Dynamics of cytokine profile in pregnant women with adenomyosis

Сайт издательства «Медиа Сфера» содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения. Результаты поиска: 0 Динамика цитокинового профиля у беременных с аденомиозом Журнал: Проблемы репродукции. 2022;28(5): 14‑22 Прочитано: 1932 раза Как цитировать: Физиологическое развитие беременности предполагает скоординированную во времени имплантацию эмбриона, адекватную инвазию трофобластами рецептивного и децидуально-трансформированного эндометрия, своевременное формирование экстраэмбриональных структур и ремоделирование спиральных артерий матки. Невыполнение любого из этих шагов может привести к ряду осложнений беременности, включая самопроизвольный выкидыш, преждевременные роды, плацентарную недостаточность, задержку роста плода, преэклампсию, аномалии прикрепления плаценты. В этих процессах ключевую роль играет изменение баланса Th1/Th2 в сторону преобладающей Th2 активности, приводящей к блокаде антифетальной реактивности, опосредованной материнскими клетками с привлечением цитокинов противовоспалительного пула. При этом ранние стадии имплантации, ремоделирования эндометрия и начальная инвазия трофобласта характеризуются временным всплеском провоспалительной реакции с привлечением децидуальных макрофагов экспрессирующих цитокины: интерлейкины (IL) IL-1, IL-6, TNF-β [1]. Представляется возможным предположить, что естественное провоспалительное усиление цитокинового баланса может стать гиперизбыточным на фоне исходно измененного. Одним из таких иммунозависимых заболеваний, часто встречающимся у женщин репродуктивного возраста, является аденомиоз. Данная нозология характеризуется как аберрантное смещение эутопических желез эндометрия и стромы матки, глубоко и бессистемно вовлеченных в миометрий, с активизацией ряда иммунных ответов, особенно на местном уровне, в эндометрии [2]. Оценка исходного цитокинового баланса и его динамики в течение беременности у пациенток с аденомиозом может стать основой для новых терапевтических подходов в предупреждении репродуктивных потерь. Цель исследования — оценить особенности цитокинового баланса на локальном уровне применительно к течению беременности у пациенток с аденомиозом. Проведено проспективное когортное исследование в ходе, которого на клинических базах кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России (Краснодар) в период с 2018 по 2021 г. на прегравидарном этапе и в течение беременности обследовано 120 пациенток репродуктивного возраста с аденомиозом. Все аспекты исследования, включая набор пациентов и получение информированного добровольного согласия, выполнены в соответствии с Хельсинкской декларацией. Диагноз аденомиоз установлен по данным ультразвукового исследования, включающего визуализацию «переходной зоны». В спорных случаях, при аденомиозе 1-й степени, применяли способ ранней неинвазивной диагностики аденомиоза [3], включающий ультразвуковую визуализацию «переходной зоны», определение индекса резистентности маточных артерий (IRma) до и после функциональной нагрузочной пробы и исследование содержания фактора роста эндотелия сосудов А (VEGF-A) в аспирате цервикальной слизи (ЦС). При наличии сочетанного выявления толщины «переходной зоны» более 5 мм, коэффициента функциональной пробы (КФП) более 1,2 усл. ед. и уровня VEGF-A более 70 пг/мл верифицировали наличие аденомиоза 1-й степени. Прегравидарное обследование проведено согласно рекомендациям, изложенным в протоколе «Прегравидарная подготовка. Клинический протокол Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины (МАРС). Версия 2.0»1. Из исследования исключены пациентки, имеющие патологию шейки матки, экстрагенитальную патологию, ассоциированную с