VEGF family members, IGF, and TGF-β1 in the omentum in ovarian cancer

Aim: to evaluate the levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) A and C, VEGF receptor (VEGFR) 1 and 3, transforming growth factor β (TGF-β), insulin-like growth factor (IGF) 1 and 2, and insulin-like growth factor-binding protein 3 (IGFBP3) in women with and without omental metastasis of ovarian cancer to identify pre-metastatic niches. Patients and Methods: omental samples obtained from 51 women with ovarian cancer (stage Т 2–3NxM0–1) were examined. Controls were 17 age-matched women with non-oncological diseases. The levels of VEGF-A, VEGF-C, VEGFR1, VEGFR3, IGF-1, IGF-2, IGFBP3, and TGF-β1 were measured by standard ELISA protocols.

VEGF-A expression was higher both in omental metastasis and omentum without morphological signs of metastasis thus initiating angiogenesis. High expression of VEGF-C and VEGFR3 initiates lymphangiogenesis in omental metastasis. Greater expression of VEGF-A, VEGF-С, and their receptors in metastases favors antiangiogenic treatment approach in disseminated carcinoma and residual cancer. The levels of IGF-2 and IGFBP3 were similar in omental metastasis and intact omentum in ovarian cancer but were significantly higher as com - pared with the control group. TGF-β1 level was higher in intact omentum as compared with omental metastasis.

the interaction between VEGF-A, IGF-1, and TGF-β may be a regulator of organ metabolic conditions by labelling pre-metastatic niches and providing mesenchymal-epithelial transition of circulating tumor cells.

ovarian cancer, pre-metastatic niche, omental metastasis, greater omentum without metastases, vascular endothelial growth factor, VEGF-A, VEGF-C, IGF-1, TGF-β. FOR CITATION: Frantsiyants E.M., Moiseenko T.I., Yakubova D.Yu. et al. VEGF family members, IGF, and TGF-β1 in the omentum in ovarian cancer. Russian Medical Inquiry. 2020;4(3):132–136. DOI: 10.32364/2587-6821-2020-4-3-132-136. DOI: 10.32364/2587-6821-2020-4-3-132-136 133 РМЖ. Медицинское обозрение. T. 4, № 3, 2020/Russian Medical Inquiry . Vol. 4, № 3, 2020 Онкология/Oncology Оригинальные статьи/Original Articles ВВедение Рак яичников (РЯ) — фатальное гинекологическое злокачественное новообразование, характеризующе - еся диссеминированным перитонеальным метастази - рованием [1]. РЯ обладает специфическим метаста - тическим тропизмом к большому сальнику с высоким содержанием жиров. Имеются данные, свидетельствую - щие о том, что большой сальник играет ключевую роль в создании микроокружения метастатической опухоли в брюшной полости [2]. Распространение серозного РЯ представляет собой уникальный молекулярный механизм. Понимание моле - кулярных и клеточных детерминант образования метаста - тических клеток рака, высвобождения и взаимодействия их с микросредой поможет сформировать фундаменталь - ную основу патогенеза РЯ, которая необходима для созда - ния новых методов лечения, направленных на предотвра - щение перитонеальной диссеминации [3]. Исследования с использованием эксплантатов сальни - ковой ткани больных РЯ, адаптированных к условиям трех- мерной культуры ex vivo , подтвердили наличие тесной взаимосвязи между популяциями клеток большого саль - ника и опухолями. А.