[Angelica sinensis polysaccharide ameliorates endometriosis in rats by restoring autophagic homeostasis via inhibition of Keap1/Nrf2/HO-1-mediated oxidative stress]

JOURNAL OF ZHEJIANG UNIVERSITY （ MEDICAL SCIENCES ） 浙 江 大 学 学 报 （ 医 学 版 ） 2026 年 3 月 March 2026 当归多糖通过抑制 Keap 1 /Nrf 2 /HO - 1 介导的氧化 应激恢复自噬稳态改善大鼠子宫内膜异位症 李 捷 1 ， 李 潇 2 ， 姬 霞 1 ， 黄 瑶 1 ， 王占利 1 1 . 河南省中医院 （ 河南中医药大学第二附属医院 ） 妇产科 ， 河南 郑州 450002 2 . 河南中医药大学第二临床医学院 ， 河南 郑州 450002 ［ 摘 要 ］ 　 目的 : 基于 Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白 1（ Keap 1 ） / 核转录因子红系 2 相关因子 2（ Nrf 2 ） / 血红素加氧酶 1（ HO - 1 ） 信号通路探讨当归多糖改善子宫内膜异 位症 （ EMT ） 的机制 。 方法 : SD 大鼠随机分为正常对照组 、 模型对照组 、 小剂量当 归 多 糖 组 、 大 剂 量 当 归 多 糖 组 、 孕 三 烯 酮 组 、 大 剂 量 当 归 多 糖 + 重 组 Keap 1 （ rKeap 1 ） 组 ， 每组 12 只 。 除正常对照组外 ， 其他组均构建 EMT 模型 ， 建模成功后 ， 给药 1 次 /d ， 持续 4 周 。 测量大鼠异位子宫内膜组织的质量和体积 ， 苏木精 - 伊红 染色观察子宫内膜组织病理学特征 ， 通过试剂盒检测活性氧 、 丙二醛 、 超氧化物 歧化酶 （ SOD ） 水平 ； 透射电镜观察子宫内膜组织中自噬小体数 ； 免疫荧光染色检 测子宫内膜组织中微管相关蛋白轻链 3（ LC 3 ） 相对荧光强度 ； 蛋白质印迹法检测 子宫内膜组织中 LC 3 - Ⅱ 与 LC 3 -Ⅰ 比值及 p 62 、 Keap 1 、 细胞核 Nrf 2 、 HO - 1 蛋白水平 。 结果 : 与正常对照组比较 ， 模型对照组异位子宫内膜组织腺体增多 ， 细胞空泡化明 显 ， 炎性细胞浸润明显 ， 活性氧 、 丙二醛水平及 p 62 、 Keap 1 表达增加 ， 而 SOD 水平 降低 ， 自噬小体数减少 ， LC 3 相对荧光强度降低 ， LC 3 - Ⅱ 与 LC 3 -Ⅰ 比值减小 ， 细 胞核 Nrf 2 、 HO - 1 表达减少 （ 均 P < 0 . 05 ） 。 与模型对照组比较 ， 小 、 大剂量当归多糖组及孕 三烯酮组异位子宫内膜组织病理损伤减轻 ， 异位子宫内膜组织质量和体积 、 活性 氧 、 丙二醛水平及 p 62 、 Keap 1 表达减少 ， SOD 水平升高 ， 自噬小体数 、 LC 3 相对荧光 强度增加 ， L C 3 - Ⅱ 与 LC 3 - Ⅰ 比值增大 ， 细胞核 Nrf 2 、 HO - 1 表达增加 （ 均 P < 0 . 05 ） 。 rKeap 1 逆转了大剂量当归多糖对 EMT 大鼠氧化应激的抑制作用以及对自噬稳态 的恢复作用 。 结论 : 当归多糖可能通过阻断 Keap 1 激活 Nrf 2 /HO - 1 信号通路 ， 抑制 大鼠氧化应激 ， 恢复自噬稳态 ， 从而改善 EMT 。 ［ 关键 词 ］ 子宫内膜异位症 ； 当归多糖 ； 氧化应激 ； 自噬 ； Keap 1 /Nrf 2 /HO - 1 信号通 路 ； 大鼠 DO I ：10 . 3724 /zdxbyxb - 2025 - 0459 收稿日期 （ Received ） ： 2025 - 06 - 27 修改返回日期 （ Revised ） ： 2025 - 08 - 11 接受日期 （ Accepted ） ： 2025 - 09 - 18 网络预发表 日期 （ Online ） ： 2026 - 02 - 09 基金项 目 （ Funding ） : 河南省科技攻关项目 （ 232102310478 ） 第 一 作者 （ First author ） : 李 捷 ， 主治医师 ， 主要从事妇科内分泌 、 妇科肿瘤 、 盆底功能障碍性疾病等临床和基础研究 ； E - mail ： ljfckz@ 126 . com ； ORCID ： 0009 - 0000 - 6113 - 262 X 通 信作者 （ Corresponding author ） : 李 潇 ， 副主任医师 ， 副教授 ， 硕士生导师 ， 主要从事妇科内分泌疾病的临床和基础研 究 ； E - mail ： szyy_lx@ 126 . com ； ORCID ： 0009 - 0002 - 5729 - 3791 · 专题报道 ·中医药现代化 Open Access 李 捷 ， 等 . 当归多糖通过抑制 Keap 1 /Nrf 2 /HO - 1 介导的氧化应激恢复自噬稳态改善大鼠子宫内膜异位症 ［ 中 图 分 类 号 ］ R 711 . 71 ［ 文献标志 码 ］ A Angelica sinensis polysaccharide ameliorates endometriosis in rats by restoring autophagic homeostasis via inhibition of Keap 1 /Nrf 2 /HO - 1 - mediated oxidative stress LI Jie 1 , LI Xiao 2 , JI Xia 1 , HUANG Yao 1 , WANG Zhanli 1 ［ 1 . Department of Gynecology and Obstetrics , Henan Province Hospital of Traditional Chinese Medicine ( the Second Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine ), Zhengzhou 450002 , China ; 2 . the Second Clinical Medical College , Henan University of Chinese Medicine , Zhengzhou 450002 , China ］ Corresponding author : LI Xiao , E - mail : szyy_lx@ 126 . com , ORCID : 0009 - 0002 - 5729 - 3791 ［ Abstrac t ］ Objective : To