гипертензивными расстройствами, и генетические маркеры наследственных тромбофилий высокого риска. На момент исследования при микроскопическом, микробиологическом исследовании и исследовании методом полимеразной цепной реакции у пациенток во влагалищном секрете и секрете цервикального канала не выявлено наличие хламидийной инфекции, герпеса I, II типов, цитомегаловируса, микоплазменной инфекции, трихомонад, получен отрицательный результат бактериологического исследования (посев на условно-патогенную и патогенную микрофлору). Ведение беременности осуществлялось в соответствии с приказом Минздрава России от 20.10.20 №1130н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология»2, при возникновении осложнений руководствовались клиническими протоколами. Оценка цитокинового профиля ЦС осуществлялась на этапе прегравидарного обследования в лютеиновой фазе менструального цикла и в сроке 5—6 недель, в 13—14 недель и 30—34 недели беременности. Прегравидарная подготовка пациенткам не проведена по ряду не зависящих от исследователей причин. Для оценки локального цитокинового статуса (децидуально-измененный эндометрий, плацента, плодные оболочки) использовали определение уровня цитокинов в ЦС. Данное исследование неинвазивное и может свидетельствовать об изменении концентраций цитокинов в зоне продуцирующих их клеток, так как имеются доказательства о наличии прямой умеренной корреляционной связи между концентрацией биологических маркеров в ЦС и интенсивностью их экспрессии на локальном уровне [4]. Исследовали концентрацию IL-2, IL-6, IL-10, а также уровень антимикробного пептида кателицидина LL-37. Рассчитывали провоспалительный индекс цервикальной слизи (ПВИ) как отношение IL-6/IL-10 усл. ед. В периферической крови определяли содержание плацентарного фактора роста (PLGF). Концентрацию цитокинов в ЦС определяли методом иммуноферментного анализа («ASCENT», Финляндия) и использованием панели моноклональных антител (ЗАО «ВЕКТОР-БЕСТ», Россия). Уровень кателицидина LL-37 определяли с помощью набора реактивов фирмы «Hycult Biotech human LL-37 ELISA» (Нидерланды). Концентрацию PLGF (пг/мл) определяли методом электро-хемилюминесцентного иммуноанализа (ECLIA). Анализ полученных результатов осуществляли в программе Statistica версия 10.0, («StatSoft, Inc.», США). Распределение числовых признаков проверяли по критерию Шапиро—Уилка. При соответствии числового распределения признака нормальному закону сравнение осуществляли с помощью критерия Стьюдента. В случае отклонения исследуемого распределения от нормального закона распределения проверку статистических гипотез при сравнении числовых данных двух несвязанных групп проводили с использованием U-критерия Манна—Уитни. Данные представлены в виде Me (25; 75), где Me — это медиана, 25 и 75 — это значения 25-го и 75-го процентилей, или в виде (M±m), где M — среднее значение, m — средняя ошибка средней арифметической. Сравнение относительных показателей (частот) для групп проводили с помощью критерия χ2 Пирсона. Различия считали статистически значимыми при значении p<0,05. Для оценки интенсивности корреляционной связи использовали ранговый коэффициент корреляции Спирмена (r). Пациентки с аденомиозом стратифицированы в две группы по признаку невынашивание/вынашивание: 1-я группа — 48 пациенток, беременность которых завершилась самопроизвольным выкидышем или очень ранними преждевременными родами; 2-я группа — 72 пациентки с беременностью, завершившейся срочными или преждевременными родами. Группу контроля (3-я группа) составили 50 пациенток, не имеющих в анамнезе репродуктивных проблем, с физиологически протекающей беременностью, завершившейся срочными родами. Средний возраст пациенток 1-й группы составил 29,6,2±1,4 