Cytokine profile and balance of cellular regulators in blood serum and peritoneal fluid in adolescent girls with external genital endometriosis

К содержанию 1 . 2025 Резюме Статья посвящена актуальной проблеме гинекологии - наружному генитальному эндометриозу (НГЭ) у девочек подростков. По данным официальной статистики, за последние 10 лет заболеваемость эндометриозом выросла на 72,9%. При этом происходит омоложение контингента пациенток. Исследование роли иммунной системы в развитии эндометриоза наметило новые пути изучения патогенеза заболевания и новые подходы к лечению больных. Цель исследования - изучение профилей цитокинов и клеточных регуляторов как на системном (сыворотка крови), так и на местном (в перитонеальной жидкости) уровнях у девочек-подростков с наружным генитальным эндометриозом. Материал и методы. В Центре охраны репродуктивного здоровья девочек-подростков НИИАП ФГБОУ ВО "РостГМУ" Минздрава России с 2017 по 2024 г. получили оперативное лечение и консультирование 95 пациенток. Из них 71 пациентка с гистологически верифицированным наружным генитальным эндометриозом различных фенотипов и 24 девочки-подростка без наружного генитального эндометриоза (группа контроля), у которых была проведена лапароскопия по различным показаниям. Пациентки с наружным генитальным эндометриозом были разделены на две группы в зависимости от стадии заболевания. Больные 1-й клинической группы (31 девочка-подросток) имели наружный генитальный эндометриоз I-II стадии, 2-ю группу составили 40 пациенток с III-IV стадиями заболевания. Изучены цитокиновые профили (TNF-α, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10) и баланс клеточных регуляторов (эндоглин, TФР-β) на системном и местном уровнях иммуноферментным методом с использованием иммуноферментных тест-систем EIA-DRG (Германия) по соответствующим протоколам. При гистологическом исследовании фрагменты биоптатов тканей брюшины, яичников и эндометриоидных кист яичников окрашивались гематоксилином и эозином, а также пикрофуксином по Ван Гизону. Статистический анализ полученных данных проведен в пакете прикладных программ Statistica 6.0. Результаты и заключение. Развитие эндометриоза сопровождается сдвигом в сторону Th2-иммунного ответа преимущественно на локальном уровне. В перитонеальной жидкости девочек-подростков с эндометриозом наиболее высокий уровень противовоспалительного цитокина (IL-10) был обнаружен при тяжелых стадиях заболевания. Ключевые слова: девочки-подростки; наружный генитальный эндометриоз; цитокины; клеточные регуляторы; пролиферация; апоптоз Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Вклад авторов. Концепция, сбор материала, написание текста - Ермолова Н.В., Андреева В.О., Левкович М.А.; перевод зарубежных текстов - Андреева В.О.; редактирование - Андреева В.О., Рымашевский А.Н., Боташева Т.Л., Крукиер И.И. Для цитирования: Ермолова Н.В., Андреева В.О., Левкович М.А., Рымашевский А.Н., Боташева Т.Л., Крукиер И.И. Цитокиновый профиль и баланс клеточных регуляторов в сыворотке крови и перитонеальной жидкости у девочек-подростков с наружным генитальным эндометриозом// Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2025. Т. 21, № 1. С. 68-79. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2025-21-1-68-79 Эндометриоз - одно из самых распространенных заболеваний, занимающее третье ранговое место в структуре гинекологической заболеваемости после воспалительных процессов малого таза и лейомиомы матки [1]. Заболевание поражает до 10-15% женщин репродуктивного возраста в общей популяции, однако его точная распространенность неизвестна вследствие достаточно частой постановки ошибочного диагноза или его задержки [1, 2]. В настоящее время эндометриоз рассматривают как системный процесс, в который вовлечены как смежные, так