The main pathogenetic links of endometriosis: hyperestrogenism, immunotolerance, proliferation and dissemination of endometrioid cells

К содержанию 3 . 2023 Резюме Перитонеальный эндометриоз (ПЭ) - воспалительное, дисгормональное состояние с многоликим патогенезом. В обзоре литературы суммированы современные данные на основании анализа библиотек Pubmed и Medline по основным звеньям развития ПЭ: активации рецепторов эстрогенов и последующей гиперэстрогении, прогестероновой резистентности, изменений иммунного ответа, взаимодействий и модификации фенотипов макрофагов, росту нейронов и сосудов с точки зрения изменения трофики очагов, активности ферментов стероидогенеза и обеспечения гиперэстрогении. Среди ключевых моментов патогенеза ПЭ выделяют повышение активности 17-β-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа и снижение активности 17-β-гидрокси-стероиддегидрогеназы 2-го типа, повышенной продукции PgE2, что потенцирует активность STAR и ароматазы и на фоне сверхэкспрессии рецепторов ER-β способствует гиперэстрогении и прогрессированию заболевания. Кроме того, в эндометриоидных очагах вследствие гиперметилирования и дефекта активации PR-B под действием прогестерона снижена экспрессия 17-β-гидроксистероиддегидрогеназы 2-го типа, что препятствует инактивации эстрадиола и обеспечивает поддержание локально высокого уровня эстрогенов в очагах. Прогестероновая резистентность приводит к снижению количества T-регуляторных клеток, повышению количества антител, а также к снижению мeтаболизма PgE2, ухудшению децидуализации стромы эндометрия, снижению апоптоза за счет чрезмерной экспрессии BCL-2, повышению продукции металлопротеиназ, что суммарно обеспечивает повышение пролиферации и инвазии эндометриоидных клеток. Дефицит Tregs-клеток усиливает местное воспаление и ангиогенез и одновременно облегчает адгезию и рост эндометриоидных имплантатов, что также имеет одно из первостепенных значений в патогенезе заболевания. Эндометриоидные гетеротопии имеют собственную иннервацию, при этом хроническое воспаление приводит к дисбалансу сенсорных и симпатических нервных волокон в очаге поражения и к усилению болевой импульсации. Понимание механизмов патогенеза перитонеального эндометриоза имеет первостепенное значение для формирования подходов к терапии заболевания и улучшению прогнозов его дальнейшего лечения. Ключевые слова:перитонеальный эндометриоз; гиперэстрогения; прогестероновая резистентность; 17-β-гидроксистероиддегидрогеназа 1-го типа Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке государственного задания Минздрава России "Роль нарушений энергетического метаболизма и иммунной защиты в развитии разных форм эндометриоза, разработке персонифицированной терапии и прогнозе ее эффективности в раннем репродуктивном периоде (с менархе до 18 лет)" 18-A21. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Для цитирования: Алексеева М.Н., Хащенко Е.П., Уварова Е.В. Основные звенья патогенеза эндометриоза: гиперэстрогения, иммунотолерантность, пролиферация и диссеминация эндометриоидных клеток // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2023. Т. 19, № 3. С. 44-61. DOI: https://www.doi.org/10.33029/1816-2134-2023-19-3-44-61 Эндометриоз - распространенное доброкачественное воспалительное дисгормональное иммунозависимое, генетически обусловленное заболевание, связанное с ростом эндометриоидных желез и стромы вне полости матки, приводящее к реактивному фиброзу и метаплазии брюшины. Основные теории развития эндометриоза 1. Гипотеза Мюллера гласит, что эндометриоидные гетеротопии растут путем дифференцировки и пролиферации остатков эмбриональных дезорганизованных клеток мюллеровых протоков. Клетки распространяются по заднему листку тазового дна путем миграции во время органогенеза женской половой системы. Эндометриоидные гетеротопии в большинстве случаев распространяются на маточно-прямокишечное углубление, крестцово-маточные связки и широкую связку матки, что в основном встречается у женщин с врожденными пороками развития мочеполовой системы. 2. Теория целомической метаплазии заключается в том, что целомический эпителий при развитии эмбриона дает рост как мезотелию серозной оболочки матки, так и эпителию мюллеровых протоков, который в дальнейшем формирует эндометрий. Эндометриодные гетеротопии могут развиваться при метапластической трансформации эпителия яичников или серозного покрова органов и брюшины. Метапластические изменения могут развиваться вторично на фоне гормонального дисбаланса, воспалительных процессов или комплекса биохимических/иммунологических факторов. 