Endometriosis pathogenesis: the relationship between oxidative stress, fibrosis and immunological dysfunction

Los trabajos realizados en esta tesis se basan en la fisiopatologia de la endometriosis e intentan demostrar la relacion existente entre el estres oxidativo, la fibrosis y la disfuncion inmunologica presentes en esta enfermedad. Mediante una serie de experimentos de laboratorio, se confirma que los marcadores de estres oxidativo se encuentran aumentados en pacientes con endometriosis, y que los niveles de estos se correlacionan positivamente con otras moleculas como la metaloproteinasa ADAM17 y un incremento intracelular de Notch. Tras realizar otros experimentos a nivel celular, se demuestra que los marcadores de fibrosis estan aumentados en pacientes con endometriosis, comparado con pacientes sin la enfermedad, y que el aumento de Notch intracelular es responsable de un incremento en la fibrosis. Ademas, otros experimentos revelan que el bloqueo de la cascada de senalizacion de Notch es capaz de reducir los niveles de fibrosis en las pacientes con endometriosis, pero no en las controles. Estos hallazgos sugieren que parte de la fibrosis encontrada en la endometriosis deriva directamente de esta via de senalizacion. Se realizan tambien una serie de experimentos funcionales para reforzar estas hipotesis como evaluar Notch y marcadores de fibrosis tras la exposicion de celulas endometriales a mayor estres oxidativo, ADAM17 purificado o a el sobrenadante de cultivo de celulas endometriales. Mediante otros experimentos, se demuestra tambien que los niveles de NKG2D ligandos solubles se encuentran aumentados en pacientes con endometriosis. Este mecanismo es uno de los responsables del escape de las celulas endometriales ectopicas al control inmunologico que evitaria su invasion y proliferacion. El mecanismo mediante el cual estos ligandos solubles se encuentran incrementados en pacientes con endometriosis podria explicarse por el marcado aumento de la metaloproteinasa ADAM17, que seria responsable del llamado shedding de los ligandos. Todos estos resultados permiten demostrar un orginen comun para la fibrosis y una de las alteraciones inmunologicas presentes en esta enfermedad.