и отдаленные органы в организме пациенток, связанный с повышением риска иммунных расстройств, заболеваний кишечника, ментальных нарушений и сердечно-сосудистых заболеваний [3]. Наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) относится к хроническим воспалительным, прогрессирующим и рецидивирующим заболеваниям, протекающим на фоне хронической эстрогензависимой воспалительной реакции в области малого таза [4]. По данным официальной статистики, за последние 10 лет заболеваемость эндометриозом выросла на 72,9%. При этом происходит омоложение контингента пациентов [3]. Эндометриоз является важной медицинской проблемой, затрагивающей подростков, так как это заболевание значительно влияет на их ежедневную физическую и психосоциальную активность [5]. Понимание важной роли иммунной системы в развитии эндометриоза наметило новые пути изучения патогенеза заболевания и новые подходы к лечению больных. Известно, что во время менструации происходит значительное снижение количества и пролиферативной активности Т-лимфоцитов, повышение активности Т-супрессоров и увеличение уровня иммуноглобулина G (IgG). Ранее было показано, что у пациенток с эндометриозом значительно снижена не только цитотоксичность, но также и хемотаксис натуральных киллеров (NK-клеток) в перитонеальной жидкости (ПЖ) в динамике менструального цикла. Антигены, попадающие на брюшину во время ретроградной менструации, могут не подвергаться активному воздействию NK-клеток и избежать надлежащего иммунологического надзора. Персистирование такого сниженного иммунного ответа в брюшной полости может привести к возникновению и последующему развитию эндометриоза [6]. У пациенток с эндометриозом в обе фазы менструального цикла объем ПЖ больше, чем у пациенток без эндометриоза [5, 6], а также подчеркивается особое значение ПЖ в обеспечении функционирования эндометриоидных гетеротопий [6]. Для прогрессирования эндометриоза необходим комплекс взаимодействующих синергетических биологических путей для облегчения инвазии и последующего развития эндометриоидных гетеротопий, включающих эпителиальные, стромальные, эндотелиальные компоненты и иммуноциты с измененным по сравнению с нормальным эндометрием иммуновоспалительным профилем, в пределах перитонеальной полости и в эктопических областях [7]. Циклические изменения гормонов приводят к изменению функций иммунокомпетентных клеток (ИКК) не только на местном, но и на системном уровне, что проявляется изменением концентрации сывороточных цитокинов или интенсивности их продукции циркулирующими лимфоцитами. Продуцируемые ИКК цитокины влияют на продукцию половых гормонов. Так, интерлейкины 1 и 6 (ИЛ-1 и ИЛ-6) стимулируют продукцию прогестерона [7]. Подавление лютеолиза сопровождается резким снижением численности макрофагов в желтом теле [7]. Установлено, что активность многокомпонентной иммунной системы у пациенток в определенной степени зависит от колебаний гонадотропных и эстрогенных гормонов [7]. В последние годы большое внимание уделяется роли цитокинов в патогенезе перитонеального эндометриоза. Имеются данные о повышении уровней фактора некроза опухолиα (ФНОα), ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8 в ПЖ больных эндометриозом [7, 8]. По данным литературы существуют доказательства того, что дисбаланс в системе как клеточного, так и гуморального иммунитета способствует формированию эндометриоза. Измененная реактивность перитонеальных макрофагов, Т-лимфоцитов и естественных киллеров может приводить к неадекватному удалению клеток эндометрия из брюшной полости [6]. С другой стороны, возможно, что иммунологические изменения вокруг эндометриоидного очага являются лишь вторичными при эндометриозе [9]. Повышенные уровни провоспалительных цитокинов и факторов роста, которые секретируются иммунными