Modern capabilities of reproductive function realization for patients affected by deep infiltrative endometriosis

Full Text Согласно общепризнанному определению эндометриоз — патологический процесс, формирующийся на фоне нарушенного гормонального и иммунологического гомеостаза и характеризующийся ростом и развитием ткани, идентичной по структуре и функции эндометрию за пределами границ нормальной локализации слизистой оболочки тела матки [1]. У больных эндометриозом имеется ряд нарушений, включающих изменения различных регуляторных молекул (гормонов, цитокинов, олигопептидов, биогенных аминов и факторов транскрипции) и их механизмов, приводящих к изменениям рецептивности эндометрия и экспрессии гормонов, иммунологическим нарушениям, которые могут не только снижать фертильность у этой группы больных, но и быть причиной невынашивания и патологического течения беременности [2]. Кроме того, оперативные вмешательства в связи с эндометриозом (часто неоднократные) могут приводить к уменьшению объема ткани яичников и/или к их удалению, а, следовательно, являются причиной снижения овариального резерва и нередко способствуют развитию гипергонадотропной недостаточности яичников. В этом случае единственной возможностью реализации репродуктивной функции становятся методы вспомогательных репродуктивных технологий с донорскими ооцитами, что для многих пациенток является неприемлемым (по этическим и материальным соображениям). Нам бы хотелось поделиться случаями, которые, конечно, не могут считаться рутинной практикой и более того, скорее всего, являются исключением, но служат примером возможности наступления беременности у женщин со сниженным овариальным резервом из собственных ооцитов при гипергонадотропной недостаточности яичников с тяжелыми формами глубокого инфильтративного и экстрагенитального эндометриоза после длительного комбинированного лечения с применением нескольких схем терапии. Пациентка Ж., 31 год, вес 67 кг, рост 165 см, обратилась на прием в поликлинику ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» в июле 2014 г. с жалобами на болезненные менструации с периода менархе, периодические тянущие боли внизу живота, не связанные с менструальным циклом, в течение последних двух лет, отсутствие наступления беременности в течение 8 лет регулярной половой жизни без контрацепции. Из анамнеза известно: менструации с 13 лет по 4–6 дней через 27–28 дней, болезненные, умеренные, регулярные. Половая жизнь с 16 лет. Беременностей не было. Из перенесенных гинекологических заболеваний: микоплазменная инфекция в анамнезе (проведено лечение). В 2009 г. проведена операционная лапароскопия. Выполнена резекция левого яичника. Разделение спаек. Установлен диагноз: «НГЭ IV степени. Эндометриоидная киста левого яичника. Спаечный процесс органов малого таза». По данным гистологического исследования подтверждена эндометриоидная киста. После операции пациентка в течение 6 месяцев принимала препарат «Жанин». Далее до 2014 г. лечения по поводу эндометриоза не получала. Соматические заболевания пациентка отрицает, аллергический и эпидемиологический анамнез спокойный, наследственность не отягощена. По данным УЗИ органов малого таза, выполненного в июне 2014 г. (на 22-й день менструального цикла): матка 45 × 35 × 46 мм, эндометрий — 9,5 мм, в правом яичнике визуализируется образование 49 × 44 мм с наличием взвешенных частиц, левый яичник — 16 × 14 мм. При осмотре в зеркалах: слизистая влагалища без воспалительных изменений, шейка матки покрыта неизмененной слизистой. Выделения слизисто-беловатые умеренные. По данным влагалищного осмотра: матка в retroflexiо versio, обычных размеров, ограниченно подвижная, безболезненная. Отмечается выраженная болезненность при пальпации заднего свода. Придатки с обеих сторон в сращениях, справа увеличены до 5 см в диаметре, безболезненные, слева не увеличены. Инфильтратов нет. В связи с появлением образования в правом яичнике и возобновлением болевого синдрома в октябре 2014 г. в ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» выполнена повторная операционная лапароскопия. Произведены: адгезиолизис. Двухсторонний сальпингоовариолизис. Цистэктомия справа. Иссечение очагов эндометриоза. Иссечение позадишеечного эндометриоидного инфильтрата и инфильтрата левой крестцово-маточной связки. Аппендэктомия. Установка противоспаечного барьера. Хромогидротубация. Дренирование малого таза. Гистероскопия. Биопсия эндометрия. После гистологической верификации установлен диагноз: «НГЭ IV степени, рецидив. Эндометриоидная киста правого яичника. Позадишеечный эндометриоидный инфильтрат. Эндометриоз аппендикса. Спаечная болезнь органов малого таза III степени». После оперативного лечения было проведено определение овариального резерва на 3-й день менструального цикла: ФСГ — 34,9 мМе/мл, АМГ — 0,1нг/мл. Пациентке назначен препарат «Визанна» на 6 месяцев. На фоне 1-го месяца приема «Визанны» по данным УЗИ у пациентки выявлено