Estudio comparativo, randomizado, ciego, del efecto del pre-tratamiento con análogos de GnRH frente a placebo en pacientes estériles diagnosticadas de endometriosis que realizan tratamiento de fecundación in vitro

Introducción\n\nLa endometriosis se define como la presencia de tejido endometrial fuera de la cavidad uterina, que induce una reacción inflamatoria local. La fisiopatología de esta enfermedad no está completamente establecida, aunque parece que existen factores hormonales, genéticos e inmunológicos implicados. Su prevalencia exacta es desconocida, pero se estima que hasta el 10% de las pacientes en edad reproductiva y el 50% de pacientes con esterilidad la padecen. \n Esta enfermedad se asocia con dolor y esterilidad. En estas pacientes, las adherencias pueden obliterar las trompas de Falopio e impedir la liberación del ovocito; además, la reserva ovárica podría estar disminuida por la presencia de endometriomas y/o su tratamiento quirúrgico, mientras que la respuesta ovárica a la estimulación con gonadotrofinas puede estar disminuida. Sin embargo, estas no son las únicas causas de esterilidad en las pacientes con endometriosis, habiéndose propuesto otros mecanismos. Estos incluyen un ambiente folicular y peritoneal alterado con un aumento de citoquinas, que afecta a la foliculogénesis y origina una disminución de la calidad ovocitaria y embrionaria.. Así mismo, se ha observado una disfunción en las células de la granulosa y un efecto tóxico del estado inflamatorio presente en estas pacientes, mediado por macrófagos, interleuquina-8 y citoquinas pro-inflamatorias secretadas en los implantes endometriósicos. Por último, la función espermática y las tasas de fecundación e implantación están también afectadas por este ambiente inflamatorio.\nLa mejor opción terapéutica para pacientes estériles con endometriosis continua siendo controvertida, pero lo que está claro es que muchas de ellas necesitarán realizar técnicas de reproducción asistida (TRA). Diversos estudios han mostrado peores resultados reproductivos tras TRA en pacientes con endometriosis que en pacientes con otras causas de esterilidad. Por este motivo, distintas investigaciones se han llevado a cabo para encontrar tratamientos adyuvantes que mejoren estos resultados reproductivos en pacientes con endometriosis. En este sentido, los agonistas de GnRH (GnRHa) podrían aumentar la tasa de gestación en estas mujeres. Estos fármacos causan una inhibición del eje hipofisario-gonadal que disminuye el estímulo hormonal para el crecimiento de las lesiones endometriósicas reduciendo la reacción inflamatoria presente en las pacientes con endometriosis. \nUn pre-tratamiento con agonistas de GnRH durante 3 meses previo a fecundación in vitro (FIV) en pacientes estériles con endometriosis podría mejorar las tasas de gestación clínica al disminuir el efecto perjudicial de las citoquinas y del estrés oxidativo. \n\nHipótesis\n\nLa administración de un análogo de GnRH durante los tres meses previos a la realización de una FIV en pacientes con endometriosis/endometriomas puede mejorar la respuesta ovárica a la estimulación y las tasas de implantación y de gestación clínica.\n\nObjetivos\n\nObjetivo principal\nEvaluar el efecto de la administración de un análogo de GnRH comparado con un placebo, durante los tres meses previos a la realización de una FIV en pacientes con endometriosis sobre la tasa de gestación clínica.\n\nObjetivos secundarios\nEvaluar posibles diferencias entre los dos grupos en:\n• Tasa de implantación\n• Tasa de aborto\n• Tasa de parto\n• Tasa de gestación múltiple\n• Variables relacionadas con la estimulación ovárica\n−− Número de días de estimulación ovárica controlada\n−− Dosis total de gonadotrofinas requeridas durante la EOC\n−− Estradiol el día hCG (pg/ml)\n−− Grosor endometrial (mm)\n−− Diámetro del folículo mayor\n−− Número de folículos totales\n−− Número de folículos de diámetro >16 mm\n• Variables relacionadas con calidad ovocitaria y embrionaria\n−− Número de ovocitos obtenidos, totales, metafase II e inmaduros\n−− Número total de embriones\n−− Número de embriones transferidos\n−− Número de embriones criopreservados\n−− Clasificación embrionaria ASEBIR\n\n\nMaterial y métodos\n\nUn ensayo clínico aleatorizado, ciego, controlado con placebo fue realizado en la Unidad de Reproducción Humana del Hospital Universitari i Politècnic La Fe, tras su aprobación por el Comité Ético de Investigación Clínica. \n200 pacientes diagnosticadas de endometriosis que iban a realizar FIV/ICSI fueron incluidas en el ensayo clínico y aleatorizadas en dos grupos: control y estudio.