К. Mitra et al. (2012) [4] предоставили доказательства того, что секреторные и провоспалитель - ные свойства опухолей яичников изменяют сальниковые фибробласты в фибробласты, ассоциированные с раком, которые секретируют ростовые и хемотаксические моле - кулы для поддержки прогрессирования опухоли. Сигнальные пути семейства VEGF (Vascular endothelial growth factor, фактора роста эндотелия сосудов) игра - ют основную роль в ангиогенезе и лимфангиогенезе опу - холи [5, 6]. VEGF-A, -B, -C и -D и P IGF (Placental growth factor, плацентарный фактор роста) передают сигналы че - рез три рецептора тирозинкиназы: VEGFR1, 2 и 3. VEGF-A связывается с VEGFR1 и VEGFR2 и является основным сти - мулятором роста и распространения опухоли. Передача сиг- налов VEGF-A/VEGFR2 считается наиболее важным путем ангиогенеза опухоли, индуцируя эндотелиальную проница- емость и стимулируя накопление асцитической жидкости у больных РЯ [7, 8]. VEGF-C и -D действуют в основном че- рез VEGFR3, стимулируя лимфангиогенез и способствуя образованию ангиогенных ростков [9]. Сигнальный путь IGF ( Insulin-like growth factor, инсу - линоподобный фактор роста) модулирует энергетический обмен и рост клеток в нормальных условиях. В послед - ние годы было показано, что IGF и его активация передачи сигналов вовлечены в пролиферацию раковых клеток, ан - тиапоптоз и метастазирование при различных видах рака, а сигнальный путь IGF-1 индуцирует эпителиально-мезен - химальный переход посредством активации сигнально - го преобразователя и активатора транскрипции 5 ( Signal transducer and activator of transcription 5 — Stat5) [10]. TGF-β ( Transforming growth factor β, трансформирую - щий фактор роста β) может вызывать эпителиально-ме - зенхимальный переход и миграцию опухолевых клеток, увеличивать их агрессивность и выживаемость, изменять характеристики клеток, реконструировать внеклеточ - ную матрицу и повышать метаболизм клеток, благоприят - ный для инвазии РЯ и метастазирования [11]. Целью настоящего исследования явилось изучение содержания VEGF-A, VEGFR1, VEGF-C, VEGFR3, TGF- β, IGF-1, IGF-2 и IGFBP3 в ткани метастатически пораженного и не пораженного большого сальника у больных РЯ. Материал и Методы В исследование вошли образцы тканей большого саль - ника 51 больной РЯ Т 2–3NxM0–1 (группа 2), из них метаста - зы в сальник имели 37 пациенток, без метастазов — 14 па - циенток. Средний возраст больных составил 60±1,9 года. Диагноз у всех больных был верифицирован на догоспи - тальном этапе, обследование проведено согласно ре - комендуемым стандартам. Группу контроля составили 17 больных аналогичного возраста с неонкологическими заболеваниями. Операция всем больным была выполнена в стандарт- но рекомендуемом объеме: пангистерэктомия, оментэкто- мия, оптимальное/субоптимальное удаление видимых ме - тастатических очагов в пределах брюшной полости. Все удаленные органы и ткани подвергались морфологическо - му исследованию. Гистологически все удаленные опухоли являлись серозной цистаденокарциномой G2–G3. Для им - муноферментного анализа (ИФА) проводился интраопе - рационный забор образцов пораженных и непораженных фрагментов большого сальника. Ткани гомогенизировали, получали 10% цитозольную фракцию, приготовленную на 0,1 молярном калий-фос - фатном буфере рН 7,4, содержащем 0,1% Твин-20 и 1% бычий сывороточный альбумин. После центрифугирова - ния образцы хранили при -80° C для анализов с помощью ИФА. Замороженные образцы медленно оттаивали при 4° С. За полчаса до экспериментов образцы оставались при комнатной температуре. Уровни VEGF-A, VEGFR1, VEGF-C, VEGFR3, IGF-1, IGF-2, IGFBP3 и TGF- β1 опреде - ляли с помощью стандартных тест-систем ИФА ( Bender- medsystem, Австрия). Все процедуры были одобрены комитетом по этике ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России. Статистическая обработка материала проводилась с помощью программы Statistica 10,0 c определением средних значений и указанием