и эндометриальными клетками, по-видимому, способствуют имплантации и росту эктопического эндометрия путем индукции пролиферации и ангиогенеза. Аберрантный иммунный ответ в перитонеальной среде может играть решающую роль для пролиферации эктопических клеток эндометрия, поскольку эти клетки ускользают от апоптоза и перитонеального иммунного ответа [9]. Одним из факторов, принимающих участие в процессах клеточной пролиферации и клеточной адгезии при НГЭ, является трансформирующий фактор роста β (TGFβ), характеризующийся разнонаправленными эффектами практически на все типы клеток. Белки семейства TGFβ выполняют следующие функции: стимулируют пролиферацию определенных клеток фибробластов, блокируют рост эндотелиальных, эпителиальных клеток и предшественников гемопоэза, стимулируют или ингибируют дифференцировку некоторых клеточных типов мезенхимального или нейронального происхождения [8, 10]. Синтез ростового фактора осуществляется целым рядом клеток, такими как моноциты, макрофаги, активированные В- и Т-лимфоциты. TGFβ1 принимает участие в процессе воспаления, репарации, тканеобразования, угнетает пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, эндотелиальных клеток, NK-клеток, ингибирует функции иммунокомпетентных клеток, синтез интерферона-γ (IFN-γ), фактора некроза опухоли β1 (ФНОβ1), IL-1, -2, -3 [11, 12]. Одним из наиболее важных механизмов, благодаря которому TФРβ1 способен препятствовать опухолевому росту, является апоптоз. TGFβ1 индуцирует апоптоз эпителиальных, эндотелиальных, гематопоэтических клеток. Реализация апоптоза возможна за счет интеграции TФРβ1 с сигнальными молекулами, приводящими к активации каспаз. Также TФРβ1 способен регулировать адгезивные свойства клеток, снижая экспрессию E-кадгерина и увеличивая экспрессию интегринов. Индукция экспрессии гена основного ангиогенного фактора, регулирующего рост новых лимфатических сосудов и неоангиогенез, а именно сосудистого эндотелиального фактора роста, - еще одна важная функция TФРβ1. TФРβ1 секретируется эпителиальным компонентом и стромой эндометрия, при этом в секреторную фазу его концентрация снижена как результат меньшей пролиферативной активности клеток [8]. Установлено, что ростовой фактор блокирует процесс деградации экстрацеллюлярного матрикса за счет снижения синтеза протеиназ и увеличения уровня ингибиторов протеиназ. Вышеуказанное свойство может определять роль TФРβ1 в подавлении пролиферации клеток. Доказано повышенное содержание трансформирующего ростового фактора в ПЖ пациенток с эндометриозом в сравнении со здоровыми женщинами [8, 13], что может быть проявлением компенсаторных реакций иммунной системы, связанных с активацией антиангиогенных механизмов, которые направлены на отграничение опухолевидного процесса. Для реализации своей функции ТФРβ1 связывается со специфическими рецепторами, одним из которых является эндоглин - CD105 гомодимерный гликопротеин массой 180 кДа, который вызывает миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток [14]. Экспрессируется эндоглин в основном клетками эндотелия, также отмечено его образование активированными моноцитами, стромальными клетками и макрофагами [13, 14]. Примечательным является тот факт, что экспрессия его повышена в активно пролиферирующих эндотелиальных клетках. В связи с этим он используется в качестве маркера ангиогенеза, ассоциированного с опухолевым ростом [15]. Эндоглин является корецептором TФРβ, плейотропного цитокина, регулирующего клеточную пролиферацию, дифференцировку, миграцию и адгезию. СD105 связывается с β1 и β3 изоформами трансформирующего фактора роста TФРβ с высоким сродством в ассоциации с рецепторами TФРβ типа II (TβR-II) и типа I (TβR-I). Остается недостаточно ясным значение клеточных регуляторов ПЖ в имплантации желез эндометрия. Иммунологические