investigate the mechanism of Angelica sinensis polysac - charide ( ASP ) ameliorating endometriosis ( EMT ) via the Kelch - like epichlorohydrin - associated protein 1 ( Keap 1 ) /nuclear factor - erythroid 2 - related factor 2 ( Nrf 2 ) /heme oxygenase - 1 ( HO - 1 ) pathway . Methods : SD rats were randomly divided into six groups ( n = 12 per group ): normal control , model control , low - dose ASP , high - dose ASP , gestrinone , and high - dose ASP+recombinant Keap 1 ( rKeap 1 ). EMT models were established in all groups except the normal control group . After successful modeling , the drugs were administered once daily for 4 weeks . The mass and volume of ectopic endometrial tissue were measured . Histopathological changes were evaluated using hematoxylin and eosin staining . Levels of reactive oxygen species , malondialdehyde , and superoxide dismutase ( SOD ) were measured using commercial kits . The number of autophagosomes was examined under transmission electron microscopy . The relative fluorescence intensity of microtubule - associated protein light chain 3 ( LC 3 ) in endometrial tissue was assessed by immunofluorescence staining . Western blotting was used to determine the protein expression levels of LC 3 -Ⅱ , LC 3 -Ⅰ , p 62 , Keap 1 , Nrf 2 in the nucleus , and HO - 1 . Results : Compared with the normal control group , the model control group showed increased glandular proliferation , pronounced vacuolization of glandular cells , and substantial inflammatory cell infiltration in ectopic endometrial tissue . Levels of reactive oxygen species , malondialdehyde , p 62 , and Keap 1 were significantly increased , while SOD levels , autophagosome numbers , and LC 3 fluorescence intensity were significantly decreased ( all P < 0 . 05 ). Protein expression levels of LC 3 - Ⅱ /LC 3 -Ⅰ , Nrf 2 in the nucleus , and HO - 1 were also significantly reduced ( all P < 0 . 05 ). Compared with the model control group , the low - and high - dose ASP groups and the gestrinone group exhibited alleviated pathological damages , reduced mass and volume of ectopic endometrial tissues , decreased levels of reactive oxygen species , malondialdehyde , p 62 , and Keap 1 , and increased SOD levels , autophagosome numbers , LC 3 fluorescence intensity , and protein expression levels of LC 3 - Ⅱ /LC 3 -Ⅰ , Nrf 2 in the nucleus , and HO - 1 ( all P < 0 . 05 ). However , co - administration of rKeap 1 reversed the i nhibitory effects of high - dose ASP on oxidative stress and its restorative effects on autophagic homeostasis in EMT rats . Conclusion : Angelica sinensis polysaccharide may ameliorate EMT in rats by inhibiting Keap 1 - mediated activation of the ·· 247 浙江大学学报 （ 医学版 ） Journal of Zhejiang University （ Medical Sciences ） Nrf 2 /HO - 1 pathway , thereby suppressing oxidative stress and restoring autophagic homeostasis . ［ Key word s ］ Endometriosis ; Angelica sinensis polysaccharide ; Oxidative stress ; Autophagy ; Keap 1 /Nrf 2 /HO - 1 signaling pathway ; Rats [ J Zhejiang Univ ( Med Sci ), 2026 , 55 ( 3 ): 246 - 255 . ] ［ 缩略语 ］ 子宫内膜异位症 （ endometriosis ， EMT ） ； Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白 1 （ Kelch - like epichlorohydrin - associated protein 1 ， Keap 1 ） ； 核转录因子红系 2 相关因子 2 （ nuclear factor - erythroid 2 - related factor 2 ， Nrf 2 ） ； 血红素加氧酶 1（ heme oxygenase - 1 ， HO - 1 ） ； 2 ´ ， 7 ´ - 二 氯 荧 光 素 二 乙 酸 酯 （ 2 ´ ， 7 ´ - dichlorodihydrofluorescein diacetate ， DCFH - DA ） ； 超 氧 化 物 歧 化 酶 （ superoxide dismutase ， SOD ） ； 微 管 相 关 蛋 白 轻 链 3 （ microtubule - associated protein light chain 3 ， LC 3 ） ； 甘油醛 - 3 - 磷酸脱氢酶 （ glyceral - dehyde - 3 - phosphate dehydrogenase ， GAPDH ） ； 免疫球蛋白 G （ immunoglobulin G ， IgG ） ； 重组 Keap 1（ recombinant Keap 1 ， rKeap 1 ） ； 苏木精 - 伊红染色 （ hematoxylin and eosin staining ， HE 染色 ） ； 二喹啉甲酸 （ bicinchoninic acid ， BCA ） ； 磷酸盐缓冲液 （ phosphate buffered solution ， PBS ） ； 4 ´ ， 6 - 二 脒 基 - 2 - 苯 基 吲 哚 （ 4 ´ ， 6 - diamidino - 2 - phenylindole ， DAPI ） ； 十二烷基硫酸钠 （ sodium dodecyl sulfate ， SDS ） ； 含吐温 - 20 的 Tris 缓冲液 （ Tris buffered saline with Tween - 20 ， TBST ） EMT 是一种慢性炎症性激素依赖疾病 ， 其特 征是子宫内膜在子宫外生长 。 EMT 影响着全球 超过 1 . 9 亿妇女 ， 在育龄妇女中 EMT 发病率高达 10 % ［ 1 ］ 。 EMT 常引起慢性盆腔疼痛及不孕等问 题 ， 严重损害女性的生殖健康和生活质量 ［ 2 ］ 。 止 痛药 、 激素疗法和手术治疗等传统疗法主要用于 缓解 EMT 相关症状 ， 无法根治疾病 ， 且可能会导 致患者耐受性和体重增加 、 情绪变化等不良反 应 ［ 3 ］ 。 研究显示自噬参与了 EMT 发生和进展 ［ 4 ］ 。 因此 ， 靶向自噬被认为是开发新型 EMT 疗法的潜 在策略之一 。 当归多糖是当归的主要活性成分 ， 具有抗氧化 、 抗炎和增强免疫等功效 ［ 5 ］ 。 研究显 示 ， 当归多糖可以促进自噬 ， 进而对复发性流产 小 鼠 发 挥 保 护 作 用 ［ 6 ］ 。 另 有 研 究 显 示 ， Keap 1 / Nrf 2 /HO - 1 信号通路的激活可改善大鼠 EMT ［ 7 ］ ， 且 其缓解大鼠神经病理性疼痛的机制与自噬激活 有关 ［ 8 ］ 。 本研究通过建立 EMT 大鼠模型 ， 探究当 归多糖能否通过调控 Keap 1 /Nrf 2 /HO - 1 信号通路 影响氧化应激相关的自噬过程而起到改善 EMT 的作用 ， 以期为转化应用提供依据 。 1 　 材料与方法 1 . 1 　 动物 、 试剂及仪器 72 只无特定病原体级成年雌性 SD 大鼠 （ 体重 210 ~ 220 g ， 7 周龄 ） 购自中国广东维通利华实验动 物技术有限公司 ， 动物生产许可证号为 SCXK （ 粤 ） 2022 - 0063 。 大鼠饲养在 （ 22 ± 1 ） ℃ 的笼子中 ， 采用 标准化光周期 （ 7 ： 00 开灯 ， 19 ： 00 关灯 ） ， 并可自由 获取食物和水 。 当归多糖 （ SA 8740 ） 为中国北京索莱宝科技有 限公司产品 ； 孕三烯酮 （ HY - 101405 ） 、 小鼠 KEAP 1 重组蛋白 （ HY - P 702829 ） 为美国 MedChemExpress 公 司 产 品 ； DCFH - DA 荧 光 探 针 （ D 6883 ） 为 美 国 Sigma - Aldrich 公司产品 ； 丙二醛测定试剂盒 （ 硫代 巴比妥酸法 ， A 003 - 1 - 2 ） 、 总 SOD 测试盒 （ 羟胺法 ， A 001 - 1 - 2 ） 为中国南京建成生物工程研究所产品 ； 细胞核蛋白质提取试剂盒 （ C 500009 ） 为中国生工 生物工程 （ 上海 ） 股份有限公司产品 ； 抗 LC 3 B 抗 体 （ ab 192890 ） 、 抗 SQSTM 1 /p 62 抗体 （ ab 109012 ） 、 重 组 抗 Nrf 2 抗 体 （ ab 313825 ） 、 抗 GAPDH 抗 体 （ ab 181602 ） 、 抗组蛋白 H 3 抗体 （ ab 1791 ） 、 重组抗 HO - 1 抗体 （ ab 68477 ） 及辣根过氧化物酶标记的山 羊抗兔 IgG H&L （ ab 6721 ） 为英国 Abcam 公司产 品 ； Keap 1 多克隆抗体 （ PA 5 - 99434 ） 为赛默飞世尔 科技 （ 中国 ） 有限公司产品 。 尖爪卡尺 （ NTD 12 - P 15 M ， 573 - 621 - 20 ） 为日本 Mitutoyo 公 司 产 品 ； 光 学 显 微 镜 （ BX 53 ） 为 日 本 Olympus 公司产品 ； 体视荧光显微镜 （ MHZF 700 ） ·· 248 李 捷 ， 等 . 当归多糖通过抑制 Keap 1 /Nrf 2 /HO - 1 介导的氧化应激恢复自噬稳态改善大鼠子宫内膜异位症 为中国广州市明慧科技有限公司产品 ； 透射电镜 （ HT 7820 ） 为日本 Hitachi 公司产品 ； 蛋白电泳仪 （ DYY - 6 C ） 为中国北京六一生物科技有限公司 产品 。 1 . 2 　 动物造模及处理 大鼠随机分为正常对照组 、 模型对照组 、 小 剂 量 当 归 多 糖 组 、 大 剂 量 当 归 多 糖 组 、 孕 三 烯 酮组 、 大剂量当归多糖 +rKeap 1 组 ， 每组 12 只 。 正常对照组仅行腹部切开手术 ， 不移植子宫内 膜组织 。 