стандартных отклоне - ний. Значимость различий средних показателей оцени - валась с помощью критерия суммы рангов Вилкоксона. Существенными считали различия при p<0,05. При этом соблюдались общие рекомендации для медицинских ис - следований. результаты исследоВания Результаты исследования представлены в таблице 1. Установлено, что в ткани сальника больных РЯ без мета - статического процесса уровень VEGF-A был выше пока - зателя в ткани контрольной группы в 2,6 раза, а VEGFR1 не имел достоверных отличий от показателей контроль - ной группы. В ткани сальника, пораженного метастаза - ми, содержание VEGF-A и VEGFR1 было повышенным в 6,3 раза и 3,1 раза относительно таковых в группе кон - троля и в 2,5 раза и 2,8 раза — относительно ткани саль - ника без метастазов. Содержание VEGF-C в ткани сальника больных РЯ без метастатического процесса было снижено относительно показателей в контрольной группе в 5,5 раза, а VEGFR3, напротив, повышено в 2,2 раза. В ткани сальника, пора - женного метастазами, содержание VEGF-C и VEGFR3 было выше в 7,8 раза и 3,6 раза относительно величин в контрольной группе и в 43,3 раза и 1,6 раза (р <0,05) выше, чем в ткани сальника, не пораженного злокаче - ственным процессом. 134 РМЖ. Медицинское обозрение. T. 4, № 3, 2020/Russian Medical Inquiry . Vol. 4, № 3, 2020 Онкология/OncologyОригинальные статьи/Original Articles Уровень IGF-2 и IGFBP3 в ткани сальника, не поражен - ного метастазами, не имел достоверных отличий от пока - зателей в контрольной группе. Вместе с тем содержание IGF-1 в указанных образцах превосходило значения кон - трольной группы в 2 раза. В ткани сальника, пораженно - го метастазами, уровень IGF-1, IGF-2 и IGFBP3 был выше значений контрольной группы в 4,9 раза, 2,8 раза и 3,4 раза соответственно и выше показателей в ткани сальника, не пораженного метастазами, в 2,5 раза, 2,2 раза и 3,6 раза соответственно. Содержание TGF-β1 было повышено в ткани сальника, не пораженного метастатическим процессом, в 2,9 раза, а в ткани метастатического сальника — в 2,3 раза. Таким образом, найдены изменения уровня некоторых факторов роста, связанные с метастатическим поражением сальника при РЯ. обсуждение результатоВ 70% вновь диагностированных больных РЯ и почти все рецидивирующие случаи имеют скопление много - клеточных опухолевых клеток в брюшной полости, взве - шенных в перитонеальной жидкости [12]. Некоторые из отдельных опухолевых клеточных кластеров, взве - шенных в асцитической жидкости, поддерживают жиз - неспособность и колонизируют висцеральную и пари - етальную брюшины малого таза и брюшной полости посредством движения перитонеального выпота [13]. Ис - следование неклеточных фракций асцитической жидко - сти, выделенных у пациенток с РЯ, выявило наличие мито - генных факторов, компонентов внеклеточного матрикса и различных провоспалительных молекул [14]. Чтобы обеспечить адекватное кровоснабжение, гемопо- этические клетки-предшественники инициируют процесс ангиогенеза в преметастатической нише [15]. Локальные эндотелиальные клетки-предшественники способствуют ангиогенезу посредством передачи сигналов VEGF [16]. Этот предшествующий ангиогенез делает преметастатиче - скую нишу способной удовлетворить потребность опухоли в питательных веществах для последующего быстрого ме - тастатического роста. Наши результаты показывают, что VEGF-A, по-ви - димому, является перспективным ангиогенным марке - ром при метастатическом РЯ. Экспрессия VEGF-A была выше не только в метастатически пораженном большом сальнике, но и в сальнике без морфологических призна - ков метастазирования, инициируя в нем