показатели ПЖ также противоречивы и нередко отражают следствие, а не причину заболевания. Целью нашего исследования стало изучение профилей цитокинов и клеточных регуляторов как на системном (сыворотка крови), так и на местном (в ПЖ) уровнях у девочек-подростков с наружным генитальным эндометриозом. Материал и методы В Центре охраны репродуктивного здоровья девочек-подростков НИИАП ФГБОУ ВО "РостГМУ" Минздрава России с 2017 по 2024 г. получили оперативное лечение и консультирование 95 пациенток. Из них 71 пациентка - с гистологически верифицированным НГЭ различных фенотипов 24 девочки-подростка без НГЭ (группа контроля), у которых была проведена лапароскопия по различным показаниям. Пациентки с НГЭ были разделены на две группы в зависимости от стадии заболевания. Больные 1-й клинической группы (31 девочка-подросток) имели НГЭ I-II стадии, 2-й группы (40 пациенток) - НГЭ III-IV стадии заболевания. Все клинические исследования проводились у пациенток после получения информированного добровольного согласия и протоколировались по стандартам Этического комитета Российской Федерации. Забор сыворотки крови проводился рутинным способом до вводного наркоза, а ПЖ - во время лапароскопии при ревизии органов малого таза. С целью оценки состояния цитокинового статуса обследуемых пациенток проводилось определение содержания в сыворотке крови и ПЖ ФНОα, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, а также клеточных регуляторов ТФРβ и эндоглина в первую фазу менструального цикла иммуноферментным методом с использованием иммуноферментных тест - систем EIA-DRG (Германия) по соответствующим протоколам. При гистологическом исследовании фрагменты биоптатов тканей брюшины, яичников и эндометриоидных кист яичников окрашивались гематоксилином и эозином, а также пикрофуксином по Ван Гизону. Математические методы анализа данных: для исследования переменных, имеющих неоднородную дисперсию или распределение, отличное от нормального, применяли U-критерий Манна-Уитни. Проводилась оценка показателей общей статистики, медианы (квартиль 50%), квартили 75% и 25%. Различие между средними значениями параметров считалось достоверным, если значение р-уровня для данных переменных оказывалось меньше 0,05. Результаты Результаты наших исследований показали, что у подростков, которым была проведена лапароскопия и гистологически подтвержден диагноз НГЭ, возраст на момент операции составил 16,5-17,5 лет. Эндометриоидные кисты яичников были обнаружены у 17 (23,3%) пациенток, а у 27 (38%) имело место сочетание эндометриоидных гетеротопий различных локализаций. Поверхностные очаги на яичниках имели 30 (43%) пациенток. Эндометриоидные гетеротопии на яичниковых ямках были обнаружены у 14 (20%). Обнаруживались гетеротопии на брюшине дугласова пространства - у 15 (21,5%), на задних листках широких связок матки - у 35 (49%), в зоне крестцово-маточных связок - у 45 (63%) пациенток. У девочек-подростков в 1-й группе по сравнению с контрольной группой отмечается достоверное повышение содержания ФНОα в сыворотке крови [11,58 (8,8; 14,0) пг/мл против 8,21 (6,61; 18,91) пг/ мл, р<0,05]. При сравнении показателей между группами отмечено, что уровень ФНОα в 1-й группе превышал показатели во 2-й группе в 1,3 раза [11,58 (8,8; 14,0) пг/мл против 8,78 (6,8; 15,58) пг/мл соответственно, р<0,05] (табл. 1). При исследовании уровня ФНОα в ПЖ в 1-й и 2-й группах по сравнению с контрольной группой отмечается достоверное повышение его содержания [13,3 (8,1; 21,9) пг/мл и 12,66 (7,54; 19,9) пг/мл против 11,4 (8,14; 17,8) пг/мл соответственно, р<0,05] (см. табл. 1), при этом наибольший его уровень зарегистрирован в 1-й группе, что превышало показатели в контрольной группе в 1,2 раза (р<0,05) (см. табл. 1). Наши результаты согласуются с мнением