\nLos criterios de inclusión fueron: mujeres estériles (diagnosticadas de endometriosis mediante cirugía en el año previo a su inclusión en el estudio con signos de enfermedad residual y/o por la existencia de un endometrioma ovárico en ecografía vaginal) susceptibles de tratamiento mediante FIV/ICSI; índice de masa corporal (IMC) 12 UI/L y patologías relevantes que contraindiquen una gestación. \nLa variable principal del estudio fue la tasa de gestación clínica por ciclo iniciado, para detectar una diferencia significativa del 20 al 40% en esta variable, se necesitaban 90 pacientes en cada grupo de estudio (80% posibilidad de encontrar una diferencia, nivel de significación estadística 5%). La aleatorización fue realizada mediante un programa informático según bloques permutados y las pacientes fueron asignadas a cada grupo mediante sobre cerrado. \nLas pacientes del grupo de estudio recibieron tres inyecciones subcutáneas de 3.75 mg de acetato de triptorelina (Gonapeptyl Depot®, Ferring, Madrid, Spain), mientras que las pacientes del grupo control recibieron tres inyecciones de placebo (suero fisiológico). Las inyecciones se administraron los días 1, 28 y 56 después del inicio de un ciclo menstrual. La estimulación ovárica se inició el día 80 (+/- 3 días). \nTodos los procedimientos de estimulación ovárica, punción folicular, fecundación y cultivo de gametos y embriones, así como de transferencia embrionaria se realizaron de acuerdo con los protocolos habituales del centro.\nLas pacientes fueron tratadas con gonadotrofinas (hMG-HP: Menopur, Ferring S.A.U., Madrid; FSH recombinante: Puregon, MSD Barcelona o Gonal, Merck, Madrid; o una combinación de ambas), asociadas a antagonistas de GnRH (0,25 mg de Ganirelix –Orgalutran, MSD, Madrid o 0,25 mg de Cetrorelix –Cetrotide, Merck, Madrid) a partir del 6º día de estimulación o de la visualización de al menos un folículo de diámetro igual o mayor a 14 mm. La dosis inicial de gonadotrofinas se calculó en función de los niveles basales de FSH u hormona antimülleriana (AMH), edad, IMC y recuento de folículos antrales (RFA) al inicio de la estimulación ovárica y en ningún caso fue superior a 300 UI/día. Esta dosis diaria de gonadotropinas se ajustó en función de la respuesta ovárica observada hasta una dosis máxima diaria de 450 UI/día.\nSe realizaron controles de crecimiento folicular cada uno a cuatro días con valoración de estradiol sérico y medición del número y diámetro de los folículos por ecografía vaginal.\nLa inducción de la ovulación se realizó con una dosis de 250 mcg de gonadotrofina coriónica humana (hCG) (Ovitrelle 250 mcg, Merck, Madrid), cuando se observaron al menos tres folículos de diámetro medio mayor o igual a 16mm, y al menos uno de ellos mayor de 17 mm.\nTreinta y seis horas después de la administración de hCG se procedió a la punción-aspiración folicular transvaginal guiada por ecografía bajo sedación para recuperar los ovocitos. \nLa transferencia embrionaria se realizó 2 o 3 días después de la FIV/ICSI. En todos los casos se transfirieron un máximo de 2 embriones, excepto en 1 paciente en la que se transfirieron 3 embriones. \nLos embriones viables restantes fueron vitrificados.\nEl soporte de la fase lútea se realizó con la administración de 200 mg de progesterona natural micronizada (Progeffik cápsulas 200 mg, Laboratorios Effik, Madrid o Utrogestan cápsulas 200 mg, SEID, Barcelona) cada 12 horas vía vaginal a partir del día de la punción folicular. \nEl diagnóstico bioquímico de gestación se realizó mediante la determinación de β-hCG en suero u orina 15 días después de la transferencia embrionaria.\nEl diagnóstico ecográfico de la gestación se realizó a las 5-6 semanas de amenorrea.\nSeguimiento máximo de cada paciente 12 meses.\nSe cancelaron los ciclos que mostraron el crecimiento de menos de 3 folículos o aquellos en los que se observaba el crecimiento de más de 20 folículos preovulatorios siguiendo los criterios habituales de cancelación del centro.\nNo se realizó transferencia embrionaria en las pacientes con niveles de estradiol >3500 pg/ml por riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO).\n\nResultados\n\nLas características basales de las pacientes y las variables en relación con la endometriosis fueron comparables entre ambos grupos.\nFueron necesarios más días de estimulación ovárica en el grupo de tratamiento (10,40 ± 2,62 vs 9,04 ± 1,73, p=<0,001, IC 95% -2,009; -0,704), así como mayor dosis total de gonadotropinas (3027,94 ± 974,15 UI vs 2339,71 ± 673,42 UI, p=<0,001, IC 95% -942,52; -433,95), mientras que los niveles de estradiol el día de administración de hCG fueron inferiores (1732,17 pg/ml ± 889,59 vs 2200,90 pg/ml ± 806,88, p=0,001, IC 95% 204,62; 732,82). \nLa tasa de ciclos cancelados fue superior en el grupo de estudio (11,0% vs 3,3%, p=0,042, OR 3,66, IC 95% 0,974; 13,777 ).\nSe observó una tendencia a obtener mayor número de ovocitos metafase II en el grupo placebo (5,35 ± 3,08 vs 4,47 ± 3,03), aunque esta diferencia no fuera estadísticamente significativa (p=0,064, IC 95% -0,053; 1,813). En el grupo de estudio se obtuvo un número significativamente mayor de ovocitos inmaduros (1,63 ± 0,25 vs 0,76 ± 0,14, p= 0,003, IC 95% -1,439; -0,299). No hubo diferencias en cuanto a tasas de fecundación entre grupos.\nEl número de embriones resultantes fue significativamente mayor en el grupo control (4,11 ± 2,51 vs 3,21 ± 2,55, p=0,023,