3. Теория трансплантации предполагает, что строма и железы эндометрия развиваются на брюшине и яичниках при ретроградном забросе крови во время менструации через маточные трубы. При ретроградной менструации в брюшную полость с фрагментами эндометрия могут попадать мезенхимальные стромальные стволовые клетки, которые при определенных условиях могут начать пролиферировать и вызывать развитие эндометриоидных гетеротопий [1]. Вероятно, все изложенные выше теории вносят вклад в развитие этого заболевания. Множество факторов задействовано в дальнейшем развитии трансплантированного или патологически развитого эндометрия в формировании обширного эндометриоза. Мы остановимся на основных участниках, среди которых: · активация рецепторов эстрогенов с последующими физиологическими и молекулярными изменениями, приводящая к гиперэстрогении; · изменение иммунного ответа, макрофагальной активности, взаимодействия макрофагов, нейронов и сосудов; · генетическая предрасположенность и эпигенетические изменения; · нарушения в системах ангиогенеза, протеолиза, воспаления; · изменение стероидогенеза: ферментативной активности ароматазы и 17-β-гидроксистероиддегидрогеназы; · снижение апоптоза. Эндометриальная ткань, попадая в брюшную полость, вызывает активацию макрофагов, повышение продукции фактора некроза опухоли-α (TNF-α) и интерлейкина-1 (ИЛ-1) путем активации основного провоспалительного пути NFkB. Персистирующее воспаление приводит к гипоксии и последующей продукции ангиогенных факторов. NFkB, индуцированный TNF-α, увеличивает уровни мРНК и белка HIF-1α (гипоксия-индуцированный фактор). HIF-1α стимулирует экспрессию VEGF (фактор роста эндотелия сосудов), который является основным фактором, который участвует в индукции пролиферации и миграции клеток эндотелия. В пролиферативную фазу эстрадиол потенцирует образование VEGF-A, концентрация которого постепенно возрастает до менструации, когда активируются механизмы гипоксии [2]. Перитонеальные нейтрофилы секретируют VEGF, что способствует ангиогенезу на ранней стадии заболевания и усиливает ангиогенный сигнал для роста эндометриоидной ткани в последующем. В эктопическом эндометрии повышена экспрессия как VEGF-A, так и ангиопоэтина-1 и -2. Ангиопоэтин-1 стимулирует образование новых сосудов. Ангиопоэтин-2 ослабляет межклеточные контакты и контакты клеток с межклеточным матриксом, что приводит к ремоделированию сосудов [3]. Хроническое воспаление приводит к постоянной активации макрофагов, но со сниженным цитотоксичным потенциалом. Накопление макрофагов в брюшной полости происходит за счет повышенной секреции хемотаксического белка моноцитов. Эти клетки являются основным источником провоспалительных цитокинов и стимулом неонейро- и неоангиогенеза. Функциональные изменения макрофагов, миграция эндотелиальных клеток с последующей неоваскуляризацией, нетипичное распределение нервных волокон в очагах поражения играют важную роль в развитии заболевания. В эктопическом эндометрии наблюдается дисбаланс между макрофагами типа М1 (провоспалительные) и М2 (противовоспалительные), повышается поляризация в М2-фенотип факрофагов, которые активируют адаптивный иммунный ответ, восстановление тканей и ангиогенез. Как известно, макрофаги являются основными источниками ангиогенных медиаторов, включая TNF-α и ИЛ-8; в свою очередь, ИЛ-8 является основным индуктором хемотаксиса нейтрофилов и мощным ангиогенным фактором. Гиперактивация М1, синтезирующих провоспалительные цитокины, индуцирует повреждение клеток брюшины, что в дальнейшем приводит к адгезии эндометриоидных клеток к субмезотелиальному слою брюшины [4]. Острое воспаление, инициируемое резидентными перитонеальными макрофагами, приводит к синтезу медиаторов, отвечающих за усиление кровотока и экстравазацию лейкоцитов из кровеносных сосудов в ткани с целью элиминации эктопического эндометрия. Однако способность иммунных клеток идентифицировать и разрушать эндометриоидную ткань нарушена, напротив, сами клетки иммунной системы продолжают продуцировать цитокины, факторы роста и сильные ангиогенные факторы, которые приводят к поддержанию выживания и к эктопическому росту эндометрия. Колониестимулирующий фактор 1-го типа (CSF-1) и хемокин из семейства СС (CCL-2), которые секретируются нервными окончаниями и привлекают макрофаги, потенцируют их поляризацию из М1- в М2-фенотип и дальнейшее развитие заболевания [5]. Изменения тканей при ретроградной менструации играют ключевую роль в развитии воспалительной боли путем активации врожденных иммунных клеток и периферических нервных окончаний [6]. Макрофаги, тучные клетки, нейтрофилы и зрелые дендритные клетки активируются рефлюксом крови при менструациях и участвуют в реализации воспалительного ответа. При активации тучных клеток под действием эстрогенов высвобождается нейрональный фактор роста, который сенсибилизирует ганглиозные клетки [7]. Эндометриоидные гетеротопии имеют собственную иннервацию, которая вовлечена в генерацию боли. В очагах эндометриоза наблюдаются повышенная плотность сенсорных нервных волокон и сниженное количество симпатических нервных волокон, связанных с воспалительной реакцией. Сенсорные нервы выделяют большое количество субстанции Р, которая служит медиатором нейрогенного воспаления. Периферические симпатические нейротрансмиттеры, такие как норадреналин, нейропептид Y, аденозин, способны ингибировать воспаление, но их синтез снижен при данной патологии. Sema3A обнаруживается в эндометриоидных очагах, он участвует в симпатической иннервации, удлинении аксонов путем связывания с нейропилином-1 (NRP-1) и PlexinA1, но локальная продукция эстрогенов приводит к симпатической деиннервации. Передача сигналов Sema3A/NRP1 не только опосредует миграцию макрофагов, но и регулирует их поляризацию. Комплекс Sema3A/NRP1 участвует в преимущественной поляризации макрофагов в М2-фенотип на фоне локальной гипоксии в эндометриоидных гетеротопиях. Повышенный уровень секреции гепатоцитарного фактора роста (HGF) М2-макрофагами приводит к повышению экспрессии Sema3A. Кроме того, на поверхности макрофагов в гипоксической среде снижена