并发症发生等相关。GnRHa可提高胚胎着床的成功率，宫腔镜手术、腹腔镜手术、经阴道手术可显著提高CSD妊娠率。目前，评估CSD术后ART妊娠结局的研究尚较少，仍需要高质量的前瞻性临床研究及循证医学研究来证明CSD的手术治疗对ART妊娠结局的影响。此外，CSD影响ART妊娠结局的机制研究也较少。本文就CSD对ART妊娠结局的影响及对策进行了综述，以期为临床上ART诊治CSD伴继发性不孕患者提供参考。

本文附表见电子版。

临床医师首先应更清晰地告知孕妇剖宫产的适应证和并发症，并对剖宫产进行严格限制，以降低CSD的发生率；其次应重视CSD的早期评估，包括其大小、位置、RMT、宫腔积液情况。对于无明显伴随症状的CSD患者可考虑药物治疗及ART助孕，但对于症状明显或经历过两次以上高质量胚胎植入仍失败的患者，建议进一步行手术治疗 ［ 13 ］ 。若有宫腔积液，在胚胎移植前消除积液有助于提高妊娠率 ［ 23 ］ 。 基于CSD组织病理为局部子宫腺肌病和EMT，专家建议患者在胚胎移植周期前三个月服用GnRHa，从而有利于提高妊娠率 ［ 30 ， 46 ］ 。GnRHa可能有利于控制CSD患者的异常出血并抑制局部炎症反应，提高胚胎着床的成功率 ［ 47 ］ 。CSD患者接受GnRHa超长方案促排卵后，移植周期活产率为33.3%，临床妊娠率为40.7% ［ 48 ］ 。因此，使用GnRHa可能改善妊娠结局。 宫腔镜手术、腹腔镜手术、经阴道手术可显著改善CSD相关症状。一般建议患者术后避孕两年，若子宫完整性没有破坏，术后6个月可酌情计划妊娠 ［ 49 ］ 。三种手术方式优劣总结见 表1 。 宫腔镜手术对于CSD伴一定厚度RMT的患者是安全、有效的治疗方式。Al Mutairi等 ［ 58 ］ 一项纳入18项研究共1165例CSD患者的meta分析结果显示，宫腔镜手术治疗后CSD患者的总妊娠率为69.77%。Iskakov等 ［ 59 ］ 对29例CSD伴继发性不孕患者进行宫腔镜手术，后续40个IVF周期中，45%的患者实现了临床妊娠，其临床妊娠率与非CSD患者相似。但是，对于宫腔镜手术RMT尚无定论。Harjee等 ［ 60 ］ 认为宫腔镜手术对RMT大于2.5 mm的CSD伴继发性不孕患者有效。也有研究人员认为RMT大于2.2 mm的CSD伴继发性不孕患者首选宫腔镜手术；对RMT小于2.2 mm的患者，腹腔镜手术是首选 ［ 61 ］ 。2019年我国《剖宫产术后子宫瘢痕憩室诊治专家共识》推荐RMT大于3 mm有再生育要求的患者选择宫腔镜手术，但应充分告知患者再次妊娠时存在子宫破裂风险 ［ 49 ］ 。 由于CSD患者常伴有盆腔EMT，而腹腔镜手术视野广，可探查盆腹腔环境，因此有学者推荐CSD伴继发性不孕患者行腹腔镜手术以改善盆腔内环境 ［ 61 ］ 。Donnez等 ［ 62 ］ 也证实，腹腔镜手术可显著降低患者EMT范围，同时可以显著增加RMT并改善CSD症状，术后妊娠率为44%。腹腔镜手术安全性较好。但是，腹腔镜手术存在对CSD定位不精准的缺陷，因此推荐采用联合宫腔镜的手术方式以弥补腹腔镜手术的不足 ［ 61 ］ 。 经阴道手术对改善CSD临床症状也有较好的疗效，而且手术创面小、所需设备简单、患者恢复快。Zhou等 ［ 63 ］ 报道CSD患者经阴道手术后妊娠率为50.98%；Deng等 ［ 56 ］ 报道CSD患者在经阴道手术后妊娠率为66.94%。但目前尚未有研究报道经阴道手术对ART妊娠结局的影响。