除正常对照组外 ， 其他组均构建 EMT 模型 。 建模方法 ： 以 3 % 戊巴比妥钠 （ 40 mg/kg ） 腹腔注射麻醉大鼠后 ， 行腹部切开手术 ； 暴露腹 腔后 ， 在距离子宫角两端约 1 cm 处结扎 ， 随后切 除子宫角并置于等渗氯化钠溶液中 。 将取出的 子宫角沿纵向切开 ， 分离子宫内膜组织 ， 并将其 剪成 5 mm× 5 mm 的小块 ； 将这些组织块移植至大 鼠腹壁两侧 ， 完成后缝合腹腔切口 。 术后定期观 察大鼠的生理状态 ， 4 周后再次解剖检查 ， 可见移 植的子宫内膜体积明显增大 （ 体积 50 mm 3 及以 上 ） 即 EMT 造模成功 ［ 9 ］ 。 建模成功后 ， 小 、 大剂 量 当 归 多 糖 组 分 别 灌 胃 66 . 665 、 266 . 660 mg/kg 当归多糖 ［ 6 ］ ， 腹腔注射 10 mL/kg 等渗氯化钠溶 液 ； 孕三烯酮组灌胃 0 . 25 mg/kg 孕三烯酮 ， 腹腔 注射 10 mL/kg 等渗氯化钠溶液 ［ 10 ］ ； 大剂量当归 多糖 +rKeap 1 组灌胃 266 . 660 mg/kg 当归多糖 ， 腹 腔注射 8 μ g/kg rKeap 1 和 10 mL/kg 等渗氯化钠 溶液 ； 正常对照组 、 模型对照组灌胃和腹腔注射 10 mL/kg 等量等渗氯化钠溶液 。 给药 1 次 /d ， 持 续 4 周 。 1 . 3 　 测量模型鼠异位子宫内膜组织的质量和 体积 以 3 % 戊巴比妥钠 （ 40 mg/kg ） 腹腔注射麻醉 大鼠 ， 剖腹取异位子宫内膜组织 ， 称量质量 ， 并使 用尖爪卡尺测量异位子宫内膜组织的长 、 宽 、 高 ， 计算体积 ： 异位子宫内膜组织体积 （ mm 3 ） = 0 . 52 × 长 （ mm ） × 宽 （ mm ） × 高 （ mm ） 。 1 . 4 　 HE 染色观察模型鼠子宫内膜组织病理学 特征 各组随机选取 6 只大鼠 ， 以 3 % 戊巴比妥钠 （ 40 mg/kg ） 腹腔注射麻醉后 ， 正常对照组取子宫 内膜组织 ， 其他组取异位子宫内膜组织 。 将子宫 内膜组织固定在 4 % 多聚甲醛中 24 h ， 随后进行 石蜡包埋 。 将组织切成 5 μ m 厚的切片后 ， 对其 进行 HE 染色 ， 于光学显微镜下 （ 200 × ） 观察子宫 内膜组织病理学特征 。 1 . 5 　 试剂盒检测 模型鼠 子宫内膜组织氧化应激 相关指标 各组取剩余的 6 只大鼠 ， 以 3 % 戊巴比妥钠 （ 40 mg/kg ） 腹腔注射麻醉后 ， 正常对照组取子宫内 膜组织 ， 其他组取异位子宫内膜组织 ， 按照试剂盒 说明书处理标本 ， 冰浴下制备组织匀浆 ， 离心获得 匀浆上清液 ， BCA 法测定蛋白质浓度 。 向匀浆上 清液中加入 10 μ mol/L DCFH - DA 荧光探针 ， 37 ℃ 避光孵育 30 min 。 使用荧光显微镜观察并记录平 均荧光强度以反映活性氧水平 。 按顺序在离心管 中加入组织匀浆上清液及对应试剂 ， 充分混匀后 100 ℃ 水 浴 25 min ， 冷 却 至 室 温 后 离 心 ， 并 于 532 nm 处测定吸光度值 。 根据标准曲线计算丙 二醛含量 ， 通过单位重量的蛋白质含量评估组织 中丙二醛水平 ， 结果以 nmol/mg 蛋白表示 。 将组 织匀浆上清液和各工作试剂充分混合后 ， 37 ℃ 水 浴 50 min ， 加 入显色剂室温静置 10 min ， 于 550 nm 处测定其吸光度值 ， 依据试剂盒提供的公式计算 SOD 活性 ， 结果以 U/mg 蛋白表示 。 1 . 6 　 透射电镜观察模型鼠子宫内膜组织自噬小 体数 取 1 . 4 节剩余子宫内膜组织 ， 依次使用 4 % 戊二醛固定液 、 1 % 四氧化锇固定液固定 ， 经丙 酮脱水后进行包埋处理 。 使用切片机将包埋组 织切成 60 ~ 80 nm 的超薄切片 ， 并用柠檬酸铀氨 酯和醋酸铀氨酯对切片进行双重染色 。 透射电 镜 （ 10 000 × ） 下 ， 由两位对分组情况不知情的研 究者各在至少 3 张非连续切片上随机选取 5 个互 不重叠视野 ， 计数自噬小体并取均数 ， 以 “ 自噬小 体数 / 视野 ” 进行统计分析 。 1 . 7 　 免疫荧光染色检测模型鼠子宫内膜组织 LC 3 相对荧光强度 取 1 . 4 节剩余子宫内膜组织切片 ， 依次经过 二甲苯脱蜡 ， 梯度乙醇脱水 、 抗原修复和 PBS 洗 涤处理 。 用 0 . 1 % Triton X - 100 透化处理 ， 5 % 牛血 清白蛋白室温封闭 1 h 。 随即加入抗 LC 3（ 1 ∶ 800 稀释 ） 一抗 ， 4 ℃ 过夜孵育 。 PBS 洗涤后 ， 滴加荧 光标记的二抗 （ 1 ∶ 600 稀释 ） ， 避光室温孵育 1 h 。 DAPI 复染细胞核 ， 抗荧光淬灭封片剂封片 。 最后 使用荧光显微镜 （ 400 × ） 观察子宫内膜组织中 LC 3 相对荧光强度 。 ·· 249 浙江大学学报 （ 医学版 ） Journal of Zhejiang University （ Medical Sciences ） 1 . 8 　 蛋白质印迹法检测模型鼠子宫内膜组织自 噬和 Keap 1 /Nrf 2 /HO - 1 信号通路相关蛋白表达 取 1 . 5 节剩余子宫内膜组织 ， 放射免疫沉淀 裂解缓冲液提取子宫内膜组织总蛋白质并匀浆 化 处 理 以 检 测 LC 3 - Ⅱ 、 LC 3 - Ⅰ 、 p 62 、 Keap 1 、 HO - 1 蛋白表达 ； 使用细胞核蛋白质提取试剂盒提取 核蛋白以检测细胞核 Nrf 2 蛋白表达 。 BCA 法对 蛋 白 质 进 行 定 量 分 析 后 ， 取 40 μ g 蛋 白 质 进 行 1 0 % SDS 聚丙烯酰胺凝胶电泳实验 。 Nrf 2 以组蛋 白 H 3 为分子量标准 ， LC 3 - Ⅱ 、 LC 3 - Ⅰ 、 p 62 、 Keap 1 和 HO - 1 以 GAPDH 为分子量标准 。 电泳后的蛋 白质印迹到聚偏二氟乙烯膜上 ， 在室温下使用 5 % 脱脂牛奶封闭 1 h 。 TBST 洗涤后 ， 膜分别与抗 LC 3 B （ 1 ∶ 4000 ） 、 p 62 （ 1 ∶ 3000 ） 、 Keap 1 （ 1 ∶ 2000 ） 、 Nrf 2（ 1 ∶ 3000 ） 、 GAPDH （ 1 ∶ 3000 ） 、 HO - 1（ 1 ∶ 3000 ） 、 组蛋白 H 3（ 1 ∶ 5000 ） 一抗 4 °C 过夜共孵育 。 室温 下 ， 加入二抗 （ 1 ∶ 6000 ） 孵育 1 h 。 加入增强化学 发光试剂显示蛋白条带 ， ImageJ 软件分析蛋白灰 度值 。 1 . 9 　 统计学方法 采用 SPSS 25 . 0 软件进行统计分析 。 