экспрессия NRP-1. Sema3A и его рецепторы опосредуют миграцию макрофагов путем активации рецептора VEGF, что, в свою очередь, зависит от уровня эстрогенов. Секретируемый макрофагами простагландин Е2 (PGE2) влияет на развитие гиперэстрогении, что приводит к секреции VEGF и усилению трофики в эндометриоидных очагах [4]. PgE2 активирует экспрессию ароматазы, что приводит к усилению конвертации тестостерона в эстрадиол, который активирует сигнальный путь WNT и увеличивает пролиферацию эндометриоидных клеток. Эстрогены приводят не только к секреции воспалительных цитокинов макрофагами и активации ноцицепторов, но и к повышению плотности ноцицепторов в периферических нервах, что приводит к локальному воспалению и гиперчувствительности. В свою очередь, нейрональная гипертрофия и повышенная плотность сенсорных нервных волокон приводят к облегчению передачи болевой импульсации в ЦНС и в конечном итоге к формированию ощущения боли. В макрофагах под действием эстрадиола активируется экспрессия нейтротрофина-3 (белок, участвующий в дифференцировке и выживании нейронов), что способствует нейрогенезу в эндометриотическом очаге. Макрофаги являются также источником нейронального фактора роста (NGF), который необходим для роста нервов и реорганизации сенсорных и симпатических нервных волокон. 17-β-эстрадиол может повышать экспрессию c-Fos (белок раннего реагирования нервной системы, протоонкоген) и изменять состав промотора NGF AP-1 с гомодимеров c-Jun на гетеродимеры c-Fos/c-Jun в макрофагах. Такая трансформация усиливает транскрипционную активность промоторной области AP-1, приводя к повышению экспрессии NGF в макрофагах. Другими словами, макрофаги участвуют в активации нейрогенеза путем секреции нейротрофинов [4]. Sema3A и NGF действуют разнонаправленно в очаге поражения. Снижение Sema3A и увеличение экспрессии NGF приводят к росту С-волокон. При этом NGF устраняет ингибирующее действие Sema3A на рост аксонов. Sema3A препятствует росту сенсорного нерва и может вызывать гибель нейронов, в то время как NGF вызывает рост сенсорного нерва и подавляет рост симпатического нерва (рис. 1) [8]. Локальное воспаление стимулирует периферические нервные окончания, активированные нервные волокна начинают выделять провоспалительные нейромедиаторы. Периферическое нейровоспаление характеризуется рекрутированием макрофагов и инфильтрацией нервных волокон макрофагами. Триггер воспаления продуцируется макрофагами, провоспалительные пептиды создают порочный круг взаимосвязей, что реализует механизм поддержания и обострения воспаления. Например, TNF-α и моноцитарный хемотаксический белок (MCP-1), которые секретируются и макрофагами, и эндометриоидным очагом, стимулируют макрофаги к синтезу факторов роста и цитокинов. Изменения в количестве и функции воспалительных факторов, таких как MCP-1, фактор, ингибирующий миграцию макрофагов, хемокин RANTES, приводят к развитию хронической воспалительной реакции за счет стимуляции выработки COX-2 и PGE2 [9]. С другой стороны, норадреналин, аденозин и опиоиды, выделяемые симпатическими нервными волокнами, продуцируют противовоспалительные цитокины [10]. Нейропептид Р может стимулировать макрофаги к продукции провоспалительных цитокинов и усиливать нейрогенное воспаление [11]. Активация рецептора нейропептида Р приводит к М2-поляризации через активацию P13K/Akt/mTOR сигнального пути, который участвует в репарации нервов. Таким образом, снижение количества симпатических нервов и повышение сенсорных нервов приводят к организации провоспалительного потенциала и нейрогенному воспалению [12]. При этом хроническое воспаление приводит к снижению синтеза АТФ в клетках вследствие гипоксии, повышению АМФ, это сопровождается активацией пути АМРК, что в последующем вызывает ингибирование секреции прогестерона путем повышения продукции эстрадиола и прогрессирование заболевания. Гиперэстрогения играет ключевую роль в патогенезе эндометриоза. Для понимания нарушения действия эстрогенов остановимся кратко на реализации этапов синтеза эстрогенов в клетках в физиологических условиях. · Перенос холестерина в митохондрию с помощью стероидогенного острого регуляторного белка (StAR) через TSPO/VDAC (транслокаторный белок/митохондриальный порин) в матрикс митохондрий. · Связывание с белками из семейства Tom/Sam и активация StAR. · Транспорт в митохондрию через ER-α-рецепторы и стимуляция фосфорилирования StAR и TSPO путем активации протеинкиназы А. · Перемещение холестерина с внешней мембраны митохондрий на внутреннюю путем эндоцитоза за счет активации 20,22-десмолазы. · Превращение холестерина в прегненолон. · Перемещение прегненолона со стороны внутренней мембраны митохондрий в эндоплазматический ретикулум (ЭПР) через канал TSPO/VDAC. · Начало синтеза прогестерона в ЭПР под действием 3-β-HSD (3-бета-гидроксистероиддегидрогеназа). · Превращение прогестерона в андростендион под действием 17-гидроксилазы. · Переход андростендиона в тестостерон за счет активации 17-β-HSD1. · Превращение тестостерона в эстрадиол и эстрон под действием 17-β-HSD1 и ароматазы. Транспорт холестерина в митохондрию является скорость-лимитирующим процессом в синтезе стероидных гормонов. Холестерин из цитозоля перемещается в митохондрию через TSPO/VDAC, далее происходят связывание с белками из семейства Tom/Sam и активация STAR. TSPO - транслокаторный