А. Capobianco (2013) о роли ФНОα в патогенезе эндометриоза [9]. Анализируя результаты исследования содержания IL-6, нам удалось установить, что только во 2-й группе девочек-подростков по сравнению с контрольной группой выявлено достоверное его повышение в сыворотке крови [8,26 (2,96; 10,23) пг/ мл против 5,56 (1,96; 67,8) пг/мл, р<0,05] (см. табл. 1). Аналогичные данные были получены и по содержанию ИЛ-6 в ПЖ, показатели 2-й группы превышали контрольные в 1,4 раза (р<0,05). У пациенток в 1-й группе по сравнению с контрольной группой и 2-й группой отмечается достоверное повышение содержания IL-8 в ПЖ [16,5 (3,35; 25,55) пг/мл против 7,65 (2,8; 275,4) пг/мл и 7,8 (3,4; 108,4) пг/мл, соответственно, р<0,05], причем более высокие уровни ИЛ-8 отмечались на ранних стадиях эндометриоза, так, показатели в 1-й группе превышали показатели 2-й группы в 2,1 раза, р<0,05 (см. табл.1). В сыворотке крови достоверных различий между группами выявлено не было. У девочек-подростков в 1-й и 2-й группах по сравнению с контрольной группой отмечается достоверное повышение содержания IL-10 в ПЖ [9,73 (7,1; 15,6) пг/ мл и 13,48 (6,6; 24,74) пг/мл против 7,5 (4,98; 13,9) пг/ мл соответственно, р<0,05], при этом наибольший его уровень зарегистрирован во 2-й группе, что превышало показатели в контрольной группе в 1,8 раз (см. табл. 1). Важная роль в регуляции внутриклеточного метаболизма принадлежит биологически активным полипептидам - факторам роста, стимулирующим или ингибирующим ангиогенез, а также регулирующим клеточные митогенные эффекты. Имеется в виду ТФР1β [8]. Согласно результатам нашего исследования, отклонений в продукции ТФР1β и эндоглина при I-II стадиях НГЭ на системном и местном уровнях нами не обнаружено (табл. 2, 3). Физиологические уровни эндоглина как в сыворотке крови, так и в ПЖ подтверждают положение о том, что эндометриоз является опухолеподобным процессом без атипических изменений гетеротопий. Современными исследованиями доказано, что воспаление - яркий признак эндометриоидных образований, вызывает локальные и системные последствия [12]. Локальная воспалительная реакция способствует повышенному образованию ТФР1β [8]. ТФР1β ингибирует пролиферацию и индуцирует дифференциацию большинства типов изученных на сегодняшний день клеток. Биологическое действие ТФРβ1 реализуется посредством двух типов рецепторов: ТФР1-βRI (беталгина) и ТФР1-βRII (эндоглина). У пациенток с III-IV стадиями НГЭ при определении в сыворотке крови и ПЖ эндоглина и ТФР1β выявлено, что cтатистически значимые изменения касаются лишь ТФР1β, определенного нами в ПЖ (табл. 4, 5). Содержание его в ПЖ при III-IV стадии НГЭ оказалось в 1,7 раз выше (р<0,011), чем в группе контроля (см. табл. 5). Прирост содержания ТФРβ1 в ПЖ при III-IV стадиях эндометриоза относительно контроля составил 75,6% (р<0,01) (см. табл. 5). Обсуждение Одним из ключевых звеньев в патогенезе эндометриоза являются нарушения в иммунной системе как на местном, так и на системном уровне. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что развитие эндометриоза сопровождается сдвигом в сторону Th2-иммунного ответа преимущественно на локальном уровне, а IL-10 может подавлять иммунный ответ к эндометриоидным имплантатам, способствуя развитию заболевания. Наши результаты согласуются с данными Л.