года, 2-й группы — 28,5±1,5, группы контроля — 28,4±1,2 года. По среднему возрасту группы сопоставимы. При анализе соматических заболеваний выявлено, что преобладающей патологией у пациенток с аденомиозом была железодефицитная анемия — 46 (38,3%) пациенток, количество пациенток с железодефицитной анемией в группе контроля было статистически значимо меньше —5 (10%), χ2=15,6, p<0,001, что, вероятно, связано с менее выраженной кровопотерей при менструации. При анализе частот степени распространения аденомиоза (1-я и 2-я степень) у пациенток 1-й и 2-й групп статистически значимых различий не было (p>0,05). Пациентки (8,3%) с аденомиозом 3-й степени выявлены только в 1-й группе (табл. 1). Таблица 1. Внутригрупповое распределение пациенток с аденомиозом по степени распространения | Группа | Аденомиоз, степень | p1—2 (критерий χ2) | ||||| | 1-я (n=36) | 2-я (n=80) | 3-я (n=4) | ||||| | n | % | n | % | n | % | || | 1-я (n=48) | 15 | 31,3 | 29 | 60,4 | 4 | 8,3 | 0,06 | | 2-я (n=72) | 21 | 29,2 | 51 | 70,8 | 0 | 0 | 0,08 | Наблюдение за течением беременности показало, что, несмотря на проводимое лечение, у 26 (54,2%) пациенток 1-й группы самопроизвольный выкидыш произошел на 6—8-й неделе гестации, у 5 (10,4%) — на 10-й неделе, у 3 (6,2%) на 12—13-й неделе, у 2 (4,1%) — на 15-й неделе и еще у 2 (4,1%) — на 19-й неделе беременности (см. рисунок). Сравнительная характеристика исходов гестации. Замершая беременность в сроки 7—11 и 9—11 недель наблюдалась у 9 (18,6%) женщин. У одной беременной произошли очень ранние преждевременные роды в сроке 22—23 недели с летальным исходом для новорожденного. Беременность закончилась срочными родами у 54 (45%) пациенток 2-й группы, у 2 (2,7%) произошли ранние преждевременные роды на 33-й неделе беременности, у 16 (22,2%) — преждевременные роды с благополучным исходом для новорожденного. Согласно критериям включения, у пациенток группы контроля осложнения беременности и родов отсутствовали. Обращало на себя внимание, что в целом относительно благополучный исход беременности у пациенток с аденомиозом оказался ниже общепопуляционного и составил 60%. При наблюдении за течением беременности у пациенток 2-й группы отмечено, что более чем у 30% женщин беременность осложнилась угрожающим самопроизвольным выкидышем и угрожающими преждевременными родами. Результаты ультразвукового исследования с допплерометрией показали наличие плацентарной недостаточности с нарушением плодово-плацентарного кровотока у 37,5% беременных в третьем триместре. Обращало на себя внимание увеличение частоты преэклампсии, которая имела место у 15,2% беременных 2-й группы. Как известно, прегравидарный процесс перестройки иммунной системы начинается в секреторной фазе менструального цикла и индуцируется прогестероном через прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (PIBF), продуцируемый Т-супрессорами (CD8+), включая благоприятный для беременности иммунный ответ через систему Т-хелперов 2-го типа. PIBF, воздействуя на В-клетки, индуцирует повышенную выработку асимметричных нецитотоксических антител и изменение профиля секреции цитокинов активированными лимфоцитами с увеличением продукции противовоспалительных IL (IL-4 и IL-10) и снижение выработки цитокинов провоспалительного пула, опосредующих реакции клеточного иммунного ответа по механизму хронического воспаления (IFN-β, TNF-α и IL-2) [1]. Наши исследования показали, что у пациенток с невынашиванием (1-я группа) до беременности наблюдалось статистически значимое снижение уровня IL-2 до 11,9±0,26 пг/мл по сравнению с 22,4±0,21 пг/мл у пациенток 2-й группы и 21,5±0,21 пг/мл — у пациенток группы контроля (χ2=26,0, χ2=25,0, p<0,001). Статистически значимых различий между показателями у