符合正 态分布的数据以均数 ± 标准差 （ xˉ ± s ） 表示 ， 多组间 比较采用单因素方差分析 ， 组间两两比较采用 SNK - q 检验 ， P < 0 . 05 为差异有统计 学意义 。 2 　 结 果 2 . 1 　 当归多糖减少模型鼠异位子 宫内膜组织质量和体积 与模型对照组比较 ， 小 、 大剂 量当归多糖组和孕三烯酮组异位 子宫内膜组织质量和体积均减小 （ 均 P < 0 . 05 ） ； 与大剂量当归多糖组 比较 ， 大剂量当归多糖 +rKeap 1 组 异位子宫内膜组织质量和体积均 增加 （ 均 P < 0 . 05 ） 。 见表 1 。 结果提 示 ， 当归多糖可明显抑制模型鼠异 位 子 宫 内 膜 组 织 生 长 ， 而 rKeap 1 可拮抗该抑制作用 。 2 . 2 　 当归多糖减轻模型鼠异位子 宫内膜组织病理损伤 正常对照组子宫内膜组织结 构和细胞形态清晰且完整 ； 模型对 照组异位子宫内膜组织腺体增多 ， 细胞内出现大 量空泡 ， 炎性细胞浸润明显 。 与模型对照组比较 ， 小 、 大剂量当归多糖组和孕三烯酮组异位子宫内 膜组织病理损伤减 轻 ； 与大剂量当归多糖组比 较 ， 大剂量当归多糖 + rKeap 1 组异位子宫内膜组 织病理损伤严重 。 见图 1 。 结果提示 ， 当归多糖可 减 轻 模 型 鼠 异 位 子 宫 内 膜 组 织 病 理 损 伤 ， 而 rKeap 1 可阻断其保护作用 。 2 . 3 　 当归多糖降低模型鼠异位子宫内膜组织氧 化应激水平 与正常对照组比较 ， 模型对照组异位子宫内 表 1 　 各组异位子宫内膜组织质量和体积比较 Table 1 　 Comparison of the mass and volume of ectopic endometrial tissues in rats among groups （ xˉ ± s ， n = 12 ） 组 别 模型对照组 小剂量当归多糖组 大剂量当归多糖组 孕三烯酮组 大剂量当归多糖 +rKeap 1 组 质量 （ g ） 0 . 98 ± 0 . 08 0 . 89 ± 0 . 07 * 0 . 26 ± 0 . 02 *# 0 . 28 ± 0 . 02 *# 0 . 41 ± 0 . 04 △ 体积 （ mm 3 ） 75 . 38 ± 3 . 51 68 . 46 ± 2 . 43 * 20 . 00 ± 0 . 99 *# 21 . 54 ± 1 . 26 *# 31 . 54 ± 1 . 79 △ 与模型对照组比较 ， * P < 0 . 05 ； 与小剂量当归多糖组比较 ， # P < 0 . 05 ； 与大剂量当归多糖组比较 ， △ P < 0 . 05 . rKeap 1 ： 重组 Kelch 样 环氧氯丙烷相关蛋白 1 .      +rKeap1                            与正常对照组子宫内膜组织比较 ， 模型对照组异位子宫内膜组织腺体明显 增多 ， 出现大量空泡 ， 存在明显的炎性细胞浸润 ； 与模型对照组比较 ， 小 、 大剂量 当归多糖组和孕三烯酮组异位子宫内膜组织腺体增生减少 ， 空泡化程度下降 ， 炎性细胞浸润缓解 ； 与大剂量当归多糖组比较 ， 大剂量当归多糖 +rKeap 1 组异位 子宫内膜组织腺体和空泡数增加 ， 炎性细胞浸润增多 . 标尺＝ 50 μ m . rKeap 1 ： 重 组 Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白 1 . 图 1 　 各组子宫内膜组织病理学检查结果 （ 苏木精 - 伊红染色 ） Figure 1 　 Histopathological changes of endometrial tissues in rats among groups ( hematoxylin and eosin staining ) ·· 250 李 捷 ， 等 . 当归多糖通过抑制 Keap 1 /Nrf 2 /HO - 1 介导的氧化应激恢复自噬稳态改善大鼠子宫内膜异位症 膜组织中活性氧 、 丙二醛水平升高 ， SOD 水平降低 （ 均 P < 0 . 05 ） ； 与模型对照组比较 ， 小 、 大剂量当归 多糖组和孕三烯酮组异位子宫内膜组织活性氧 、 丙二醛水平降低 ， SOD 水平升高 （ 均 P < 0 . 05 ） ； 与大 剂量当归多糖组比较 ， 大剂量当归多糖 +rKeap 1 组 异位子宫内膜组织活性氧 、 丙二醛水平 升高 ， SOD 水平降低 （ 均 P < 0 . 05 ） 。 见表 2 。 结果提示 ， 当归 多糖可降低 EMT 大鼠异位子宫内膜组织的氧化 应激水平 ， 而 rKeap 1 可阻断其抗氧化应激作用 。 2 . 4 　 当归多糖增强模型鼠异位子宫内 膜组织自噬活性 与正常对照组比较 ， 模型对照组异 位 子 宫 内 膜 组 织 中 自 噬 小 体 数 减 少 ， LC 3 相对荧光强度降低 （ P < 0 . 05 ） ； 与模 型对照组比较 ， 小 、 大剂量当归多糖组和 孕三烯酮组异位子宫内膜组织中自噬小 体数增加 ， LC 3 相对荧光强度升高 （ 均 P < 0 . 05 ） ； 与大剂量当归多糖组比较 ， 大剂 量当归多糖 +rKeap 1 组异位子宫内膜组 织中自噬小体数减少 ， LC 3 相对荧光强 度降低 （ P < 0 . 05 ） ， 见图 2 、 3 和表 3 。 与正 常对照组比较 ， 模型对照组异位子宫内 膜组织中 LC 3 - Ⅱ 与 LC 3 - Ⅰ 比值减小 ， p 62 表达增加 （ 均 P < 0 . 05 ） ； 与模型 对照组比较 ， 小 、 大剂量当归 多糖组和孕三烯酮组异位子 宫内膜组织中 LC 3 -Ⅱ 与 LC 3 -Ⅰ 比值增大 ， p 62 表达减少 （ 均 P < 0 . 05 ） ； 与大剂量当归多糖组比 较 ， 大 剂 量 当 归 多 糖 +rKeap 1 组异位子宫内膜组织中 LC 3 -Ⅱ 与 LC 3 -Ⅰ 比值减小 ， p 62 表达增 加 （ 均 P < 0 . 05 ） ， 见图 4 和表 4 。 结 果 提 示 ， 当 归 多 糖 可 增 强 EMT 大鼠异位子宫内膜组织 细胞的自噬活性 ， 而 rKeap 1 可 阻断该效应 。 2 . 5 　 当归多糖对模型鼠异位 子 宫 内 膜 组 织 中 Keap 1 /Nrf 2 / HO - 1 信号通路蛋白的影响 与正常对照组比较 ， 模型 对照组异位子宫内膜组织中 Keap 1 表达增加 ， 细胞核 Nrf 2 、 HO - 1 表达减少 （ 均 P < 0 . 05 ） ； 与模型对照组比较 ， 小 、 大剂量当归多糖组和孕三烯酮组异位子宫内 膜组织中 Keap 1 表达减少 ， 细胞核 Nrf 2 、 HO - 1 表 达增加 （ 均 P < 0 . 