процесс ангио - генеза. Что касается лимфангиогенных факторов, высо - кая экспрессия VEGF-C и VEGFR3 инициирует процесс лимфангиогенеза в уже пораженном сальнике. Однако в преметастатической нише, какой можно считать боль - шой сальник, еще не пораженный метастазами, но нахо - дящийся в организме больной РЯ, лимфангиогенез, ве - роятно, подавлен для снижения дренирующей функции. Наши нынешние результаты показали более сильную экспрессию VEGF-A, VEGF-С и их рецепторов в мета- стазах, подтверждая концепцию использования антиан - гиогенного лечения при диссеминированной карциноме и для лечения пациентов с резидуальными опухолями. Для повышения эффективности противоопухолевого лечения было бы полезно блокировать как ангиогенный, так и лимфангиогенный путь при РЯ. Семейство IGF представляет собой сложный молеку - лярный сигнальный путь, который играет важную роль в онкогенезе, прогрессировании опухоли и метастази - ровании [17]. Одним из ключевых факторов в этом се - мействе является IGF-1, который является эндокринным и аутокринным/паракринным пептидом, экспрессирую - щимся в большинстве типов клеток. При развитии опухо - левого процесса IGF-1 и IGFBP-3 участвуют в клеточной пролиферации, дифференцировке и апоптозе. Некото - рые эпидемиологические исследования предполагают связь циркулирующих уровней IGF-1 / IGFBP-3 с ри - ском развития РЯ [18]. Наши результаты показывают, что IGF-1 может слу - жить регулятором метаболизма по аутокринно-пара - кринному пути в ткани еще не пораженного метастазами сальника, т. к. все члены этого семейства участвуют в ме - тастазировании. Сообщалось, что секреция IGFBP-3 стиму- лируется VEGF, а секреция IGF, IGFBP-3 и VEGF вызывает - ся индуцируемым гипоксией фактором (Hypoxia-inducible factor 1-α, HIF-1α) [19]. TGF-β является плейотропным цитокином, который контролирует пролиферацию, дифференцировку, эмбри - ональное развитие, ангиогенез, заживление ран и другие функции во многих типах клеток. При распространенных Таблица 1. Содержание факторов роста в ткани большого сальника у пациенток группы контроля и пациенток с раком яичников, не имеющих и имеющих метастазы в большой сальник Table 1. The levels of growth factors in greater omentum in the controls and women with and without omental metastasis of ovari­ an cancer Показатели Parameters Сальник пациенток группы контроля Controls (n=17) Сальник пациенток с раком яичника без метастазов Ovarian cancer without omental metastasis (n=14) Сальник пациенток с раком яичника и метастазами Ovarian cancer with omental metastasis (n=37) VEGF-A, пг/г ткани / VEGF-A, pg/g 202,7±18,3 521,3±55,71 1286,2±134,11,2 VEGFR1, нг/г ткани / VEGFR1, ng/g 4,8±0,6 5,6±0,5 15,1±1,71,2 VEGF-C, нг/г ткани / VEGF-C, ng/g 6,1±0,8 1,1±0,21 47,6±4,91,2 VEGFR3, нг/г ткани / VEGFR3, ng/g 0,5±0,06 1,1±0,181 1,8±0,221,2 IGF-1, нг/г ткани / 1IGF-1, ng/g 49,5±5,2 99,6±8,41 244,1±26,91,2 IGF-2, нг/г ткани / IGF-2, ng/g 16,5±1,9 20,9±2,5 46,7±5,01,2 IGFBP3, нг/г ткани / IGFBP3, ng/g 115,7±10,7 109,4±11,3 391,5±42,81,2 TGF-β1, пг/г ткани / TGF-β1, pg/g 665,5±54,3 1945,2±210,61 1508,1±147,21,2 Примечание. 1 – р<0,05 по сравнению с контрольной группой, 2 – р<0,05 по сравнению с группой имеющих рак яичников без метастазов. Note. 1 – p<0.05 as compared with the control group, 2 – p<0.05 as compared with women with ovarian cancer without omental metastasis. 