белок, который образует комплекс вместе с потенциалзависимым анионным каналом VDAC, и вовлечен в такие процессы, как транспорт холестерина, метаболизм митохондрий, апоптоз и пролиферация клеток, передача сигналов кальция (Ca2+), оксидативный стресс и воспаление [13]. Эстрадиол связывается с ER-α-рецепторами на митохондриальной мембране и стимулирует фосфорилирование STAR и TSPO путем активации протеинкиназы А. Фосфорилирование необходимо для активации STAR и облегчения транспорта холестерина к внутренней мембране митохондрий, где 20,22-десмолаза (P450scc) отщепляет боковую цепь холестерина и образует прегненолон, что является первой скорость-лимитирующей реакцией синтеза всех стероидных гормонов. В реакции участвуют 3 молекулы НАДФН, 3 молекулы кислорода и митохондриальная система переноса электронов [14]. Превращение холестерина в прегненолон десмолазой активируется ЛГ (лютеинизирующий гормон) [15]. Ферменты из семейства 17-β-гидроксистероиддегидрогеназы (17-β-HSD) участвуют в синтезе тестостерона, эстрона и эстрадиола. Они являются катализаторами обратимого взаимопревращения эстрона (E1) и эстрадиола (E2). Фермент 17-β-гидроксистеро-иддегидрогеназа типа 1 (17-β-HSD1) катализирует восстановление биологически неактивного E1 до E2 [16]. С помощью ароматазы и 17-β-HSD1 тестостерон превращается в эстрон и эстрадиол. Активность 17-β-HSD1 повышается под действием ФСГ (фолликулостимулирующий гормон) (рис. 2). В эндометриоидных гетеротопиях повышены активность и экспрессия 17-β-HSD1, но снижена активность 17-β-гидроксистероиддегидрогеназы 2-го типа, эстрадиол не метаболизируется в эстрон, в связи с чем повышается количество 17-β-эстрадиола [17]. Также синтез эстрогенов активируется при повышении продукции простагландина E2, который потенцирует активность стероидного регулирующего белка (StAR) и ароматазы. PGE2 может усиливать экспрессию всех генов, участвующих в стероидогенезе, в том числе мРНК STAR. Стромальные клетки как эндометриоидных гетеротопий, так и эндометрия экспрессируют 4 подтипа рецепторов PGE2. Простагландин E2 связывает и активирует рецепторы простагландина EP2 или EP4, что стимулирует сигнальный путь протеинкиназы A (PKA) за счет повышения внутриклеточного уровня циклического аденозин-3,5-монофосфата (цАМФ) [18]. Активация сигнального пути PKA способствует связыванию стероидогенного фактора 1 (SF-1) с промоторами генов стероидогенеза. Связывание SF-1 и транскрипционного фактора CREB (белок, связывающий цАМФ) с промоторами генов стероидогенеза приводит к повышению экспрессии мРНК STAR, что повышает биосинтез эстрогенов в эндометриоидных стромальных клетках [19]. И высокая концентрация эстрогенов, и сверхэкспрессия их рецепторов, в частности ER-β, являются факторами выживания и развития эктопической ткани. Кроме того, эстрогены стимулируют экспрессию факторов сосудистого роста в клетках эндометрия, участвуя в неоангиогенезе и повышении трофики в очагах. Описаны ядерные транскрипционные факторы, ERa и ERb, активируемые при действии эстрогенов. Известно, что ERa участвует в росте клеток, а ERb - в клеточном делении и апоптозе. Активность ERa повышает пролиферацию эндометрия, ERb также может связываться с промоторным участком Ras-подобного эстроген-регулируемого ингибитора роста (RERG) и увеличивать пролиферацию клеток, блокируя этот сегмент. В эндометриоидных очагах повышена секреция ERb и снижена ERa [8]. ERb приводит к активации комплекса ASK-1/STRAP (серин-треонинкиназный рецептор 1-го типа, связанный с белком, ингибирующим апоптоз) и к последующему повышению продукции TNF-α, а также к повышению экспрессии Ras-белков и RERG, что по описанным выше механизмам приводит к активации пролиферации клеток и прогрессированию заболевания. Гиперпродукция эстрогенов и сверхэкспрессия ER-β приводят к прогестероновой резистентности в эндометриоидных тканях, что препятствует децидуализации стромы. Прогестерон в секреторной фазе менструального цикла путем активации прогестеронового рецептора В (PR-B) увеличивает образование ретиноевой кислоты в стромальных клетках эндометрия, что приводит к повышению экспрессии мРНК 17-β-HSD2 в эпителиальных клетках. Активация 17-β-HSD2 способствует превращению активного эстрадиола в неактивный эстрон. Таким образом, прогестерон обладает антиэстрогенным действием. В эндометриоидных стромальных клетках с резистентностью к прогестерону в связи с гиперметилированием промотора гена PR-B снижена продукция ретиноевой кислоты, что приводит к потере способности клеток инактивировать эстрадиол [20]. Кроме того, PR-B ингибирует активацию прогестеронового рецептора А (PR-A), который подавляет пролиферацию клеток, вызываемую эстрадиолом. Вследствие гиперметилирования PR-B не происходит подавления роста эндометриоидных клеток [21]. Нарушения регуляции экспрессии генов приобретаются и поддерживаются эпигенетическими процессами [22]. Гормональные, иммунологические, молекулярные нарушения связаны с изменениями на уровне транскрипции, посттранскрипционных процессов, трансляции генов. Эпигенетические процессы включают геномный импринтинг и инактивацию Х-хромосом, изменения в структуре хроматина путем метилирования ДНК, ацетилирования, убиквитинирования, АДФ-рибозилирования, что влияет на экспрессию генов, а также за счет изменений экспрессии микроРНК. Эпигенетические нарушения являются динамическими и