05 ） ； 与大剂量当归多糖组比较 ， 大 剂量当归多糖 +rKeap 1 组异位子宫内膜组织中 Keap 1 表达增加 ， 细胞核 Nrf 2 、 HO - 1 表达减少 （ 均 P < 0 . 05 ） ， 见图 4 和表 4 。 结果提示 ， 当归多糖可抑 制 Keap 1 / Nrf 2 /HO - 1 信号通路 ， 且这种抑制作用可 被 rKeap 1 逆转 。 表 2 　 各组子宫内膜组织氧化应激水平比较 Table 2 　 Comparison of oxidative stress levels of endometrial tissues in rats among groups （ xˉ ± s ， n = 6 ） 组 别 正常对照组 模型对照组 小剂量当归多糖组 大剂量当归多糖组 孕三烯酮组 大剂量当归多糖 +rKeap 1 组 活性氧 0 . 99 ± 0 . 02 * 3 . 41 ± 0 . 18 3 . 03 ± 0 . 17 * 1 . 60 ± 0 . 13 *# 1 . 65 ± 0 . 12 *# 2 . 34 ± 0 . 16 △ 丙二醛 （ nmol/mg 蛋白 ） 2 . 16 ± 0 . 14 * 6 . 89 ± 0 . 37 5 . 45 ± 0 . 31 * 3 . 28 ± 0 . 18 *# 3 . 31 ± 0 . 20 *# 4 . 45 ± 0 . 27 △ SOD （ U/mg 蛋白 ） 141 . 77 ± 8 . 15 * 58 . 99 ± 3 . 02 67 . 44 ± 3 . 51 * 121 . 22 ± 7 . 19 *# 119 . 88 ± 6 . 83 *# 95 . 56 ± 5 . 21 △ 与模型对照组比较 ， * P < 0 . 05 ； 与小剂量当归多糖组比较 ， # P < 0 . 05 ； 与大剂 量当归多糖组比较 ， △ P < 0 . 05 . rKeap 1 ： 重组 Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白 1 ； SOD ： 超氧化物歧化酶 .      +rKeap1                        红色箭头指示自噬小体 . 与正常对照组子宫内膜组织比较 ， 模型对照组异位子宫 内膜组织中自噬小体数减少 ； 小 、 大剂量当归多糖组和孕三烯酮组异位子宫内膜组织 中自噬小体数介于模型对照组和正常对照组之间 ； 与大剂量当归多糖组比较 ， 大剂量 当归多糖 +rKeap 1 组自噬小体数减少 . 标尺＝ 1 μ m . rKeap 1 ： 重组 Kelch 样环氧氯丙烷 相关蛋白 1 . 图 2 　 各组子宫内膜组织中自噬小体的透射电镜图 Figure 2 　 Transmission electron microscopic images of autophagosomes in rat endometrial tissues among groups ·· 251 浙江大学学报 （ 医学版 ） Journal of Zhejiang University （ Medical Sciences ） 3 　 讨 论 EMT 是一种常见的妇科疾病 ， 异位子宫内膜 多位于盆腔脏器和壁腹膜 ［ 11 ］ 。 EMT 常伴有慢性盆 腔性疼痛 、 排尿困难 、 不孕症 、 痛经 、 便秘 、 焦虑 、 抑 郁等症状 ， 严重影响患者的生活质量和身心健 康 ［ 12 ］ 。 大量研究表明 ， 氧化应激是 EMT 进展的诱 发因素之一 ［ 13 ］ 。 氧化应激常见指标中 ， 活性氧通 过激活基质金属蛋白酶破坏细胞外基质 ， 进而协 助内膜细胞侵入腹膜或其他组织 ［ 14 ］ ； 丙二醛可反 映氧化损伤程度 ， 与 EMT 严重程度相关 ［ 15 ］ ； SOD 水 平降低能够减弱机体抗氧化防御 ， 加剧 EMT 进 展 ［ 16 ］ 。 本文资料显示 ， 与正常对照组比较 ， 模型对 表 3 　 各组子宫内膜组织中自噬小体数和 LC 3 相对荧光 强度比较 Table 3 　 Comparison of autophagosome numbers and relative LC 3 fluorescence intensity in rat endometrial tissues among groups （ xˉ ± s ， n = 6 ） 组 别 正常对照组 模型对照组 小剂量当归多糖组 大剂量当归多糖组 孕三烯酮组 大剂量当归多糖 +rKeap 1 组 自噬小体数 9 . 13 ± 0 . 54 * 2 . 31 ± 0 . 12 3 . 68 ± 0 . 16 * 7 . 81 ± 0 . 40 *# 7 . 78 ± 0 . 39 *# 5 . 12 ± 0 . 27 △ LC 3 相对荧光强度 6 . 11 ± 0 . 35 * 1 . 56 ± 0 . 11 2 . 69 ± 0 . 17 * 5 . 18 ± 0 . 26 *# 5 . 14 ± 0 . 22 *# 4 . 09 ± 0 . 20 △ 与模型对照组比较 ， * P < 0 . 05 ； 与小剂量当归多糖组比较 ， # P < 0 . 05 ； 与大剂量当归多糖组比较 ， △ P < 0 . 05 . LC 3 ： 微管相关蛋白轻 链 3 ； rKeap 1 ： 重组 Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白 1 .                                + rKeap1  LC3+DAPI DAPI LC3 绿色荧光指示 LC 3 蛋白 ， 蓝色荧光指示细胞核 . 与正常对照组子宫内膜组织比较 ， 模型对照组异位子宫内膜组织中绿色荧光 信号强度明显减弱 ； 小 、 大剂量当归多糖组和孕三烯酮组异位子宫内膜组织中绿色荧光强度介于模型对照组和正常对照组之间 ； 与大剂量当归多糖组比较 ， 大剂量当归多糖 +rKeap 1 组异位子宫内膜组织中绿色荧光信号强度明显减弱 . 标尺＝ 20 μ m . LC 3 ： 微 管相关蛋白轻链 3 ； rKeap 1 ： 重组 Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白 1 ； DAPI ： 4 ´ ， 6 - 二脒基 - 2 - 苯基吲哚 . 图 3 　 各组子宫内膜组织中 LC 3 表达 （ 免疫荧光染色 ） Figure 3 　 LC 3 expression in rat endometrial tissues among groups ( immunofluorescence staining ) LC3-
LC3-