пациенток 2-й и группы контроля не было (χ2=0,34, p=0,73) (табл. 2). Таблица 2. Динамика уровня интерлейкина IL-2 в цервикальной слизи в течение беременности | Группы | Исходный уровень, лютеиновая фаза + 7 дней | 5—6 недель | 13—14 недель | 30—34 недели | | 1-я группа (n=48) | 11,9±0,26 | 12,6±0,45 | 78,6±0,35 | — | | 11,9 (9,6—11,9) | 12,6 (11,4—2,9) | 78,2 (61,6—83,9) | — | | | 2-я группа (n=72) | 22,4±0,21 | 42,6±0,32 | 56,5±0,32 | 57,3±0,12 | | 22,0 (16,6—35,6) | 43,4 (25,4—54,2) | 57,2 (24,2—58,3) | 57,5 (54,6—59,4) | | | 3-я группа, контроль (n=50) | 21,5±0,21 | 34,5±0,32 | 46,6±0,14 | 49,5±0,43 | | 21,9 (17,2—35,6) | 34,6 (28,4—43,2) | 46,7 (37,2—48,9) | 49,5 (38,6—51,1) | | | Уровень значимости различий χ2 | |||| | p1—2 | 26,0 | 44,2 | 5,01 | — | | p1—3 | 25,6 | 21,8 | 25,1 | — | | p2—3 | 0,34 | 10,2 | 6,3 | 11,4 | | p | |||| | p1—2 | <0,001 | <0,001 | 0,026 | — | | p1—3 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | — | | p2—3 | 0,73 | 0,002 | 0,012 | <0,001 | Примечание. В табл. 2—6 данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (25-й и 75-й процентили) — Me (LQ—UQ) или в виде среднего значения и средней ошибки средней арифметической — M±m. В ранние сроки беременности в момент инвазии бластоцисты и начала дифференцировки трофобласта концентрация IL-2 в ЦС увеличивалась в 1,5 раза у пациенток 2-й и 3-й групп. Подобного увеличения у женщин 1-й группы не наблюдалось, и концентрация IL-2 оставалась практически на прежнем уровне (12,6±0,45 по сравнению с исходным уровнем — 11,9±0,26, χ2=1,52, p=0,149). В дальнейшем в сроке 10—14 недель выявлено шестикратное увеличение концентрации IL-2 у пациенток 1-й группы (χ2=10,3, p<0,001), тогда как у женщин группы контроля и 2-й группы наблюдался плавный статистически значимый прирост (χ2=12,2, p<0,001) (см. табл. 2). Однако темпы прироста уровня IL-2 у пациенток с аденомиозом были статистически значимо выше по сравнению с пациентками группы контроля (χ2=11,4, p<0,001). В третьем триместре уровень IL-2 практически не менялся у пациенток 2-й группы (χ2=1,2, p=0,12) и несколько прирастал у беременных группы контроля (χ2=5,4, p=0,03), при этом сохранялась статистически значимая межгрупповая разница. Поскольку IL-2 определяет уровень естественной цитотоксичности, и длительное воздействие антигенного влияния сопровождается уменьшением концентрации IL-2 [5], дефицитарность IL-2 у пациенток 1-й группы может свидетельствовать о наличии у этих беременных дополнительной антигенной нагрузки на иммунную систему, которая не связана ни с наличием аденомиоза, ни с влиянием беременности на организм женщины. Известно, что важную роль в патогенезе аденомиоза играет IL-6, основными функциями которого являются активация В-лимфоцитов и стимуляция пролиферации Т-лимфоцитов за счет индукции рецепторов IL-2 и, как следствие, увеличение продукции IL-2. Активность аденомиоза во многом определяется степенью повышения уровня IL-6, а также факторов пролиферации и неоангиогенеза [2]. IL-6 в организме беременной продуцируется материнскими лимфоцитами, моноцитами и макрофагами, а также клетками трофобласта и контролирует иммунные реакции в зоне контакта мать-плод. Анализ исходной концентрации провоспалительного IL-6 выявил статистически значимо более высокий уровень у пациенток 1-й группы по сравнению с показателями у пациенток 2-й и 3-й групп (в 2,2 и 3,6 раза соответственно (χ2=122,2, p<0,001; χ2=166,4, p<0,001), двукратно нарастая к 13—14-й неделе беременности (табл. 3). Таблица 3. Динамика уровня интерлейкина IL-2 в цервикальной слизи в течение беременности | Группа | Исходный уровень | 5—6 недель | 13—14 недель | 30—34 недели | | 1-я группа (n=48) | 8,3±0,03 | 10,2±0,05 | 16,7±0,09 | — | | 8,6 (7,6—11,9) | 