Д. Белоцерковцевой [13] о повышении уровня IL-10 при эндометриозе при более поздних стадиях заболевания. В сыворотке крови статистически значимых различий между группами не выявлено. Известно, что цитокин-опосредованные иммунные и воспалительные реакции играют важную роль в патогенезе эндометриоза [14, 15]. ФНОα играет значительную роль в регуляции пролиферации, активации, подвижности клетки, морфогенезе, которые связаны с воспалительной реакцией, восстановлением тканей и неоваскуляризацией при эндометриозе [16]. У девочек-подростков в 1-й группе по сравнению с 2-й и контрольной группами отмечается достоверное повышение содержания ФНОα в сыворотке крови (р<0,05). При исследовании уровня ФНОα в ПЖ в 1-й и 2-й группах по сравнению с контрольной группой отмечается достоверное повышение его содержания (р<0,05), при этом наибольший его уровень зарегистрирован в 1-й группе, что подтверждает данные о том, что ФНОα является регулятором процессов апоптоза натуральных киллеров [9, 10], и согласуется с данными А. Capobianco (2013) о повышении уровня ФНОα в ПЖ у женщин преимущественно на ранних стадиях эндометриоза, что, в свою очередь, может регулировать экспрессию провоспалительных цитокинов [9]. IL-6 представляет собой гликопротеин, секретируемый различными типами клеток, включая перитонеальные макрофаги, стромальные клетки эндометрия. IL-6 обладает выраженными про- и противовоспалительными функциями, что затрудняет понимание его роли в развитии эндометриоза [10]. IL-6 является маркером острой фазы воспаления и выполняет ряд функций, таких как экспрессия сосудистого эндотелиального фактора роста и дифференцировки В-лимфоцитов, а также активации Т-лимфоцитов [10]. Анализируя результаты исследования содержания IL-6, нам удалось установить, что только во 2-й группе по сравнению с контрольной группой выявлено достоверное его повышение в сыворотке крови (р<0,05). Аналогичные данные были получены и по содержанию IL-6 в ПЖ, показатели 2-й группы превышали контрольные в 1,4 раза (р<0,05), что согласуется с мнением [17]. Важными факторами, участвующими в воспалении, связанном с эндометриозом, являются хемокины, особенно IL-8. IL-8 индуцирует хемотаксис нейтрофилов и других иммунных клеток, а также является мощным ангиогенным агентом, принимает участие во всех процессах развития заболевания: адгезии, инвазии, имплантации эктопической ткани. Кроме того, хемокин играет роль в росте и персистенции эндометриоидных гетеротопий, напрямую влияя на пролиферацию клеток эндометрия. IL-8 может также защищать эктопические клетки от гибели в результате апоптоза [11]. У пациенток в 1-й группе по сравнению с контрольной и 2-й группами отмечается достоверное повышение содержания IL-8 в ПЖ (р<0,05), причем более высокие уровни IL-8 отмечались на ранних стадиях эндометриоза. В сыворотке крови девочек-подростков достоверных различий между группами выявлено не было. Наши результаты согласуются с мнением [18] и указывают на локальную дисрегуляцию IL-8 на ранних стадиях эндометриоза. Повышение уровня IL-8 может приводить к развитию пролиферации эндотелиальных клеток, ингибированию процессов апоптоза. Он может выступать в качестве аутокринного фактора роста в эндометрии и способствует порочному кругу прикрепления клеток эндометрия и, как следствие, может привести к трансформации из острой стадии воспаления в хроническую. Эти данные указывают на решающее участие IL-8 в формировании эндометриоидных поражений. Поскольку IL-8 и TNFα способствуют пролиферации и адгезии клеток эндометрия и ангиогенеза, избыток этих цитокинов может способствовать росту и локальной неоваскуляризации. IL-10 является важным иммунорегуляторным цитокином, главным образом продуцируемым макрофагами, моноцитами, Т- и В-клетками, дендритными, тучными клетками и эозинофилами. В качестве Th2 цитокина IL-10 ингибирует секрецию Th1 цитокинов, ограничивает воспалительные реакции и регулирует дифференцировку и пролиферацию иммунных клеток [12]. У девочек-подростков в 1-й и 2-й группах по сравнению с контрольной группой отмечается достоверное повышение содержания IL-10 в ПЖ (р<0,05), при этом наибольший его уровень зарегистрирован во 2-й группе, что свидетельствует о том, что развитие эндометриоза сопровождается сдвигом в сторону Th2-иммунного ответа