16 000 14 000   Nrf2 130 000    H3 17 000 p62 62 000 Keap1 69 000 HO-1 32 000 GAPDH 36 000 A B C D E F A ： 正常对照组 ； B ： 模型对照组 ； C ： 小剂量当归多糖 组 ； D ： 大剂量当归多糖组 ； E ： 孕三烯酮组 ； F ： 大剂量当归 多糖 +rKeap 1 组 . Keap 1 ： Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白 1 ； Nrf 2 ： 核转录因子红系 2 相关因子 2 ； HO - 1 ： 血红素加氧酶 1 ； rKeap 1 ： 重组 Keap 1 ； LC 3 ： 微管相关蛋白轻链 3 ； GAPDH ： 甘 油醛 - 3 - 磷酸脱氢酶 . 图 4 　 各组子宫内膜组织中自噬和 Keap 1 /Nrf 2 /HO - 1 信号通路蛋白电泳图 Figure 4 　 Western blot analysis of autophagy and Keap 1 / Nrf 2 /HO - 1 signaling pathway proteins in rat endometrial tissues among groups ·· 252 李 捷 ， 等 . 当归多糖通过抑制 Keap 1 /Nrf 2 /HO - 1 介导的氧化应激恢复自噬稳态改善大鼠子宫内膜异位症 照组异位子宫内膜组织活性氧和丙二醛水平升 高 ， SOD 水平降低 ， 表明氧化应激可能与 EMT 进展 有关 。 此外 ， 适度的自噬可通过清除受损细胞器 和异常蛋白质发挥保护作用 ， EMT 患者异位子宫 内膜组织中常存在自噬流紊乱 ， 这种紊乱与局部 氧化应激形成恶性循环 ， 协同驱动疾病进展 ［ 17 - 18 ］ 。 L C 3 -Ⅱ 、 LC 3 -Ⅰ 和 p 62 均为自噬过程的关键调控分 子及标志物 ， LC 3 - Ⅱ 与 LC 3 - Ⅰ 比值可反映自噬活 性 ， 比值增大通常提示自噬诱导 ， 而 p 62 能通过自 噬 - 溶酶体途径被降解 ， 因此其蛋白质水平与自噬 活性负相关 ［ 19 - 20 ］ 。 本文资料也证实 ， 模型对照组异 位子宫内膜组织中自噬小体数 、 LC 3 相对荧光强度 及 LC 3 - Ⅱ 与 LC 3 - Ⅰ 比值减小 ， p 62 蛋白水平升高 ， 表明 EMT 大鼠处于自噬抑制状态 。 因此 ， 抑制氧 化应激 、 恢复自噬稳态可能有助于改善 EMT 。 当 归多糖是当归提取物 ， 具有抗氧化特性 ［ 21 ］ 。 据报 道 ， 当归多糖可通过诱导自噬减轻骨关节炎软骨 细胞损伤 ［ 22 ］ ， 还可降低复发性流产大鼠的流产 率 ［ 23 ］ 。 本文资料显示 ， 小 、 大剂量当归多糖均可 降低 EMT 大鼠氧化应激水平 ， 恢复自噬稳态 ， 且 大剂量当归多糖的治疗效果更明显 。 孕三烯酮 是 EMT 的常用治疗药物 ， 大剂量当归多糖与孕三 烯酮对 EMT 大鼠氧化应激及自噬的影响相似 ， 提 示当归多糖可成为改善 EMT 的潜在药物之一 。 在外界不利条件的刺激下 ， Nrf 2 与 Keap 1 分 离 ， 通过结合细胞核中的抗氧化反应元件启动抗 氧化基因 HO - 1 等的表达 ， 进而调控机体氧化应激 反应 ［ 24 ］ 。 已有研究报道 ， 激活 Keap 1 /Nrf 2 / HO - 1 信 号通路可减轻米非司酮刺激的人子宫内膜基质 细胞损伤 ［ 25 ］ 。 本文资料 显示 ， 小 、 大剂量当归多 糖均可抑制模型鼠异位 子宫内膜组织中 Keap 1 表达 ， 促进细胞核 Nrf 2 、 HO - 1 表达 ， 且大剂量当 归多糖的效果更明显 ， 故推测当归多糖可能通 过调控 Keap 1 /Nrf 2 /HO - 1 信号通路促进 Nrf 2 核转 移 ， 进而抑制 EMT 大鼠 氧化应激 ， 从而恢复自 噬稳态 。 再利用 rKeap 1 设置功能恢复实验 ， 结果显示 ， rKeap 1 逆转了大 剂量当归多糖对 EMT 大鼠氧化应激的抑制作用 以及对自噬稳态的恢复作用 ， 证实了上述推测 。 与现有靶向 Keap 1 /Nrf 2 /HO - 1 信号通路的合成药 物 （ 如富马酸二甲酯 、 奥替普拉等 ） 比较 ， 当归多 糖作为天然提取物具有安全性高 、 副作用小 、 来 源广泛等优势 ， 有望应用于临床 。 然而 ， 其作用 靶点的特异性尚未完全明确 ， 药物成分的标准 化和生物利用度仍有待提高 。 综 上 所 述 ， 当 归 多 糖 通 过 抑 制 Keap 1 /Nrf 2 / HO - 1 信号通路介导的 EMT 大鼠氧化应激恢复 自噬稳态 ， 从而改善 EMT 。 但本文资料存在局 限性 ： 首先 ， 研究缺乏 Keap 1 抑制剂或基因沉默 实验 、 当归多糖与 Keap 1 分子互作实验的结果 ， 未能直接证实当归多糖作用机制 ； 其次 ， 研究仅 证明当归多糖作用与自噬稳态有关 ， 但未进一 步通过自噬流动态监测等技术深入探究 ； 最后 ， 药物代谢特征和安全性评估数据缺失 ， 临床样 本验证不足 。 未来须通过分子互作和基因干预 实验完善机制验证 ， 系统评估药物代谢动力学 和安全性 ， 并进一步开展临床转化研究 。 本文附加文件见电子版 。 志谢 本研究得到河南省科技攻关项目 （ 232102310478 ） 支持 Acknowledgements The study was supported by Key Science and Technology Project of Henan Province ( 23210231 0 478 ) 表 4 　 各组子宫内膜组织中自噬和 Keap 1 /Nrf 2 /HO - 1 信号通路蛋白表达比较 Table 4 　 Comparison of autophagy and Keap 1 /Nrf 2 /HO - 1 signaling pathway protein expression in rat endometrial tissues among groups （ xˉ ± s ， n = 6 ） 组 别 正常对照组 模型对照组 小剂量当归多糖组 大剂量当归多糖组 孕三烯酮组 大剂量当归多糖 +rKeap 1 组 LC 3 - Ⅱ /LC 3 -Ⅰ 1 . 69 ± 0 . 18 * 0 . 58 ± 0 . 06 0 . 67 ± 0 . 07 * 1 . 34 ± 0 . 16 *# 1 . 32 ± 0 . 15 *# 1 . 01 ± 0 . 09 △ p 62 0 . 43 ± 0 . 03 * 1 . 36 ± 0 . 14 1 . 08 ± 0 . 11 * 0 . 67 ± 0 . 06 *# 0 . 65 ± 0 . 07 *# 0 . 89 ± 0 . 09 △ Keap 1 0 . 78 ± 0 . 08 * 1 . 83 ± 0 . 19 1 . 61 ± 0 . 14 * 0 . 91 ± 0 . 09 *# 0 . 93 ± 0 . 08 *# 1 . 26 ± 0 . 