135 РМЖ. Медицинское обозрение. T. 4, № 3, 2020/Russian Medical Inquiry . Vol. 4, № 3, 2020 Онкология/Oncology Оригинальные статьи/Original Articles формах рака TGF- β индуцирует множество метаболиче - ских путей, которые приводят к росту, инвазии и метаста - зированию раковых клеток [20]. Мы показали, что TGF- β экспрессируется не только в ткани метастатически пораженного сальника, что со - гласуется с вышеприведенными данными, но и в ткани сальника, еще не пораженного злокачественным про - цессом, но находящегося в организме больных РЯ. Этот факт можно рассматривать двояко. С одной стороны, известно, что TGF- β действует как супрессор опухолей в нормальных эпителиальных клетках и на ранних стади - ях опухолевого процесса [20], с другой — TGF- β индуци - рует прогрессирование рака через эпителиально-мезен - химальный переход, который является важным этапом инвазии и метастазирования рака [11]. И нам ближе вто - рая точка зрения. заключение Таким образом, результаты данного исследования сви - детельствуют о том, что взаимодействие между VEGF-A, IGF-1 и TGF-β может служить регулятором метаболическо- го состояния органов для вторичных опухолей, маркируя преметастатическую нишу и обеспечивая мезенхималь - но-эпителиальный переход циркулирующих опухолевых клеток. Несомненно, понимание тонких механизмов вза - имодействия данных факторов в предопухолевых нишах приблизит фармакологов и онкологов к повышению эф - фективности лечения больных РЯ — заболевания с чрез - вычайно высокой тропностью к имплантационному мета - стазированию. Литература/References 1. Miranda  F., Mannion  D., Liu  S.  et al. Salt-Inducible Kinase 2 Cou - ples Ovarian Cancer Cell Metabolism with Survival at the Adipo - cyte-Rich Metastatic Niche. Cancer Cell. 2016;30:273–289. DOI: 10.1016/j. ccell.2016.06.020. 2. Motohara T., Masuda K., Morotti M. et al. An evolving story of the meta- static voyage of ovarian cancer cells: cellular and molecular orchestration of the adipose-rich metastatic microenvironment. Oncogene. 2019;38(16):2885– 2898. DOI: 10.1038/s41388-018-0637-x. 3. Farsinejad S., Cattabiani T., Muranen T., Iwanicki M. Ovarian Cancer Dis- semination-A Cell Biologist’s Perspective. Cancers (Basel). 2019;11(12):1957. DOI: 10.3390/cancers11121957. 4. Mitra A.K., Zillhardt M., Hua Y. et al. MicroRNAs reprogram normal fibroblasts into cancer-associated fibroblasts in ovarian cancer. Cancer Discov. 2012;2:1100–1108. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-12-0206. 5. Моисеенко Т.И., Кит О.И., Франциянц Е.М. и др. Показатели си - стемы ростовых факторов при различных вариантах роста рака шейки матки и их биологический смысл. Известия высших учеб - ных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. 2017;3(195–2):83–89. [Moiseenko  T.I., Kit  O.I., Frantsiyants  E.M.  et al. Parameters of the system of growth factors in different growth patterns of cervical can - cer and their biological meaning. Izvestiya vysshikh uchebnykh zave - deniy. Severo-Kavkazskiy region. Yestestvennyye nauki. 2017;3:83–89 (in Russ.)]. 6. Кит  О.И., Франциянц  Е.М., Моисеенко  Т.И. и др. Факторы ро - ста семейства VEGF и FGF в сыворотке крови в динамике развития рака яичников. Современные проблемы науки и образования. 2017;1. (Электронный ресурс). URL: https://science-education.ru/ru/article/ view?id=25898. Дата обращения 06.05.2020. [Kit O.I., Frantsiyants E.M., Moiseenko T.I. et al. Growth factors of VEGF and FGF 21 family in blood serum in the ovarian cancer dynamics. Sovre - mennyye problemy nauki i obrazovaniya. 2017;1. (Electronic recourse). URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=25898 Access date 06.05.2020 (in Russ.)]. 7. Sopo M., Anttila M., Hämäläinen K. et al. Expression profiles of VEGF-A, VEGF-D and VEGFR1 are higher in distant metastases than in matched primary high grade epithelial ovarian cancer. BMC cancer. 