преимущественно на локальном уровне, а IL-10 может подавлять иммунный ответ к эндометриоидным имплантатам, способствуя развитию эндометриоза. Наши результаты согласуются с данными [14] о повышении уровня IL-10 при эндометриозе при более тяжелых стадиях заболевания. На данном этапе развития науки большое внимание ученые уделяют аспектам иммунной системы и местным перитонеальным факторам. Высокие концентрации провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6, ФНОα и CCL2 (C-Cmotiflig and 2), были найдены в кистозной жидкости и продуцировались макрофагами в ответ на стимуляцию гемоглобином [19]. Поскольку эктопические эндометриоидные гетеротопии являются основными стимулами системного воспаления, их удаление значительно меняет профиль воспалительных реакций на локальном и системном уровне. При этом нельзя не оценивать значение системных факторов воспаления при эндометриозе в целом, что не исключает возможность рецидивов после хирургического лечения. A.F. Monsanto (2013) и соавт. показали повышение содержания провоспалительных веществ уже к 3-му месяцу после операции [18]. Секреция TФРβ в эндометрии происходит как в эпителиальном компоненте, так и в стромальном. Концентрация его в секреторную фазу снижена [8, 9], что обусловлено периодом снижения пролиферативной активности клеток эндометрия. Доказано повышенное содержание ТФРβ в ПЖ пациенток с эндометриозом по сравнению со здоровыми женщинами [9], что может быть проявлением компенсаторной реакции иммунной системы, которая связана с активацией антиангиогенных механизмов, направленных на ограничение опухолевидного процесса. Реализации функции TGFβ1 осуществляется посредством связывания со специфическими рецепторами. Модификация экспрессии и структурной конформации рецепторов влияет на скорость и направленность регулируемых ими процессов, в том числе на интенсивность ангиогенеза. Действие TФРβ1 на молекулярном уровне обусловлено прежде всего индукцией ДНК, которой предшествует экспрессия гена СЭФР - важнейшего фактора ангиогенеза. Причем реализация указанного эффекта, как известно, обеспечивается не самим фактором роста, а опосредуется его рецептором, благодаря наличию у рецепторного белка ферментативной активности, обеспечивающей действие сигнальных механизмов. В связи с этим он часто используется как маркер ангиогенеза, в том числе ассоциированного с опухолевым ростом [9]. Таким образом, он проявляет абсолютно разные биологические свойства. В нашем исследовании достоверное изменение ТФРβ1 в сторону увеличения получено только при III-IV стадии НГЭ на местном уровне - в ПЖ. Полученные данные об экспрессии цитокинов свидетельствуют о том, что развитие эндометриоза сопровождается сдвигом в сторону Th2-иммунного ответа преимущественно на локальном уровне. В ПЖ девочек-подростков с эндометриозом наиболее высокий уровень противовоспалительного цитокина (IL-10) был обнаружен при тяжелых стадиях заболевания. Среди множества факторов, которые участвуют в патофизиологии этого заболевания, имеют значение провоспалительная перитонеальная среда и активный неоангиогенез в месте развития эндометриоидных гетеротопий. Это подкрепляется эффективностью противовоспалительных и антиангиогенных препаратов в минимизации боли и размеров поражения. Предполагается, что у пациенток с эндометриозом иммунная система не в состоянии распознать и сформировать адекватный иммунный ответ на фрагменты эндометрия в полости малого таза [7]. Ранний диагноз без длительной задержки и своевременное эффективное лечение эндометриоза крайне важны для улучшения здоровья девочек-подростков и женщин и сокращения социального, экономического и личного бремени этого заболевания, а также связанных с ним заболеваний [9]. Литература 1. Адамян Л.В., Азнаурова Я.Б. Биомаркеры эндометриоза - современные тенденции // Проблемы репродукции. 