14 △ 细胞核 Nrf 2 0 . 78 ± 0 . 08 * 0 . 16 ± 0 . 02 0 . 28 ± 0 . 03 * 0 . 67 ± 0 . 07 *# 0 . 65 ± 0 . 06 *# 0 . 43 ± 0 . 04 △ HO - 1 0 . 76 ± 0 . 07 * 0 . 11 ± 0 . 02 0 . 28 ± 0 . 03 * 0 . 61 ± 0 . 07 *# 0 . 59 ± 0 . 06 *# 0 . 32 ± 0 . 04 △ 与模型对照组比较 ， * P < 0 . 05 ； 与小剂量当归多糖组比较 ， # P < 0 . 05 ； 与大剂量当归多糖组比较 ， △ P < 0 . 05 . Keap 1 ： Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白 1 ； Nrf 2 ： 核转录因子红系 2 相关因子 2 ； HO - 1 ： 血红素加 氧酶 1 ； LC 3 ： 微管相关蛋白轻链 3 ； rKeap 1 ： 重组 Keap 1 . ·· 253 浙江大学学报 （ 医学版 ） Journal of Zhejiang University （ Medical Sciences ） 作者贡献 李捷 、 李潇 、 姬霞 、 黄瑶和王占利参与论文选 题和设计或参与资料获取 、 分析或解释 ， 起草研究论文或 修改重要智力性内容 . 所有作者均已阅读并认可最终稿 件 ， 并对数据的完整性和安全性负责 . 具体见电子版 Author Contributions LI Jie , LI Xiao , JI Xia , HUANG Yao and WANG Zhanli participated in brewing and designing experiments , or acquisition , analysis , or interpretation of data for the work ; drafting the work , or revising it critically for important intellectual content . All authors have read and approved the final manuscript , and take responsibility for the integrity and security of the data . See the electronic version for details 数据可用性 本研究的相关数据可根据合理请求从通信 作者 （ E - mail ： szyy_lx@ 126 . com ） 处获得 Data Availability All relevant data supporting the findings of this study can be accessed upon reasonable request from the corresponding author at szyy_lx@ 126 . com 医学伦理 本研究遵循国家和河南省中医院有关实验动 物管理和使用的规定 ， 通过河南省中医院伦理委员会审 查 （ PZ - HNSZYY - 2023 - 057 ） Ethical Approval All applicable national guidelines and Henan Province Hospital of Traditional Chinese Medicine regulations for the care and use of animals were followed , and the research protocol of animal experiments was approved by the Ethics Committee of Henan Province Hospital of Traditional Chinese Medicine ( PZ - HNSZYY - 2023 - 057 ) 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突 Conflict of Interests The authors declare that there is no conflict of interests © T he author ( s ) 2026 . This is an open access article under the CC BY - NC - ND 4 . 0 license ( https : //creativecommons . org/ licenses/by - nc - nd/ 4 . 0 / ) 参考文献 （ References ） [ 1 ] PEI T , LUO B , HUANG W , et al . Increased expression of YAP inhibited the autophagy level by upregulating mTOR signal in the eutopic ESCs of endometriosis [ J ]. Front Endocrinol ( Lausanne ) , 2022 , 13 : 813165 . [ 2 ] SÖNMEZ ÜNAL G , ALBAK Y , YURTCU N , et al . Effects of metformin and ganirelix on subcutaneous endometriosis in a mouse model of autophagy - related cell death [ J ]. Turk J Obstet Gynecol , 2023 , 20 ( 3 ): 219 - 226 . [ 3 ] KIM M R , CHAPRON C , RÖMER T , et al . Clinical diagnosis and early medical management for endome - triosis : consensus from Asian expert group [ J ]. Healthcare ( Basel ) , 2022 , 10 ( 12 ): 2515 . [ 4 ] LI Y , MENG X , FU X , et al . Bushen Wenyang Huayu decoction targets TLR 4 /NF - κ B mediated autophagy to treat endometriosis effectively [ J ]. 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