剖宫产对ART妊娠结局的不利影响已有较多临床及循证医学证据：在接受ART治疗的患者中，有剖宫产史的女性更易出现流产，且活产率、临床妊娠率、hCG阳性率和胚胎植入率较正常人群低 ［ 9 - 11 ］ 。然而，CSD对ART妊娠结局影响的研究报道较少。本文对已发表的文献进行回顾总结，共检索到11项研究，均为回顾性分析 ［ 12 - 22 ］ ，其中8项研究来自中国（ 附表1 ）。除Lawrenz等 ［ 13 ］ 的研究，其余10项研究均观察到CSD患者活产率和/或临床妊娠率下降 ［ 12 ， 14 - 22 ］ ；有10项研究报道了流产率，其中流产率下降1项 ［ 17 ］ ，流产率升高9项 ［ 12 - 16 ， 18 - 20 ， 22 ］ 。也有研究提示CSD患者植入率、hCG阳性率显著下降 ［ 14 ， 19 ］ 。多项研究均发现CSD组相比剖宫产无瘢痕缺损组活产率及临床妊娠率下降、流产率升高，表明CSD对ART的妊娠结局能产生更显著的负面影响 ［ 12 ， 15 ， 18 - 19 ］ 。Wang等 ［ 16 ］ 进一步分析了CSD大小对妊娠结局的影响，发现CSD越大，活产率、临床妊娠率、hCG阳性率越低。 三种CSD手术治疗优劣比较 CSD：剖宫产瘢痕缺损. CSD可导致月经和液体积聚形成病理性宫腔积液 ［ 23 ］ 。多项研究比较了CSD伴宫腔积液对ART的影响。如Huang等 ［ 15 ］ 证实在接受IVF患者中，CSD伴宫腔积液患者相比CSD无宫腔积液患者活产率（分别为11.22%和32.22%）和临床妊娠率（分别为20%和40%）均显著降低。Diao等 ［ 14 ］ 指出CSD伴宫腔积液患者活产率、临床妊娠率、hCG阳性率和胚胎植入率下降，但差异无统计学意义。上述两项研究结果的差异可能与病例纳入较少有关，因此，仍需要进一步的大样本研究来证实宫腔积液对ART妊娠结局的影响。 CSD对接受ART治疗患者妊娠结局的影响与胚胎移植数量也存在一定的相关性。Zhang等 ［ 17 ］ 评估了CSD对单胚胎移植和双胚胎移植妊娠结局的影响：在双胚胎移植中，CSD患者的临床妊娠率和活产率显著降低；但在单胚胎移植中差异无统计学意义。瘢痕憩室妊娠的发病率虽然较低，但其妊娠风险极高，如子宫破裂、产后出血、胎盘植入、前置胎盘或胎盘增生，甚至危及产妇和胎儿的生命；当CSD合并多胎妊娠时，上述风险显著增加 ［ 24 ］ 。因此，2018年我国专家一致推荐CSD患者进行选择性单胚胎移植 ［ 25 ］ 。 综上所述，CSD会降低ART妊娠的活产率和临床妊娠率，当CSD伴有宫腔积液时会进一步影响活产率和临床妊娠率，易导致患者早期流产，且在双胚胎移植中影响更为显著。为避免剖宫产瘢痕妊娠的不良妊娠结局，CSD患者应考虑进行选择性单胚胎移植。然而，以上证据大部分来自回顾性队列研究，缺少高质量、大样本、多中心、前瞻性的临床研究及循证医学证据。