2019;19(1):584. DOI: 10.1186/s12885-019-5757-3. 8. Lohela  M., Bry  M., Tammela  T., Alitalo  K.  VEGFs and receptors in- volved in angiogenesis versus lymphangiogenesis. Curr Opin Cell Biol. 2009;21(2):154–165. DOI: 10.1016/j.ceb.2008.12.012. 9. Sallinen H., Heikura T., Koponen J. et al. Serum angiopoietin-2 and sol- uble VEGFR-2 levels predict malignancy of ovarian neoplasm and poor prognosis in epithelial ovarian cancer. BMC Cancer. 2014;14(1):696. DOI: 10.1186/1471-2407-14-696. 10. Zhao  C., Wang  Q., Wang  B.  et al. IGF-1 induces the epithelial-mes- enchymal transition via Stat5 in hepatocellular carcinoma. Oncotarget. 2017;8(67):111922–111930. DOI: 10.18632/oncotarget.22952. 11. Al Ameri W., Ahmed I., Al-Dasim F.M. et al. Cell Type-Specific TGF-β Mediated EMT in 3D and 2D Models and Its Reversal by TGF-β Receptor Kinase Inhibitor in Ovarian Cancer Cell Lines. International journal of molecular sciences. 2019;20(14):3568. DOI: 10.3390/ijms20143568. 12. Kim S., Han Y., Kim S.I. et al. Tumor evolution and chemoresistance in ovarian cancer. NPJ Precis. Oncol. 2018;2:20. DOI: 10.1038/s41698- 018-0063-0. 13. Berek J.S., Crum C., Friedlander M. Cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum. Int. J. Gynaecol. Obs. 2012;119:S118–S129. DOI: 10.1016/ S0020-7292(12)60025-3. 14. Ahmed N., Stenvers K.L. Getting to know ovarian cancer ascites: Op- portunities for targeted therapy-based translational research. Front. Oncol. 2013;3:256. DOI: 10.3389/fonc.2013.00256. 15. Feng W., Dean D.C., Hornicek F.J. et al. Exosomes promote pre-meta- static niche formation in ovarian cancer. Mol Cancer. 2019;18(1):124. DOI: 10.1186/s12943-019-1049-4. 16. Liu  Y., Cao  X.  Characteristics and significance of the pre-metastatic niche. Cancer Cell. 2016;30:668–681. DOI: 10.1016/j.ccell.2016.09.011. 17. Wang Q., Bian C. E., Peng H. et al. Association of circulating insulin-like growth factor 1 and insulin-like growth factor binding protein 3 with the risk of ovarian cancer: A systematic review and meta-analysis. Mol Clin Oncol. 2015;3(3):623–628. DOI: 10.3892/mco.2015.516. 18. Peeters P.H., Lukanova A., Allen N. et al. Serum IGF-I, its major binding protein (IGFBP-3) and epithelial ovarian cancer risk: the European Prospec- tive Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) Endocr Relat Cancer. 2007;14:81–90. DOI: 10.1677/erc.1.01264. 19. Ishikura N., Yorozu K., Kurasawa M. et al. Sustained effect of continu- ous treatment with bevacizumab following bevacizumab in combination with chemotherapy in a human ovarian clear cell carcinoma xenograft model. Oncol Rep. 2019;42(3):1057–1065. DOI: 10.3892/or.2019.7211. 20. Derynck R., Muthusamy B.P., Saeteurn K.Y. Signaling pathway coop- eration in TGF-β-induced epithelial–mesenchymal transition. Curr. Opin. Cell Biol. 2014;31:56–66. DOI: 10.1016/j.ceb.2014.09.001. СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ: Франциянц Елена Михайловна — д.б.н., профессор, за - меститель генерального директора по науке, ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России, 344037, Россия, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, д. 63; ORCID iD 0000-0003- 3618-6890. Моисеенко Татьяна Ивановна — д.м.