обратимыми. В патогенезе эндометриоза из эпигенетических механизмов ключевую роль играет нерегулируемое гипер- и гипометилирование ДНК. Уровень метилирования в клетках эндометрия в физиологических условиях выше в пролиферативной фазе, что связано с повышением уровня экспрессии ДНК-метилтрансферазы 1-го типа (DNMT1) (рис. 3). Уровень экспрессии DNMT3a и DNMT3B снижается под действием прогестерона и эстрогенов, а DNMT1 не зависит от продукции гормонов, так как он действует на посттранскрипционном уровне [5]. Гиперметилирование генов приводит к их неактивности, они становятся молчащими генами. При эндометриозе гиперметилированными являются множество генов, среди них: HOXA10, β-катенин, PR-β, Е-кадгерин, DNMT, SF-1 в эндометрии. · Гиперметилирование HOXA-10 приводит к снижению активности гена, который в физиологических условиях активно экспрессируется в середине секреторной фазы, что связано с повышением прогестерона перед имплантацией. Снижение экспрессии HOXA-10 в эндометрии у женщин с эндометриозом ассоциировано с развитием бесплодия. · Гиперметилирование гена Е-кадгерина связано с инвазивными свойствами эктопических клеток эндометрия. Эстрадиол поддерживает прогрессирование заболевания путем дизрегуляции β-катенина. В норме Е-кадгерин связан с β-катенином и образует прочный Е-кадгерин-β-катениновый комплекс. Подавление экспрессии Е-кадгерина, характерное для эндометриоза, приводит не только к снижению прочности межклеточной адгезии, способствующей увеличению клеточной подвижности и, соответственно, диссеминации клеток, но и к дезинтеграции Е-кадгерин-катенинового комплекса, результатом которой служит высвобождение сигнальных молекул, таких как β-катенин. При отсутствии связывания с Е-кадгерином свободная цитозольная форма β-катенина участвует в активации WNT/β-катенинового пути, что приводит к фиброзированию и ангиогенезу при эндометриозе. Кроме того, WNT/β-катениновый путь повышает продукцию TGF-β, который играет ключевую роль в миграции и пролиферации фибробластов при формировании эндометриоидных очагов [1]. · Промотор гена PR-B также гиперметилирован при эндометриозе, что приводит к прогестероновой резистентности. · Ген, кодирующий 17-β-HSD 2-го типа, гиперметилирован, что ведет к повышению синтеза β-эстрадиола. · При эндометриозе в гипометилированном состоянии находится множество генов, среди них: SF-1 в эндометриоидных гетеротопиях, ER-β, ароматаза, COX-2. Гипометилирование генов приводит к их чрезмерной активации. · Стероидогенный фактор 1-го типа активирует множество генов биосинтеза эстрогена. В эндометрии он гиперметилирован, а в гетеротопиях гипометилирован, так же как и ER-В и ароматаза. · Промотор гена COX-2 гипометилирован, что приводит к высокой экспрессии COX-2 и PgE2 и последующему повышению синтеза эстрадиола и DNMT3A. Гистоновая модификация путем ацетилирования также задействована в развитии эндометриоза, ее уровень выше в раннюю пролиферативную фазу и снижен после овуляции. В гистоновой модификации участвуют HDAC1, HDAC3 (гистондеацетилаза 3-го типа). Ингибиторы этих генов приводят к децидуализации стромы посредством снижения синтеза PGE2-зависимого 17-β-эстрадиола. ДНК гетеротопий эндометрия локально гипоацетилирована, за счет чего осуществляется более высокая экспрессия HDAC1 и HDAC2 при низкой гистоновой деацетилазе. В ДНК внематочных имплантатов потерян контроль продукции эстрогенов за счет гипоацетилирования HDAC1. Промотор генов также гипоацетилирован и у ER-a, HOXA-10, E-кадгерина и различных проапоптотических белков, что приводит к подавлению децидуализации стромы эндометрия (рис. 4) [5]. Следующий уровень, относящийся к эпигенетическим нарушениям, - это экспрессия микроРНК, которые в патогенезе эндометриоза могут изменять клеточную пролиферацию и апоптоз (miR-10b, miR-145, гены-мишени: TGF-β, BCL-2, cyclin D и VEGF), способствовать инвазивному росту (miR-10b, miR-200b, miR-145), влиять на стероидогенез и чувствительность к гормонам (гены-мишени: ароматаза, PR, ER-a, ER-β), воспаление (гены-мишени: COX-2, ИЛ-6, ИЛ-8). Роль микроРНК более многогранна, чем однонаправленная отрицательная регуляция экспрессии генов. Многие микроРНК взаимодействуют с факторами транскрипции, которые образуют как отрицательные, так и положительные петли обратной связи. Они также являются как мишенями, так и регуляторами метилирования, ацетилирования, что может приводить к гипоксии и активации сигнальных путей воспаления [23]. Прогестероновая резистентность в патогенезе эндометриоза играет одну из основных ролей и приводит: · к снижению метаболизма PGE2- и PgF2-α; · снижению передачи сигналов Notch, повышению активности ADAM17 и фиброза; · снижению децидуализации стромы эндометрия; · повышению экспрессии нBCL-2, снижению экспрессии BAX и апоптоза; · чрезмерной экспрессии FASL, нерегулируемому взаимодействию между FAS и FASL, подавлению экспрессии Е-кадгерина и повышению инвазивных свойств эндометрия; · повышению продукции металлопротеиназ; · развитию иммунотолерантности. Снижение синтеза прогестерона приводит к снижению метаболизма PGE2- и PgF2-α. В результате происходит накопление COX-2 и простагландинов в эндометрии. Вследствие этого в нем снижается экспрессия генов, регулирующих децидуализацию, таких как Notch1 и Notch2. Как только внеклеточный домен Notch взаимодействует с лигандом, металлопротеиназа