Expression et activation des TGF-beta1 et -beta2 et de la collagénase-1 dans l'endomètre humain

La couche superficielle de l'endometre, la muqueuse qui tapisse la cavite uterine, est un tissu particulierement sujet aux regulations hormonales. Le renouvellement tissulaire endometrial et sa degradation se deroulent au cours de chaque cycle menstruel de la femme sous le controle des steroides ovariens. Les Transforming Growth Factors -beta (TGF-betas) sont des cytokines qui controlent notamment la proliferation et la differenciation tissulaires, l'angiogenese, l'apoptose et l'expression de proteines de la matrice extracellulaire, entre autre dans l'endometre humain. Dans ce travail, nous avons montre que l'expression et l'activation du TGF-beta2 sont maximales dans l'endometre humain, en fin de phase secretoire, lors de la chute premenstruelle des concentrations plasmatiques en oestradiol et en progesterone. Nous avons pu reproduire cet effet in vitro, dans un modele de culture d'explants d'endometre, ou la deprivation en hormones steroidiennes accroit de facon sequentielle l'expression de l'ARNm de TGF-beta2, la quantite de proteine TGF-beta2 relarguee du tissu et son activation. La majorite du TGF-beta2 produit est relargue dans le milieu de culture et s'y retrouve principalement sous forme mature. La progesterone inhibe l'expression de l'ARNm et de la proteine de TGF-beta2 ainsi que son activation dans le milieu conditionne. Nous avons egalement montre que, contrairement au TGF-beta2, ni l'expression ni l'activation du TGF-beta1 ne sont regulees dans l'endometre au cours du cycle menstruel. En culture d'explants aussi, le TGF-beta1 se distingue du TGF-beta2 : le TGF-beta1 est davantage retenu au sein du tissu endometrial, ou il est active lors de la deprivation hormonale. Son activation est inhibee en presence d'estradiol et de progesterone. Dans le milieu conditionne, le TGF-beta1 latent est relargue des explants en faible quantite et sa lib��ration n'est pas regulee par les steroides ovariens. Ces differences d'expression, d'activation et de liberation entre TGF-beta1 et TGF-beta2 au sein du tissu endometrial suggerent que ces cytokines ont des roles propres. Nous avons des lors dans un deuxieme temps etudie les effets engendres par les TGF-beta1 ou TGF-beta2 sur la matrice extracellulaire dans notre systeme de culture d'explants. Plus particulierement, nous avons explore l'expression et l'activation des Metalloproteases Matricielles (MMPs), enzymes responsables du remodelage tissulaire de l'endometre au cours du cycle menstruel, en nous focalisant sur la MMP-1. Dans les endometres cultives provenant de fin de phases proliferative et secretoire, la quantite de TGF-beta2 actif qui y est presente des leur prelevement pourrait etre suffisante pour stimuler la production de MMP-1, comme l'ont indique nos experiences d'inhibition par des anticorps anti-TGF-beta. Nous avons egalement pu reproduire cette stimulation de la MMP-1 par le TGF-beta2 dans un systeme de culture primaire de cellules stromales purifiees a partir d'endometre. Le travail presente dans cette these contribue donc a la comprehension des interactions entre cytokines et steroides ovariens dans le controle du remodelage de la matrice extracellulaire de l'endometre par les MMPs.