анэхогенное образование в правом яичнике 30 мм. На фоне второго цикла приема «Визанны» образование в правом яичнике увеличилось до 45 мм, в связи с чем пациентке было рекомендовано отменить препарат и принимать только «Оргаметрил» по 1 таблетке (5 мг) 2 раза в сутки с 5 по 25-й день менструального цикла в течение двух месяцев с последующим контролем по УЗИ за образованием в правом яичнике. Через 2 месяца после выполнения контрольного ультразвукового исследования также визуализируется анэхогенное образование в правом яичнике без тенденции к уменьшению. С учетом гипергонадотропной недостаточности яичников, наличия кисты правого яичника, сохраняющейся на фоне приема прогестагенов, рекомендован курс агонистов ГнРГ (3 инъекции) с последующим вступлением в протокол ЭКО с применением ооцитов донора. За 1 месяц до вступления в протокол ЭКО рекомендовано начать прием препарата «Мелаксен» по 1,5 мг за 30 мин до сна через день. После окончания курса терапии агонистами ГнРГ образование в правом яичнике не визуализировалось, болевой синдром отсутствовал, и пациентка настаивала на попытке проведения ЭКО с собственными ооцитами. На 2-й день менструального цикла было повторно проведено гормональное обследование: ФСГ — 41,6 мМе/мл, АМГ — 0,26 нг/мл, пролактин — 456 мМЕ/л, ТТГ — 2,3 мМЕ/л. При проведении протокола ЭКО дважды в естественном цикле ооциты получены не были. Пациентка категорически настаивала на проведении стимуляции суперовуляции в протоколе ЭКО с собственными ооцитами, с ней неоднократно проводились беседы о неэффективности данной процедуры. Однако после стимуляции овуляции «Клостильбегитом» 100 мг ежедневно в течение 12 дней удалось получить ооциты и провести криоконсервацию трех эмбрионов. В следующем менструальном цикле пациентка вступила в криопротокол, был осуществлен перенос 1 эмбриона, в результате которого была диагностирована маточная беременность. Беременность протекала с явлениями угрозы прерывания. При сроке беременности 10/11 недель пациентка находилась на стационарном лечении, где получала сохраняющую беременность терапию. Маркеры хромосомной патологии плода, а также скрининговые УЗИ на протяжении беременности не выявили какой-либо патологии. На протяжении второго и третьего триместров сохранялась угроза прерывания беременности, в связи с чем пациентка продолжала получать сохраняющую терапию в виде депо-форм прогестерона, блокаторов кальциевых каналов и β-адреномиметиков. Последний визит в поликлиническое отделение ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» беременной был в 37/38 недель беременности. В октябре 2016 г. в перинатальном центре ФГБУ «СЗФМИЦ им. В.А. Алмазова» данная беременность завершилась срочными родами путем операции кесарева сечения в связи с тазовым предлежанием крупного плода. Родился живой доношенный мальчик массой 3760 г, длиной 56 см с оценкой по шкале Апгар 8/9 баллов. В настоящее время продолжается лактация, жалоб пациентка не предъявляет, ребенок здоров. Второй клинический пример также представляет несомненный интерес. Пациентка К., 28 лет, обратилась на прием в научно-поликлиническое отделение ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» в октябре 2012 г. с жалобами на выраженные боли внизу живота, не связанные с менструальным циклом, которые беспокоили в течение последних 1,5 года, а также болезненные менструации в течение 2,5 года. Планирует беременность, регулярная половая жизнь без контрацепции 2,5 года. Из анамнеза известно, что в 2007 г. пациентке проводилось оперативное лечение — лапароскопия в г. Кирове по поводу распространенного генитального эндометриоза (инфильтративной формы), эндометриоидной кисты левого яичника и эндометриоза левой маточной трубы. Было произведено удаление левых придатков матки, коагуляция очагов эндометриоза. Пациентке были назначены агонисты ГнРГ — «Диферелин» 3,75 мг один раз в 28 дней продолжительностью 3 цикла, после чего она получала комбинированный контрацептив «Жанин» до апреля 2011 г. Без гормональной терапии пациентка находилась в течение 1,5 года, проведение гормонального обследования ни до, ни после операции рекомендовано не было. При осмотре в зеркалах: шейка матки с небольшой эктопией в диаметре 1 см, выделения слизисто-беловатые умеренные. При влагалищном осмотре обнаружено: матка в retroflexio versio, обычных размеров, плотная, подвижная, безболезненная. Придатки с обеих сторон отчетливо пропальпировать не удается. Признаки грубого рубцово-спаечного процесса в малом тазу. В заднем своде слева пальпируется позадишеечный эндометриоидный инфильтрат размером 2,5 × 2,0 см, резко болезненный при исследовании. Пациентке рекомендовано углубленное дообследование (МРТ органов малого таза с контрастированием, колоноскопия, гормональное обследование). По данным МРТ: визуализируется крупный эндометриоидный инфильтрат в левых отделах малого таза, связанный с сигмовидной кишкой и левым яичником, матка с признаками аденомиоза. По данным колоноскопии: слизистая кишки отечна, визуализируются очаги эндометриоза. Данные гормонального обследования на 4-й день менструального цикла: АМГ — 0,54 нг/мл, ФСГ — 11,3 Ме/мл, ЛГ — 4,12 Ме/мл, Е2 — 164,7 пмоль/л. С учетом наличия рецидива НГЭ, болевого синдрома, позадишеечного эндометриоидного инфильтрата и эндометриоза кишечника пациентке была выполнена повторная лапароскопия. 