семейства ADAM, называемая ADAM17, расщепляет белок Notch непосредственно за пределами мембраны. При этом высвобождается внеклеточная часть Notch (NECD), которая продолжает взаимодействовать с лигандом. Лиганд совместно с внеклеточным доменом Notch подвергается эндоцитозу и потенцирует возникновение сигнальных эффектов. В эндометрии Notch 1-3 экспрессируются не только в стромальных, но и в железистых эпителиальных клетках. Экспрессия Notch1 в эндометрии выше в пролиферативную фазу, чем в секреторную. Прогестерон активирует передачу сигналов Notch путем повышения расщепления Notch-1. Прогестероновая резистентность в эндометрии частично способствует снижению передачи сигналов Notch (рис. 5). FOXO1 - один из самых ранних генов, активируемых в фазу децидуализации. При нормальной децидуализации PR-B вместе с Notch-1 регулируют экспрессию FOXO1. Однако при прогестероновой резистентности снижается активность пути Notch, что приводит к снижению FOXO1 и последующему ухудшению децидуализации стромы [24]. Активный воспалительный процесс приводит к повышению экспрессии ADAM1, которая способствует протеолитическому высвобождению активной формы трансмембранных белков Notch - NICD при расщеплении рецептора Notch-1. NICD регулирует транскрипцию ядерных генов-мишеней и способствует активации фибробластов. При эндометриозе значительно повышается экспрессия ADAM17 в клетках эндометрия, что приводит к последующей активации фибробластов и фиброза [25]. Одним из регуляторов апоптоза в эндометрии является Bcl-2, который в большей степени экспрессируется в пролиферативную фазу, когда продукция эстрогенов в железистых клетках максимальна. У женщин с эндометриозом в эктопическом эндометрии снижен апоптоз на фоне повышения экспрессии антиапоптотического фактора Bcl2 и снижения экспрессии проапоптотического bax, особенно на поздних стадиях секреторного и раннего пролиферативного цикла. Это объясняет большое количество выживших клеток, поступающих в брюшную полость, что является предпосылкой для развития эндометриоза. Данные клетки выживают за счет ингибирования апоптоза вследствие того, что mTOR в эктопическом эндометрии активируется не циклически, а постоянно, что усиливает пролиферативный потенциал клеток. Кроме того, при эндометриозе происходят чрезмерная экспрессия растворимого FASL и нерегулируемое взаимодействие между FAS и FASL. У пациенток с эндометриозом FASL, экспрессируемым эндометриоидными клетками, связывается со своим рецептором FAS на лимфоцитах, вызывая апоптоз Т-лимфоцитов. Таким образом эндометриоидные клетки становятся не только устойчивыми к апоптозу, опосредованному FAS, но и приобретают способность использовать этот путь для атаки против иммунной системы [26]. Тромбоцитарный фактор роста и трансформирующий фактор роста опухолей бета (TGF-β) могут стимулировать Fas-опосредованный апоптоз клеток иммунной системы, что может способствовать формированию иммунологически благоприятной среды для выживания эндометриоидных клеток. Также VEGF действует через пути Fas/FasL и приводит к повышению экспрессии FasL (рис. 5). Апоптотическая резистентность играет ключевую роль в иммуноэскейпинге от перитонеальной иммунной среды [27]. Таким образом, среди основных причин, приводящих к снижению апоптоза в эндометриоидных гетеротопиях, выделяют повышение экспрессии антиапоптического белка BcL-2, снижение экспрессии проапоптотического белка BAX, чрезмерную экспрессию FaSL, а также повышение уровня металлопротеиназ и проангиогенных факторов. Все эти процессы, в свою очередь, приводят к усилению апоптоза Т-лимфоцитов и NK-клеток, способствуют привлечению клеток эндометрия и стимулируют процессы ангиогенеза в патологических очагах. Повышение продукции металлопротеиназ (MMP) приводит к тому, что эндометрий приобретает большую способность к адгезии и разрушению внеклеточного матрикса. Данные белки относятся к группе цинксодержащих эндопептидаз, разрушающих базальные мембраны и внеклеточный матрикс. Активация металлопротеиназ происходит в условиях интенсивной тканевой перестройки. Они секретируются в проферментной форме, требующей активации для приобретения протеолитической активности, ингибируются TIMPs (тканевые ингибиторы металлопротеиназ). Их активность регулируется на уровне экспрессии генов, количестве проферментов и ингибиторной активности TIMPs. Экспрессия MMP, в свою очередь, зависит от уровня гормонов, ИЛ-1, ИЛ-6, эпидермального фактора роста, TNF-α, фактора роста фибробластов (FGF), тромбоцитарного фактора роста. Данные ферменты разрушают белки соединительнотканного матрикса, потенцируют инвазию эндометриоидных гетеротопий в подлежащие ткани, а также усиливают неоангиогенез, что обеспечивает дальнейший рост патологических очагов. Экспрессия MMP в эндометрии низкая во время пролиферативной фазы, дополнительно снижается во время ранней секреторной фазы и увеличивается в поздней секреторной фазе. Прогестерон является мощным ингибитором секреции MMP путем повышения уровня ингибитора активатора плазминогена-1, который уменьшает опосредованную плазмином активацию MMP. При эндометриозе на фоне прогестероновой резистентности снижен уровень ингибитора активатора плазминогена-1 и повышена продукция металлопротеиназ (рис. 6) [5]. Активность металлопротеиназ влияет на первоначальное развитие поражения, выживаемость эктопических клеток и поддержание