10,5 (7,4—15,4) | 16,4 (10,5—20,2) | — | | | 2-я группа (n=72) | 3,7±0,03 | 2,7±0,05 | 6,2±0,03 | 8,5±0,05 | | 3,9 (3,6—5,4) | 2,7 (1,6—4,9) | 4,2 (3,3—7,7) | 8,7 (6,6—11,9) | | | 3-я группа, контроль (n=50) | 2,6±0,07 | 1,6±0,07 | 2,3±0,06 | 6,3±0,05 | | 2,3 (1,6—5,3) | 1,6 (0,9—2,3) | 2,3 (1,6—3,9) | 6,2 (4,6—8,3) | | | Уровень значимости различий χ2 | |||| | p1—2 | 122,2 | 131,3 | 124,5 | 113,4 | | p1—3 | 166,4 | 187,4 | 154,4 | 144,5 | | p2—3 | 46,8 | 47,4 | 34,5 | 42,4 | | p | |||| | p1—2 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | | p1—3 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | | p2—3 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | Ранее нами отмечено, что у пациенток с аденомиозом и отсутствием репродуктивных неудач (2-я группа) беременность чаще осложнялась угрозой прерывания, плацентарной недостаточностью и преэклампсией, что коррелировало со статистически значимым (p<0,001) повышением в 1,5 раза уровня IL-6 в ЦС как на этапе фертильного цикла, так и в течение гестации. При этом аналогично пациенткам группы контроля концентрация IL-6 статистически значимо снижалась в сроке 5—6 недель беременности (3,7±0,03 пг/мл по сравнению с 2,7±0,05 пг/мл, χ2=12,1, p<0,001), а далее двукратно нарастала во втором и третьем триместрах, отличаясь от результатов у пациенток группы контроля (p<0,001). IL-10 при его достаточной концентрации подавляет секрецию и синтез провоспалительных цитокинов IL-2, TNF-α и IFN-γ клетками и экспрессию антигена класса II главного комплекса гистосовместимости и действует как посредник других внутриматочных регуляторов — прогестерона, катехоламинов и простагландинов. Концентрация IL-10 при физиологически протекающей беременности у здоровых женщин (3-я группа) и у пациенток с аденомиозом (1-я и 2-я группы) статистически значимо и умеренно прирастала в первом триместре беременности и в течение второго и третьего триместра беременности (2-я группа). При этом межгрупповых статистически значимых различий не было (табл. 4). Таблица 4. Динамика уровня интерлейкина IL-10 в цервикальной слизи в течение беременности | Группа | Исходный уровень | 5—6 недель | 13—14 недель | 30—34 недели | | 1-я группа (n=48) | 11,3±0,5 | 12,2±0,6 | 14,3±0,2 | — | | 11,2 (8,6—14,9) | 12,1 (8,6—13,2) | 13,9 (6,4—10,6) | — | | | 2-я группа (n=72) | 10,9±0,2 | 10,9±0,5 | 16,3±0,4 | 16,3±0,4 | | 10,7 (8,2—11,9) | 10,4 (9,4—13,9) | 15,7 (12,6—18,6) | 16,2 (13,3—19,91) | | | 3-я группа, контроль (n=50) | 9,6±0,03 | 10,5±0,03 | 13,2±0,03 | 15,2±0,03 | | 9,5 (7,6—10,1) | 10,1 (9,3—13,2) | 13,4 (11,2—16,2) | 15,5(14,3 —18,5) | | | Уровень значимости различий χ2 | |||| | p1—2 | 8,3 | 7,9 | 8,7 | 9,6 | | p1—3 | 36,6 | 34,5 | 27,3 | 18,6 | | p2—3 | 2,3 | 2,1 | 1,8 | 2,6 | | p | |||| | p1—2 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | | p1—3 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | | p2—3 | 0,024 | 0,031 | 0,042 | 0,028 | Соотношение содержания в ЦС провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (баланс Th1/Th2 цитокинов) наиболее показательно демонстрировал ПВИ ЦС, определяемый как отношение уровней IL-6/IL-10 усл. ед. Выявлено, что у практически здоровых женщин (3-я группа) ПВИ исходно в средней секреторной фазе составлял 0,3±0,01, далее в момент формирования маточно-плодовой перфузии имел тенденцию к снижению за счет уменьшения концентрации IL-6 (табл. 5), а затем возвращался к исходным параметрам и несколько увеличивался в третьем триместре. У пациенток 2-й группы мы наблюдали некоторый дисбаланс в системе Th1/Th2 цитокинов, выразившийся в приросте ПВИ в начале первого триместра беременности до 0,5±0,03 усл. ед. с минимальным увеличением в третьем триместре, что статистически значимо