31.12.2012 в клинике «Ава-Петер» выполнена лапароскопическая резекция толстой кишки в связи с наличием эндометриоидного инфильтрата толстой кишки со стенозом. Диагностическая гистероскопия. Принимая во внимание сниженный овариальный резерв, пациентке назначена терапия препаратом «Визанна» на 6 месяцев. Вновь в НПО «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» пациентка обратилась в ноябре 2014 г. после 3-го оперативного вмешательства, проведенного в МЧС им. А.М. Никифорова в июне 2014 г.: иссечение очагов инфильтративного эндометриоза с резекцией мочевого пузыря с одномоментной пластикой пораженного органа с использованием лапароскопического доступа. Цистоскопия, двухстороннее стентирование мочеточников. Разъединение спаек и сращений органов малого таза. Резекция стенки мочевого пузыря. Был установлен диагноз: «экстрагенитальный эндометриоз. Эндометриоидный инфильтрат стенки мочевого пузыря». Пациентке было рекомендовано начать прием «Фемары» 2,5 мг 1 раз в сутки в сочетании с «Оргаметрилом» 1 таблетка (5 мг) 2 раза в сутки на 4–6 месяцев. Пациентка получала данный вид терапии 5 месяцев. Затем в течение 2 месяцев получала «Мелаксен» 3 мг 2 раза в сутки. Через 1 месяц после отмены мелатонина было рекомендовано проведение повторного гормонального обследования, а также обследование мужа. Результаты гормонального обследования (на 3-й день менструального цикла): ФСГ — 24,3 Ме/мл, ЛГ — 9,7 Ме/мл, АМГ — 0,31 нг/мл, Е2 — 83,9 пмоль/л, Прол — 192,6 Ме/мл, по данным спермограммы мужа — тератозооспермия. На основании вышеизложенных результатов пациентке рекомендована консультация специалистов ЭКО с применением ооцитов донора. Однако пациентка настаивала на проведении протокола ЭКО с собственными ооцитами. В результате проведения ЭКО/ИКСИ с собственными ооцитами у пациентки наступила беременность, которая протекала с явлениями угрозы прерывания на протяжении всего периода беременности. Пациентка дважды госпитализировалась в стационар при сроке 12/13 и 27/28 недель беременности для проведения сохраняющей терапии. На основании биохимического скрининга для исключения хромосомной патологии плода, а также динамического ультразвукового скрининга патологии плода выявлено не было. Пациентка получала депо-формы прогестерона, м-холинолитик «Метацин», а также β-адреномиметики совместно с блокаторами кальциевых каналов. Данная беременность завершилась срочными родами путем операции кесарева сечения в связи с поперечным положением плода 19.12.16 в ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта». Родился живой доношенный мальчик весом 2750 г, длиной 47 см, с оценкой по шкале Апгар 7/8 баллов. Послеоперационный период протекал без осложнений, в настоящее время пациентка продолжает лактацию. Заключение Таким образом, описанные клинические случаи подчеркивают прогрессирующий, рецидивирующий и инвазивный характер течения генитального эндометриоза и необходимость использования эффективных схем медикаментозной терапии для реализации репродуктивной функции пациенток. Однако современные методы вспомогательных репродуктивных технологий и неординарный подход к выбору медикаментозной терапии эндометриоза и схемам стимуляции позволяют добиться успеха даже в таких сложных и малоперспективных случаях, как представленные выше. About the authors Mariya I Yarmolinskaya FSBSI “The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott” Author for correspondence. Email: [email protected] professor of Russian Academy of Sciences, leading research assistant of department of endocrinology of reproduction, Doctor of medical sciences, head of center “Diagnostics and treatment of endometriosis” Russian Federation Elena I Durneva FSBSI “The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott” Email: [email protected] PhD student Russian Federation

- Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева Е.Н. Эндометриозы: руководство для врачей. – 2-е изд. – М.: Медицина, 2006. [Adamyan LV, Kulakov VI, Andreeva EN. Endometriosy: rucovodstvo dlya vrachei. 2nd ed. Moscow: Meditsina; 2006. (In Russ.)] - Ярмолинская М.И., Денисова В.М. Роль регуляторных молекул в патогенезе нарушений репродуктивной функции у больных наружным генитальным эндометриозом // Журнал акушерства и женских болезней. – 2015. – Т. 64. – № 3. – С. 81–91. [Yarmoliskaya MI, Denisova VM. The role of regulatory molecules in patogenesis of disorders of reproductive function in patients with pelvic endometriosis. Journal of obstetrics and women’s diseases. 2015;64(3):81-91. (In Russ.)]. doi: 10.17816/JOWD64381-91.