CSD对ART妊娠结局影响的机制可概括为以下四个方面：①影响子宫内膜容受性；②瘢痕局部发生腺肌病和EMT；③影响宫腔微环境；④影响ART操作及增加妊娠并发症。 CSD通常伴有子宫内膜厚度减低、周围组织粘连、子宫内膜容受性下降，同时肌肉顺应性及正常收缩功能下降，易导致子宫不规则收缩，进而影响胚胎植入，甚至引起早期流产 ［ 26 ］ 。Abdullgaffar等 ［ 27 ］ 回顾了22例CSD伴继发性不孕患者宫腔镜术后病理学检查结果发现，所有患者CSD边缘组织都存在不同程度的纤维化。另有研究显示，瘢痕表面的正常子宫内膜组织及肌纤维密度显著降低 ［ 28 ］ 。因此，CSD可能通过降低子宫内膜容受性，影响肌层收缩功能，导致胚胎移植失败或不良妊娠结局。 CSD常伴有瘢痕局部的腺肌病和EMT。Morris ［ 29 ］ 研究了51例CSD患者子宫切除术后组织标本的病理改变，发现瘢痕周围子宫内膜充血、息肉形成、淋巴细胞浸润、毛细血管扩张，伴有子宫腺肌病。Piriyev等 ［ 30 ］ 对28例有生育需求的CSD患者行腹腔镜术后病理检查，发现其中19例伴子宫腺肌病。Nobuta等 ［ 31 ］ 通过腹腔镜发现70%的CSD患者合并EMT。Gulz等 ［ 32 ］ 认为CSD与盆腔腹膜EMT（瘢痕局部EMT除外）相关。腺肌病和EMT可导致子宫和盆腔解剖结构异常，干扰胚胎植入；EMT还可通过产生细胞因子、免疫因子及前列腺素等增加对子宫蜕膜和滋养层的负面影响，从而导致不良妊娠结局 ［ 33 - 34 ］ 。 CSD与慢性子宫内膜炎密切相关，而慢性子宫内膜炎是导致ART胚胎植入失败的重要原因 ［ 35 ］ 。Wei等 ［ 36 ］ 对331例CSD患者和170名健康女性的临床研究证实，CSD患者慢性子宫内膜炎的患病率较健康女性升高。同时，相比剖宫产无瘢痕缺损伴继发性不孕患者，CSD伴继发性不孕患者慢性子宫内膜炎发生率也显著升高 ［ 31 ］ 。免疫组织化学分析也证实CSD患者常伴慢性子宫内膜炎，即肿瘤坏死因子-α、IL-1β、CD138水平显著升高 ［ 37 ］ 。慢性子宫内膜炎会导致内膜上皮-间质转化 ［ 38 ］ ，进而影响胚胎植入，而且子宫内膜基质细胞在蜕膜化过程中分泌IGFBP1，IGFBP1表达增加和IGF1表达减少不利于胚胎植入和胚胎发育 ［ 39 ］ 。 CSD还可能伴有活动性出血。通过组织病理学检测可观察到CSD表面异常增生的血管 ［ 27 ］ ，这些新生毛细血管容易破裂且不能及时止血，可积聚形成宫腔积液。此外，ART治疗过程会增加CSD患者宫腔积液的风险。Lawrenz等 ［ 13 ］ 研究显示，40%的CSD患者在IVF过程中因卵巢刺激而出现宫腔积液。积聚的宫腔积液流入子宫对着床造成物理障碍 ［ 40 ］ 。宫腔积液还能促进微生物生长，进一步导致慢性炎症状态，其中存在的微生物、内毒素、炎症因子、氧化应激产物会影响胚胎植入及胚胎发育潜能 ［ 41 - 42 ］ 。 综上，CSD可伴有子宫内膜炎和活动性出血，产生的宫腔积液进一步影响宫腔微环境，导致ART成功率下降。 CSD增加了ART的操作难度。为避免瘢痕妊娠，操作者需要将胚胎放置在远离瘢痕憩室的部位。当CSD较大时，宫腔形态发生改变，需要更多的操作以确定胚胎植入部位，这一过程会刺激子宫并最终影响胚胎植入。而且CSD患者常伴有周围组织粘连，这会增加宫颈暴露和胚胎移植的难度 ［ 24 ］ 。有研究显示，与阴道分娩组比较，剖宫产无瘢痕缺损组的胚胎移植平均时间增加30 s，导管出血发生率升高两倍，黏液发生率升高一倍 ［ 43 ］ 。研究还发现，CSD患者在IVF手术中需要更多的工具进行胚胎移植，导管转移深度超过7 cm的人数也增多 ［ 44 ］ 。此外，CSD患者妊娠并发症（包括瘢痕妊娠、瘢痕子宫破裂、胎盘异常等）可危及产妇和胎儿的生命 ［ 45 ］ ，在一定程度上影响ART的最终活产率。