отличалось от параметров у женщин 3-й группы (χ2=3,6, p<0,002). Таблица 5. Динамика провоспалительного индекса (IL-6/IL-10) в цервикальной слизи в течение беременности | Группа | Исходный уровень | 5—6 недель | 13—14 недель | 30—34 недели | | 1-я группа (n=48) | 0,7±0,03 | 1,1±0,05 | 1,2±0,06 | — | | 0,7 (0,6—1,6) | 1,0 (1,1—1,9) | 1,1 (1,0—1,9) | — | | | 2-я группа (n=72) | 0,3±0,01 | 0,5±0,03 | 0,5±0,03 | 0,6±0,04 | | 0,3(0,5—1,4) | 0,3(0,2—1,0) | 0,3(0,2—0,9) | 0,6(0,2—0,9) | | | 3-я группа, контроль (n=50) | 0,3±0,01 | 0,2±0,03 | 0,3±0,03 | 0,4±0,04 | | 0,3 (0,1—0,7) | 0,2 (0,4—1,5) | 0,3 (0,5—1,7) | 0,4 (0,8—1,9) | | | Уровень значимости различий χ2 | |||| | p1—2 | 9,3 | 25,5 | 31,2 | 27,2 | | p1—3 | 12,6 | 18,5 | 41,2 | 31,2 | | p2—3 | NaN | 3,6 | 3,2 | 3,2 | | p | |||| | p1—2 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | | p1—3 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | | p2—3 | NaN | 0,002 | 0,002 | 0,002 | Напротив, у пациенток 1-й группы мы наблюдали исходно статистически значимо более высокий ПВИ с практически двукратным приростом в сроке 5—6 недель беременности (0,7±0,0 по сравнению с 1,1±0,05, p<0,001). ПВИ нарастал по мере прогрессирования беременности в основном за счет возрастания в ЦС концентрации IL-6. Таким образом, умеренный провоспалительный цитокиновый дисбаланс при аденомиозе, вероятно, может приводить к нарушению дифференцировки и инвазии трофобласта с развитием угрозы самопроизвольного выкидыша, а наличие дефицитарности регуляторного IL-2, опосредованной выраженным провоспалительным дисбалансом у ряда пациенток, приводит к ее прерыванию. Это косвенно подтверждается наличием, по нашим данным, сильных отрицательных корреляционных связей между уровнями PLGF, регистрируемыми у пациенток с аденомиозом в начале первого триместра беременности, и ПВИ (r= –0,86; p<0,05). В целом анализ динамики уровня PLGF в периферической крови у здоровых женщин на фоне физиологической беременности выявил статистически значимое пятикратное нарастание его уровня во втором триместре по сравнению с первым (365,5±0,35 по сравнению с 45,0±0,35, p<0,001) и дальнейшее двукратное увеличение в третьем триместре беременности (604,4±0,35 пг/мл, p<0,001). Подобная динамика наблюдалась и у пациенток с аденомиозом, не имеющих нарушений репродукции (2-я группа), но уровень PLGF был статистически значимо ниже по сравнению с результатами у женщин группы контроля (35,6±0,75, 267,4±0,38, 408,5±0,65 — первый, второй и третий триместры соответственно, p<0,001 по сравнению с результатами у пациенток группы контроля). При этом у пациенток с аденомиозом и невынашиванием (1-я группа) выявлен максимально низкий уровень PLGF в первом триместре беременности (p<0,001) (табл. 6). Таблица 6. Динамика уровня плацентарного фактора роста (PLGF) в периферической крови в течение беременности | Группа | 5—6 недель | 13—14 недель | 30—34 недели | | 1-я группа (n=48) | 15,5±0,4 | — | — | | 15,9 (13,3—36,3) | — | — | | | 2-я группа (n=72) | 35,6±0,75 | 267,4±0,38 | 408,5±0,65* | | 35,5 (35,6—54,6) | 268,8 (221,5—233,1) | 408,3 (320,4—401,3) | | | 3-я группа, контроль (n=50) | 45,0±0,35^ | 365,5± 0,35^ | 604,4±0,35 | | 45,4 (43,3—51,1) | 365,4 (346,5—273,7) | 604,3 (602,4—615,4,6) | | | Уровень значимости различий χ2 | ||| | p1—2 | 15,4 | — | — | | p1—3 | 28,5 | 9,8 | 9,6 | | p2—3 | 7,6 | — | — | | p | ||| | p1—2 | <0,001 | — | — | | p1—3 | <0,001 | — | — | | p2—3 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | PLGF, вырабатываемый эндометрием, клетками трофобласта и эндотелиоцитами сосудов, является одним из важнейших регуляторов формирования плаценты и васкуляризации ее ворсин. PLGF также влияет на иммунный ответ, действуя как на врожденные, так