поражения [28]. Кроме множественных эффектов прогестероновой резистентности в патогенезе эндометриоза, большое внимание уделяется влиянию прогестероновой резистентности на иммунную систему. Оказалось, что прогестерон влияет на дифференциацию Т-клеток: подавляет путь Th-1 (Т-хелперов 1) и усиливает дифференциацию Т-клеток по пути Th-2. Провоспалительные цитокины Th1-группы преобладают на ранних стадиях заболевания, они стимулируют продукцию интерферона-γ, активирующего макрофаги, натуральные киллерные клетки (NK-клетки), цитотоксичные Т-лимфоциты. Противовоспалительные эффекты Th2 преобладают на поздних стадиях, что, вероятно, связано с иммуносупрессивным эффектом, развитием иммунотолерантности и прогрессированием заболевания. При этом снижается количество цитотоксических Т-клеток, повышается соотношение CD4/CD8 и количество В-клеток [21]. В эндометриоидные очаги привлекаются плазматические клетки, продуцирующие антитела, и активированные макрофаги с повышенной экспрессией цитокинов В-лимфоцитарного стимулятора (BLyS). BLyS является лигандом для TNF-α, который играет ключевую роль в дифференцировке В-лимфоцитов и их созревании. Повышенное количество BLyS приводит к образованию широкого спектра аутоантител, к которым относят антиэндометриальные антитела против α2-HS гликопротеина и трансферрина, анти-ДНК, антифосфолипидные и антинуклеарные антитела [29]. Антитела против трансферрина приводят к повышению железа в перитонеальной жидкости путем разрушения трансферрина и высвобождения гема, а также вследствие гемолиза менструальной крови, что, в свою очередь, индуцирует оксидативный стресс и повреждение тканей, играющих важную роль в адгезивной способности клеток и развитии эндометриоидных гетеротопий. При прогестероновой резистентности происходит снижение количества Т-регуляторных клеток (Treg) за счет снижения экспрессии FoxP3 (транскрипционный фактор, участвующий в дифференцировке Treg-клеток). Т-регуляторные клетки высвобождают супрессорные цитокины, которые подавляют активность макрофагов и ингибируют NK-клетки [30]. Дефицит Treg-клеток усиливает местное воспаление и ангиогенез и одновременно облегчает прикрепление и рост эндометриоидных имплантатов. Цитотоксичность NK-клеток снижается по мере прогрессирования заболевания, что способствует лучшему росту эндометриоидной ткани. Эктопический эндометрий выделяет большое количество растворимых форм молекул внутриклеточной адгезии 1-го типа (ICAM-1) в перитонеальную жидкость, которые изменяют цитотоксическую активность NK-клеток. Кроме того, более высокий уровень ИЛ-1, который наблюдается у пациенток с эндометриозом в перитонеальной жидкости, приводит к повышению количества растворимых форм ICAM-1. Растворимая форма ICAM-1 соединяется с лимфоцит-функционально-ассоциированным антигеном 1-го типа (LFA1), и этот комплекс способствует нарушению презентации эндометриальных клеток лимфоцитам, что предотвращает последующую NK-клеточную цитотоксичность [31]. Нарушение связывания клеток эндометриоидных гетеротопий с лимфоцитами обусловливает уклонение от иммунного ответа, что способствует выживанию и дальнейшей имплантации эндометриоидных клеток [5]. Заключение Таким образом, патогенез эндометриоза многогранен с нарушениями на уровне иммунного ответа и стероидогенеза, что приводит к порочному кругу развития и прогрессирования заболевания. Мы разобрали основные факторы: изменение макрофагальной активности, взаимодействия макрофагов, нейронов и сосудов, активацию рецепторов эстрогенов с последующей гиперэстрогенией, прогестероновой резистентностью и иммунотолерантностью. В развитие локальной гиперэстрогении вносят вклад хроническое воспаление и повышение продукции PgE2, который усиливает активность ароматазы и способствует активации внутриклеточных сигнальных путей пролиферации клеток эндометриоидных очагов. Макрофаги выделяют различные триггеры воспаления и провоспалительные пептиды, что создает порочный круг взаимосвязей поддержания воспалительной микросреды. В свою очередь, прогестероновая резистентность приводит к снижению апоптоза и выживанию внематочных имплантатов, повышению продукции матриксных металлопротеиназ и к дальнейшей инвазии гетеротопий в подлежающую строму, снижению Т-регуляторных клеток и усилению местного воспаления на фоне облегчения прикрепления и прогрессирующего роста очагов. Понимание патогенеза развития заболевания влияет на дальнейшие поиски мишеней для таргетного действия лекарственных препаратов. Литература 1. Klemmt P.A.B., Starzinski-Powitz A. Molecular and cellular pathogenesis of endometriosis // Curr. Womens’ Health Rev. 2018. Vol. 14, N 2. P. 106-116. 2. Wilson R.B. Hypoxia, cytokines and stromal recruitment: parallels between pathophysiology of encapsulating peritoneal sclerosis, endometriosis and peritoneal metastasis // Pleura Peritoneum. 2018. Vol. 3, N 1. P. 20180103. 3. Chen Z.Z., Gong X. Effect of Hua Yu Xiao Zheng decoction on the expression levels of vascular endothelial growth factor and angiopoietin-2 in rats with endometriosis // Exp. Ther. Med. 2017. Vol. 14, N 6. P. 5743-50. 4. Wu J., Xie H., Yao S., Liang Y. Macrophage and nerve interaction in endometriosis // J. Neuroinflammation, 2017. Vol. 14, N 1. P. 53. 5. Laganà A.S., Garzon D., Gotte M., Vigano P., Franchi M., Ghezzi F., Martin D., The Pathogenesis of endometriosis: molecular and cell biology insights // Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20, N 22. 