2018. Т. 24, № 1. С. 57-62. 2. Becker K., Heinemann K., Imthurn B. Real world data on symptomology and diagnostic approaches of 27,840 women living with endometriosis // Sci. Rep. 2021. Vol. 11, N 1. Article ID 20404. 3. Guo C., Zhang C. Pletelet-to-lymphocyte ratio and CA-125 level as a combined biomarker for diagnosing endometriosis and predicting pelvic adhesion severity // Front. Oncol. 2022. Vol. 12. Article ID 896152. DOI: https://doi.org/10.3389/fonc. 2022.896152 4. do Couto C.P., Policiano C., Pinto F.J. et al. Endometriosis and cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis // Maturitas. 2023. Vol. 171. P. 45-52. DOI: https://doi.org/10/1016/j.maturitas.2023.04.001 5. Martire F.G. Adolescence and endometriosis: symptoms, ultrasound signs and early diagnosis // Fertil. Steril. 2020. Vol. 114, N 5. P. 1049-1057. 6. Ushiwaka T., Yamamoto S., Yoshii C. et al. Peritoneal natural killer cell chemotaxis is decreased in women with pelvic endometriosis // Am. J. Reprod. Immunol. 2022. Vol. 88, N 3. Article ID e13556. DOI: https://doi.org/10/1111/aji.13556 7. Symons L.K., Miller J.E., Kay V.R. et al. The immunopathophysiology of endometriosis // Trends Mol. Med. 2018. Vol. 24, N 9. P. 748-762. DOI: https://doi.org/10/1016/j.molmed.2018.07004 8. Ермолова Н.В. Патогенетические механизмы формирования наружного генитального эндометриоза и его стадий у пациенток репродуктивного возраста : дис. - д-ра мед. наук. Ростов-на Дону, 2009. 238 с. 9. Capobianco A., Rovere-Querini P. Endometriosis, a disease of the macrophage // Front. Immunol. 2013. Vol. 28, N 4. P. 9-17. 10. Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2014. Vol. 6, N 10. Article ID a016295. 11. Sikora J., Smycz-Kubańska M., Mielczarek-Palacz A. et al. Abnormal peritoneal regulation of chemokine activation - the role of IL-8 in pathogenesis of endometriosis // Am. J. Reprod. Immunol. 2017. Vol. 77, N 4. 12. Malutan A.M., Drugan C., Walch K. et al. The association between interleukin-10 (IL-10) −592C/A, −819T/C, −1082G/A promoter polymorphisms and endometriosis // Arch. Gynecol. Obstet. 2017. Vol. 295, N 2. P. 503-510. 13. Белоцерковцева Л.Д., Давыдов А.И., Панкратов В.В., Чебан О.Н., Карпова И.О., Мехдиев В.Э. Молекулярные и генетические звенья патогенеза эндометриоза // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2011. № 2. С. 50-56. 14. Fan Y.Y., Chen H.Y., Chen W. et al. Expression of inflammatory cytokines in serum and peritoneal fluid from patients with different stages of endometriosis // Gynecol. Endocrinol. 2018. Vol. 34, N 6. P. 507-512. 15. De Andrade V.T., Nácul A.P., Dos Santos B.R. et al. Circulating and peritoneal fluid interleukin-6 levels and gene expression in pelvic endometriosis // Exp. Ther. Med. 2017. Vol. 14, N 3. P. 2317-2322. 16. Saunders P.T.K., Horne A.W. Endometriosis: etiology, pathobiology, and therapeutic prospects // Cell. 2021. Vol. 184. P. 2807-2824. DOI: https://doi.org/10/1016/j.cell.2021.04.041 17. Li J., Chen Y., Wei S. Tumor necrosis factor and interleukin 6 gene polymorphisms and endometriosis risk in Asians: a systematic review and meta-analysis // Ann. Hum. Genet. 2014. Vol. 78, N 2. P. 104-116. 18. Laganà A.S., Sturlese E., Retto G. et al. Interplay between misplaced Müllerian-derived stem cells and peritoneal immune dysregulation in the pathogenesis of endometriosis // Obstet. Gynecol. Int. 2013. Vol. 2013. Article ID 527041. 19. Kusunoki M., Fujuiwara Y., Komohara Y. et al. Hemoglobin-induced continuous activation of macrophages in endometriotic cysts: a potential mechanism of endometriosis development and carcinogenesis // Med. Mol. Morphol 2021. Vol. 54, N 2. P. 122-132. DOI: https://doi.org/10.1007/s00795-020-00272-4 Журналы «ГЭОТАР-Медиа»