и на адаптивные иммунные клетки, инициирует функциональное созревание NK-клеток, способствуя инвазии трофобласта и перестройке спиральных артерий матки. По совокупности указанных причин аномальная экспрессия PLGF во время беременности влияет на функцию трофобластов в такой же степени, как и на кровоснабжение плацентарного ложа и служит маркером плацентарной дисфункции и преэклампсии [6]. По данным нашего исследования, уровень PLGF статистически значимо коррелировал с последующим развитием преэклампсии (r=0,84; p<0,05) и плацентарной недостаточности с нарушением гемодинамики (r=0,72; p<0,05). Наличие корреляций такого рода, по всей вероятности, связано с тем, что в условиях хронического воспаления PLGF недостаточно продуцируется формирующимися хориальными структурами, что приводит к поверхностной или неадекватной инвазии трофобласта, к неполному преобразованию спиральных артерий матки, к ослаблению межворсинчатого кровотока и в целом — к нарушению кровотока в системе мать-плацента-плод. Наличие выраженного провоспалительного дисбаланса у пациенток 1-й группы, вероятно, связано не только с наличием аденомиоза, но и с дополнительной стимуляцией нейтрофильного и макрофагального звеньев иммунитета, подтверждающейся наличием повышенного уровня кателицидина LL-37 в ЦС. Нами выявлено, что у пациенток 2-й группы уровень LL-37 в периферической крови не имел статистически значимого отличия от параметров, определяемых у женщин группы контроля (3-я группа), и составил 21,3±3,1 пг/мл по сравнению с 20,5±3,7 пг/мл у женщин группы контроля (p=0,85). Напротив, при анализе параметров концентрации кателицидина LL-37 в ЦС у пациенток 1-й группы выявлено более чем двукратное повышение его уровня — 46,4±6,4 пг/мл, p<0,001 (табл. 7). Таблица 7. Уровень кателицидина LL-37 в цервикальной слизи на этапе прегравидарной подготовки | Группа | Кателицидин LL-37 | | 1-я группа (n=48) | 46,4±6,4 | | 46,7 (40,6—51,6) | | | 2-я группа (n=72) | 21,3±4,9 | | 21,6 (20,5—27,4) | | | 3-я группа, контроль (n=50) | 20,5±3,7 | | 20,3 (19,1—25,7) | | | Уровень значимости различий χ2 | | | p1—2 | 3,76 | | p1—3 | 3,91 | | p2—3 | 0,32 | | p | | | p1—2 | <0,001 | | p1—3 | <0,001 | | p2—3 | 0,74 | Кателицидин LL-37 представляет собой защитный антимикробный пептид, выделяемый нейтрофилами в ответ на антигенную стимуляцию, и проявляет цитотоксичность против грамположительных и грамотрицательных бактерий, грибов, некоторых вирусов и простейших, инициируя активацию моноцитов, эозинофилов, тучных клеток и Т-лимфоцитов. Повышенный уровня кателицидина LL-37 в цервикальной слизи у пациенток с аденомиозом свидетельствует о наличии сопутствующего воспалительного процесса, возможно, опосредованного инфекционными агентами, не выявляющимися стандартными методами. Таким образом, у большинства пациенток с аденомиозом наблюдаются нарушения процесса вынашивания беременности, связанные с развитием гестационных осложнений и/или с ее несвоевременным прерыванием. Во многом это объясняется наличием изменения адаптивных механизмов, обеспечивающих иммунологическую толерантность к аллогенному плоду, выражающуюся в недостаточном смещении хелперных соотношений Th1/Th2 в сторону преобладания Th2 и усилении провоспалительного компонента цитокинового баланса. У пациенток с аденомиозом и ранними репродуктивными потерями наблюдается максимальная степень цитокинового дисбаланса при наличии дефицитарности IL-2 как в лютеиновой фазе цикла, так и в начале первого триместра беременности. При этом провоспалительный дисбаланс на локальном уровне тесно коррелирует с максимальными значениями кателицидина LL-37 в цервикальном секрете и минимальными значениями содержания в периферической крови плацентарного фактора роста (r=0,94). Поскольку именно плацентарный фактор роста во многом определяет адекватное развитие и функционирование плацентарной системы, регулирует процесс ангиогенеза и неоангиогенеза, в том числе и коллатерального в эмбриональном и фетальном периодах, недостаточная его продукция обусловливает нарушения неоангиогенеза при формировании хориона и плаценты. Это является причиной плацентарной недостаточности и гипертензионных расстройств. Наличие увеличенной концентрации кателицидина LL-37 в цервикальной слизи пациенток с аденомиозом и ранними репродуктивными потерями указывает на вероятность сопутствующего инфекционно-зависимого воспалительного процесса, усугубляющего локальные иммунные дефекты при аденомиозе, и является основанием для верификации хронического эндометрита с применением иммуногистохимических и микробиологических критериев на прегравидарном этапе. Установленные в данном исследовании особенности функционирования иммунной системы на локальном уровне предопределяют дальнейшее изучение данной проблемы в аспекте поиска причин, теоретического обоснования и практической разработки своевременной и индивидуализированной прегравидарной подготовки женщин с аденомиозом с целью профилактики невынашивания и осложнений гестации. Участие авторов: Концепция и дизайн исследования — Кравцова Е.И., Куценко И.И., Лукошкина И.Н. Сбор и обработка материала — Кравцова Е.И., Куценко И.И., Лукошкина И.Н. Статистический анализ данных — Кравцова Е.И. Написание текста — Кравцова Е.И., Лукошкина И.Н. Редактирование — Куценко И.И. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. 1Прегравидарная подготовка. Клинический протокол Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины (МАРС). Версия 2.0. М.: Редакция журнала StatusPraesens; 2020. 2Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 20 октября 2020 г. №1130н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю «Акушерство и гинекология». Ссылка активна на 15.07.22 https://publication.pravo.gov.ru/Document/View/0001202011130037?ysclid=l5rs8k523r852103181 Литература / References: - Nagamatsu T, Schust DJ. The immunomodulatory roles of macrophages at the maternal-fetal interface. Reproductive Sciences. 2010; 17(3):209-218. https://doi.org/10.1177/1933719109349962 - Радзинский В.Е., Сорокина А.В., Жилина Н.В., Морозов С.Г. Иммунологические детерминанты аденомиоза с позиции доказательной медицины. Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2010;6:268-273. - Симовоник А.Н., Могильная Г.М., Куценко И.И., Кравцова Е.И. Способ ранней неинвазивной диагностики аденомиоза. Патент Российской Федерации RU 2654685 C1. Опубликовано 21.05.18. Ссылка активна на 15.07.22. https://patenton.ru/patent/RU2654685C1?ysclid=l5ruao77df263443403 - Аганезов С.С., Аганезова Н.В., Мороцкая А.В., Пономаренко К.Ю. Рецептивность эндометрия у женщин с нарушениями репродуктивной функции. Журнал акушерства и женских болезней. 2017;66(3):135-142. https://doi.org/10.17816/JOWD663135-142 - Нариманова Г.В., Гулиев М.Р., Шахвердиева И.Дж., Керимова И.А. Сравнительная оценка цитокиновой продукции при физиологической и осложненной TORCH-инфекциями беременности. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019;18(5):61-65. https://doi.org/10.20953/1726-1678-2019-5-61-65 - Moore GS, Allshouse AA, Winn VD, Galan HL, Heyborne KD. Baseline placental growth factor levels for the prediction of benefit from early aspirin prophylaxis for preeclampsia prevention. Pregnancy Hypertension. 2015;5(4):280-286. https://doi.org/10.1016/j.preghy.2015.06.001 Подтверждение e-mail На [email protected] отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте. Подтверждение e-mail Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.