6. Burns K.A., Thomas S.Y., Hamilton K.J., Young S.L., Cook D.N., Korach K.S. Early Endometriosis in females is directed by immune-mediated estrogen receptor α and IL-6 cross-talk // Endocrinology. 2018.Vol. 159, N 1. P. 103-118. 7. Di Nicuolo F., Castellani R., De Cicco Nardone A., Barbaro G., Paciullo C., Pontecorvi A., Scambia G., Di Simone N. Alpha-lipoic acid plays a role in endometriosis: new evidence on inflammasome-mediated interleukin production, cellular adhesion and invasion // Molecules. 2021. Vol. 26, N 2. 8. Liang Y., Xie H., Wu J., Liu D., Yao S., Villainous role of estrogen in macrophage-nerve interaction in endometriosis // Reprod. Biol. Endocrinol. 2018. Vol. 16, N 1. P. 122. 9. Gravaghi C., La Perle K., Ogrodwski P., Kang J., Quimby F., Lipkin M., Lamprecht S. Cox-2 expression, PGE(2) and cytokines production are inhibited by endogenously synthesized n-3 PUFAs in inflamed colon of fat-1 mice // J. Nutr. Biochem. 2011. Vol. 22, N 4. P. 360-365. 10. Bonaz B., Sinniger V., Pellissier S. Anti-inflammatory properties of the vagus nerve: potential therapeutic implications of vagus nerve stimulation // J. Physiol. 2016. Vol. 594, N. 20. P. 5781-5790. 11. Серебренникова С.Н., Семинский И.Ж. Роль цитокинов в воспалительном процессе // Сибирский медицинский журнал. 2008. Т. 6. С. 5-8. 12. Бурлев В.А. Абберантная инвазия нервных волокон при эндометриозе: роль эстрогенов // Проблемы репродукции. 2020. Т. 26, № 2. С. 104-112. 13. Selvaraj V., D Stocco.M., Tu L.N. Minireview: translocator protein (TSPO) and steroidogenesis: a reappraisal // Mol. Endocrinol. 2015. Vol. 29, N 4. P. 490-501. 14. Miller W.L. Steroid hormone synthesis in mitochondria // Mol. Cell Endocrinol. 2013. Vol. 379, N 1-2. P. 62-73. 15. Papadopoulos V., Miller W.L. Role of mitochondria in steroidogenesis // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 26, N 6. P. 771-790. 16. Довжикова И.В. Ферменты стероидогенеза (обзор литературы) // Бюллетень. 2010. Т. 37. С. 60-64. 17. Oster A., Klein T., Henn C., Werth R., Marchias-Oberwinkler S., Frotscher M., Hartmann R. Bicyclic substituted hydroxyphenylmethanone type inhibitors of 17 β-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 (17 β-HSD1): the role of the bicyclic moiety // ChemMedChem. 2011. Vol. 6, N 3. P. 476-487. 18. Lai Z.Z., Yang H.L., Ha S.Y., Chang K.K., Mei J., Zhou W.J., Qiu X.M., Wang X.M., Zhu R., Li D.J., Li M.Q. Cyclooxygenase-2 in endometriosis // Int. J. Biol. Sci. 2019. Vol. 15, N 13. P. 2783-2797. 19. Qi Q., Liu X., Zhang Q., Guo S. Platelets induce increased estrogen production through NF-κB and TGF-β1 signaling pathways in endometriotic stromal cells // Sci. Rep. 2020. Vol. 10, N 1. P. 1281. 20. Yilmaz B.D., Bulun S.E. Endometriosis and nuclear receptors // Hum. Reprod. Update. 2019. Vol. 25, N 4. P. 473-485. 21. Piccinni M.P., Raghupathy R., Saito S., Szekeres-Bartho J. Cytokines, hormones and cellular regulatory mechanisms favoring successful reproduction. Front Immunol. 2021. Vol. 12. P. 717808. 22. Яромолинская М.И., Самошкин Н.Г., Полякова В.О., Нетреба Е.А., Экспрессия ARID1A, синтазы простагландина Е2 и рецептора простагландина Е2 у больных с наружным генитальным эндометриозом // Проблемы репродукции. 2019. Т. 25, № 3. С. 34-39. 23. Bjorkman S., Taylor H.S. MicroRNAs in endometriosis: biological function and emerging biomarker candidates // Biol. Reprod. 2019. Vol. 100, N 5. P. 1135-1146. 24. Su R.W., Strug M.R., Joshi N.R., Jeong J.W., Miele L., Lessey B.A., Young S.L., Fazleabas A.T. Decreased Notch pathway signaling in the endometrium of women with endometriosis impairs decidualization // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 100, N 3. P. E433-42. 25. González-Foruria I., Santulli P., Chouzenoux S., Carmona F., Chapron C., Batteux F. Dysregulation of the ADAM17/Notch signalling pathways in endometriosis: from oxidative stress to fibrosis // Mol. Hum. Reprod. 2017. Vol. 23, N 7. P. 488-499. 26. Agic A., Djalali S., Diedrich K., Homung D. Apoptosis in endometriosis // Gynecol. Obstet. Invest. 2009. Vol. 68, N 4. P. 217-223. 27. Cakmak H., Guzelogu-Kayisli O., Ali Kayisli U., Arici A., Immune-endocrine interactions in endometriosis // Front. Biosci (Elite Ed.). 2009. Vol. 1, N 2. P. 429-443. 28. Ke J., Ye J., Li M., Zhu Z. The role of matrix metalloproteinases in endometriosis: a potential target // Biomolecules. 2021. Vol. 11, N 11. 29. Lin Y.H., Chen Y.H., Chang H.Y., Au H.K., Tzeng C.R., Huang Y.H. Chronic niche inflammation in endometriosis-associated infertility: current understanding and future therapeutic strategies // Int. J. Mol. Sci. Vol. 2018. Vol. 19, N 8. 30. Yang Q., Li M., Zhao M., Lu F., Yu X., Li L., Gu Z., Deng Y., Guan R., Progesterone modulates CD4(+) CD25(+) FoxP3(+) regulatory T Cells and TGF-β1 in the maternal-fetal interface of the late pregnant mouse // Am. J. Reprod. Immunol. 2022. Vol. 88, N 2. P. e13541. 31. Viganò P., Gaffuri B., Somigliana E., Busacca M., Di Blasio A.M., Vignali M., Expression of intercellular adhesion molecule (ICAM)-1 mRNA and protein is enhanced in endometriosis versus endometrial stromal cells in culture // Mol. Hum. Reprod. 1998. Vol. 4, N 12. P. 1150-1156. Журналы «ГЭОТАР-Медиа»