O citrato de sildenafil (viagra®) inibe a motilidade gastrintestinal em ratos acordados e anestesiados e a contratilidade in vitro de tiras isoladas de duodeno de ratos ex vivo

Estudamos o efeito do citrato de sildenafil (Viagra®), vasodilatador largamente utilizado na terapeutica da disfuncao eretil, sobre o comportamento motor do trato gastrintestinal (TGI) de ratos Wistar. Para tanto, utilizamos 175 animais machos, pesando entre 200 a 350g, distribuidos nos quatro seguintes grupos de estudo: efeitos do citrato de sildenafil sobre o i) esvaziamento gastrico (EG) e os trânsitos gastrintestinal (GI) e ii) intestinal de liquido em ratos acordados; iii) a complacencia gastrica de ratos anestesiados e iv) a contratilidade de tiras isoladas do duodeno de ratos ex vivo. i) Avaliamos, em 64 ratos acordados sob jejum e livre acesso a agua por 24h, o efeito da injecao (0,2mL; e.v.) de sildenafil (4mg/Kg) ou veiculo (HCl 0,01N) sobre o EG e o trânsito GI de liquido, bem como sobre a pressao arterial (PA). Mediante gavagem, 1,5mL da refeicao-teste (vermelho de fenol - 0,5mg/mL em glicose a 5%) foi injetada no estomago. Depois de 10, 20 ou 30min, sacrificamos os animais e, apos laparotomia, obstruimos o piloro, o cardia e o ileo terminal. Removemos e dividimos o TGI em: estomago e segmentos consecutivos do intestino delgado (40% iniciais; 30% mediais e 30% terminais). Apos o processamento destas porcoes viscerais, determinamos as absorbâncias das amostras a 560nm. A retencao fracional de vermelho fenol em cada segmento permitiu o calculo do EG e trânsito GI. Em um grupo separado de animais, a PA foi monitorada continuamente por meio de um sistema digital de aquisicao de dados durante 20min antes e 30min apos o tratamento com sildenafil ou diluente. Comparado ao grupo controle, houve aumento significativo da retencao gastrica (44,2±2,0 vs 53,2±2,1; 25,4±1,3 vs 37,3±1,6; 20,9±2,5 vs 32,5±2,9%) nos animais tratados com sildenafil e sacrificados aos 10, 20, ou 30min, respectivamente, bem como retarde significativo no trânsito GI. Embora o sildenafil tenha provocado hipotensao, a PA retoma niveis basais logo apos 10min. O pre-tratamento com omeprazol (bloqueador da secrecao acida estomacal) nao modificou o efeito do sildenafil sobre os valores de retencao gastrica e intestinal nem nos niveis de PA. ii) Noutros animais (n=44), sob jejum de 24h e dotados previamente (3d) de uma cânula cronica no bulbo duodenal, estudamos o efeito do sildenafil sobre a progressao ao longo do intestino delgado de uma refeicao teste (10MBq de Tecnecio ligado a fitato e diluido em 1mL de salina 0,9%). Decorridos 20, 30 ou 40min da injecao (0,2mL e.v.) de sildenafil (4mg/Kg) ou diluente (HCL 0,01N), sacrificamos os animais e, apos laparotomia e remocao do TGI, dividimo-o em: estomago, cinco segmentos congruentes e consecutivos de intestino delgado e o intestino grosso. A contagem da radiatividade foi determinada num colimador de gama-câmara. O sildenafil promoveu retarde (p<0,05) do TI, indicado pelos retardes dos centros geometricos da refeicao de 2,8± 0,2 vs 3,3± 0,1; 3,0± 0,2 vs 3,7± 0,1 e 3,4± 0,1 vs 4,2± 0,2 em relacao ao grupo controle, aos 20, 30 ou 40min. iii) Os estudos de complacencia gastrica foram conduzidos em 39 ratos anestesiados, sob jejum de 24h. As variacoes do volume gastrico (VG), foram medidas por pletismografia, enquanto a PA foi monitorada continuamente por um sistema digital de aquisicao de dados. Em relacao aos valores basais (2,91±0,19mL) o sildenafil (3mg/Kg – e.v.) aumentou (p<0,05) o VG apos 10, 20 e 30min (3,08±0,18; 3,10±0,17 e 3,09±0,17mL). A PA basal (105,8±2,28mmHg) caiu significativamente com o sildenafil (59,8±3,2; 64,8±3,7 e 59,3±4,6mmHg) enquanto o diluente (HCl 0,01N) nao modificou seja o VG ou a PA. O pre-tratamento mediante esplancnotomia ou injecao e.v. com azul de metileno (3mg/Kg-bloqueador da guanilato ciclase), L-NNA (3mg/Kg-bloqueador da NO sintetase) ou propranolol (2mg/Kg-s-bloqueador) preveniram o aumento do VG pelo sildenafil; ja o pos-tratamento com nitroprussiato de sodio (1mg/Kg - e.v.) o ampliou significativamente. iv) Avaliamos ainda o efeito do sildenafil sobre a contratilidade de tiras isoladas do duodeno de ratos ex vivo (n=28), sacrificados por deslocamento cervical. Tiras dissecadas do duodeno foram suspensas longitudinalmente em cuba de vidro (10mL), plena de solucao de Tyrode (37oC e pH 7,4), e submetidas a uma tensao inicial de 1g. Apos 1h de estabilizacao, a contratilidade espontânea ou induzida das tiras foi registrada continuamente por um sistema digital de aquisicao de dados. O sildenafil em doses crescentes e cumulativas (0,1 a 300µmol/L) relaxou (EC50 de 9,6µmol/L) o duodeno, mais ate que o zaprinaste ou a papaverina (bloqueadores de FDEs) (EC50 91,6 e 78,5µmol/L, nesta ordem). Observamos ademais que o sildenafil inibiu as contracoes induzidas por acetilcolina ou carbacol (IC50 26,7 e 16,2µmol/L, respectivamente). Ja o pre-tratamento com azul de metileno, ODQ (bloqueador da guanilato ciclase) ou L-NAME (bloquedor da NO sintetase), mas nao o D-NAME (isomero inativo da NO sintetase) preveniram o efeito do sildenafil. O efeito mio-relaxante do sildenafil foi ampliado pela L-arginina (substrato do NO sintetase) ou nitroprussiato de sodio (doador de NO). O pre-tratamento com forskolina (estimulador da adenilato ciclase) tambem aumentou o efeito mio-relaxante do sildenafil. Em resumo, observamos que o sildenafil diminui a motilidade gastrintestinal, retardando o EG, os trânsitos GI e intestinal de liquido em ratos acordados; aumenta a complacencia gastrica em ratos anestesiados alem de apresentar efeitos antiespasmodico e mio-relaxante sobre tiras isoladas de duodeno de ratos ex vivo; por estimulacao do sistema nervoso simpatico e tendo como provavel mecanismo de acao ao nivel do miocito gastrintestinal a via do NO/GMP ciclico.