н., профессор, глав - ный научный сотрудник отдела опухолей репродуктив - ной системы, ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава Рос - сии, 344037, Россия, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, д. 63; ORCID iD 0000-0003-4037-7649. Якубова Дарья Юрьевна — аспирант отделения онкоги - некологии, ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России, 344037, Россия, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, д. 63; ORCID iD 0000-0001-8204-0855. Черярина Наталья Дмитриевна — научный сотруд - ник лаборатории изучения патогенеза опухолей, ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России, 344037, Россия, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, д. 63; ORCID iD 0000-0002- 3711-8155. 136 РМЖ. Медицинское обозрение. T. 4, № 3, 2020/Russian Medical Inquiry . Vol. 4, № 3, 2020 Онкология/OncologyОригинальные статьи/Original Articles Меньшенина Анна Петровна — к.м.н., ведущий научный сотрудник отдела опухолей репродуктивной системы, ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России, 344037, Россия, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, д. 63; ORCID iD 0000-0002-7968-5078. Вереникина Екатерина Владимировна — к.м.н., заведу - ющая отделением онкогинекологии, ФГБУ «НМИЦ онко - логии» Минздрава России, 344037, Россия, г. Ростов-на- Дону, 14-я линия, д. 63; ORCID iD 0000-0002-1084-5176. Адамян Мери Людвиковна — к.м.н., научный сотрудник отдела опухолей репродуктивной системы, ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России, 344037, Россия, г. Ростов- на-Дону, 14-я линия, д. 63; ORCID iD 0000-0003-4188-3746. Контактная информация: Меньшенина Анна Петровна, e-mail: [email protected]. Прозрачность фи - нансовой деятельности: никто из авторов не имеет фи - нансовой заинтересованности в представленных мате - риалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 15.05.2020, поступила после рецензи- рования 29.05.2020, принята в печать 11.06.2020. ABOUT THE AUTHORS: Elena M. Frantsiyants — Dr. of Sci. (Biol.), Deputy Director General for Science, National Medical Research Centre for Oncology. 63, 14th Line, Rostov-on-Don, 344037, Russian Fed- eration; ORCID iD 0000-0003-3618-6890. Tat’yana I. Moiseenko — Dr. of Sci. (Med.) Professor, Senior Researcher of the Division of Reproductive System Tumors, National Medical Research Centre for Oncology. 63, 14th Line, Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation; ORCID iD 0000- 0003-4037-7649. Dar’ya Yu. Yakubova — postgraduate student of the De - partment of Oncogynecology, National Medical Research Centre for Oncology. 63, 14 th Line, Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8204-0855. Natal’ya D. Cheryarina — Researcher of the Laboratory of the Study of Tumor Pathogenesis, National Medical Re - search Centre for Oncology. 63, 14 th Line, Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3711- 8155. Anna P. Men’shenina — Cand. of Sci. (Med.), Leading Re - searcher of the Division of Reproductive System Tumors, Na - tional Medical Research Centre for Oncology. 63, 14 th Line, Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation; ORCID iD 0000- 0002-7968-5078. Ekaterina V. Verenikina — Cand. of Sci. (Med.), Head of the Department of Oncogynecology, National Medical Re - search Centre for Oncology. 63, 14 th Line, Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1084- 5176. Meri L. Adamyan — Cand. of Sci. (Med.), Researcher of the Division of Reproductive System Tumors, National Medical Research Centre for Oncology. 63, 14 th Line, Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4188- 3746. Contact information: Anna P. Men’shenina, e-mail: anna. [email protected]. Financial Disclosure: no au - thors have a financial or property interest in any mate - rial or method mentioned. There is no conflict of inter - ests. Received 15.05.2020, revised 29.05.2020, accepted 11.06.2020.