Premature ovarian insufficiency in autoimmune thyroiditis

and methods. There were 82 patients under our supervision. The main group (n = 57) consisted of patients with infertility associated with premature ovarian insufficiency in autoimmune thyroiditis. The comparison group (n = 25) did not have autoimmune thyroid diseases or problems with conception. Ovarian reserve was assessed by the level of anti-muller hormone (AMH), follicle-stimulating hormone (FSH) and the number of antral follicles (NAF). Results. When assessing the parameters of the ovarian reserve in women with AIT and PОI, a statistically significant decrease in AMH levels to 0.6 (0.2) ng/ml was revealed compared with practically healthy patients to 1.6 (0.8) ng/ml (p < 0.05) and an increase in FSH concentrations of 28.7 (2.2) IU/l and 4.3 (1.9) IU/l (p < 0.05), respectively, in blood serum. Analysis of AMH levels showed that women in the main group, regardless of age, are characterized only by low levels of AMH. Conclusions. The result of our study showed that autoimmune diseases of the thyroid gland, being organ-specific, can lead to malfunctions of all vital body systems, including in the reproductive system, predisposing the development of premature ovarian insufficiency, genital endometriosis, as an expression of a systemic immune defect of the body. Key words: premature ovarian insufficiency, autoimmune thyroiditis, thyroid gland, ovarian reserve. Проблема женского бесплодия в сочетании с нарушением в иммунной системе, в частности аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, остается актуальной в научном мире [1]. Особое внимание в последние годы уделяется аутоиммунному тиреоидиту (АИТ) как потенциальному фактору, влияющему на фертильность женщин репродуктивного возраста [2]. Ряд авторов указывают, что даже при субклиническом течении АИТ возможно снижение функции яичников, включая преждевременное истощение овариального резерва и нарушения цикла [1–3]. По мнению Cellini M. et al. (2020), у женщин с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ) нередко диагностируется сочетание нескольких аутоиммунных заболеваний, что может объяснять повышенную частоту выкидышей и другие осложнения беременности на фоне иммунного дисбаланса [4]. По данным различных авторов, у 12–33% женщин с ПНЯ выявляются маркеры аутоиммунного поражения ЩЖ, что является показателем высокой распространенности сочетанной эндокринной патологии при бесплодии [3, 5]. Аутоиммунный процесс определяется как компенсаторное явление на стрессовые воздействия, включая психоэмоциональное напряжение, хронические воспалительные процессы, курение, гипонутрицию, переохлаждение и радиацию, запуском аутоиммунных реакций. Влияние этих факторов может быть как непосредственным, так и опосредованным через системные сбои регуляции [1, 5]. Для решения этих проблем с фертильностью в настоящее время применяются вспомогательные репродуктивные технологии, однако не существует эффективных методов лечения, позволяющих улучшить функцию яичников [2, 3]. Терапия аутоиммунного тиреоидита ЩЖ неспецифическая. При формировании гипотиреоза главным вариантом медикаментозной терапии является назначение тиреоидных гормонов. Цель исследования — оценить влияние аутоиммунных заболеваний щитовидной железы на развитие преждевременной недостаточности яичников. Материал и методы Выявление аутоиммунных процессов в щитовидной железе сводится к ультразвуковому исследованию. При УЗИ щитовидной железы в ткани определяют признак проникновения лимфоцитов — иммунных клеток. Характерным УЗИ-признаком лимфоцитарной инфильтрации является наличие и размер диффузной гипоэхогенности ткани железы. При лабораторной диагностике аутоиммунные процессы следует контролировать определением антител к щитовидной железе. Антитела к тиреоидной пероксидазе указывают на величину напряжения и истощения ткани щитовидной железы, что приводит к постепенному разрушению функционирующей ткани щитовидной железы в процессе иммунного воспаления [1, 5, 6]. У всех пациенток (n = 82) оценивали состояние гормонального статуса на 2–4 день менструального цикла: концентрацию антимюллерового гормона (АМГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), тиреотропного гормона (ТТГ), уровня антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) в сыворотке крови на автоматическом иммунохемилюминесцентном анализаторе IMMULITE 2000 фирмы DPC (США). Для уточнения состояния овариального резерва мы исследовали также объем яичников и количество антральных фолликулов (КАФ) на 3–4 день менструального цикла с помощью ультразвукового исследования органов малого таза на аппарате SonoAce R 3 (Samsung Medison) с применением абдоминального и интравагинального датчиков с частотой 7 Мгц, В, М режимы, а также ультразвуковое исследование щитовидной железы линейным, конвексным и эндокавитальным датчиками. После сбора, проверки, группировки полученных данных была проведена статистическая обработка материала с использованием параметрических и непараметрических методов [7]. Обработку полученных материалов осуществляли с помощью программного обеспечения Microsoft Excel XP, Statistica 6.0. Расчет достоверности различий средних величин проводили с помощью параметрических методов статистики t-критерия Стьюдента. Статистически значимыми считались отличия при р < 0,05. В настоящей работе представлены результаты оценки овариального резерва у 82 женщин. Основную группу составили 57 пациенток с ПНЯ в сочетании с АИТ, что соответствует 35,1% от 163 женщин с ПНЯ в результате скрининговой оценки функции ЩЖ, уровня антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) в плазме крови и эхографии ЩЖ. В группу сравнения вошли 25 женщин без АИТ и ПНЯ, обратившихся по поводу прегравидарной подготовки. Обследуемые пациентки были в возрасте от 21 года до 39 лет. Средний возраст женщин основной группы — 35,5 (2,8) лет не отличался от группы сравнения — 33,7 (5,2) (р > 0,05). Результаты Исследуемые пациенты были однородны по возрасту, социальному статусу (р > 0,05). Обращает внимание, что в основной группе в активном репродуктивном возрасте до 35 лет было в два раза меньше пациенток — 27 (47,4%), чем в группе сравнения — 20 (80,0%) (р < 0,05). Однако каждая вторая пациентка была в позднем репродуктивном возрасте (после 35 лет) — 30 (52,6%), что подчеркивает медико-социальную значимость исследования. Обращает внимание, что у женщин с бесплодием и аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) число повторных безуспешных попыток ЭКО варьировало от 1 до 4. При анализе анамнеза особо следует выделить, что у каждой третьей женщины пациентки основной группы был выявлен наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) — 21 (36,8%). В то время как в группе сравнения только у 2 (8,0%) пациенток в анамнезе есть НГЭ. Результаты мировых исследований последних лет свидетельствуют о возможном развитии НГЭ на фоне общего нарушения иммунного гомеостаза, где опосредованную роль в развитии эндометриоидных очагов отводят дисфункции ЩЖ [2, 8, 9]. Заслуживает внимание, что каждая седьмая пациентка с ПНЯ в семейном анамнезе по женской линии имела АИТ — 9 (15,8 %). Это подтверждает концепцию, предложенную Corella M. еt al. (2020), демонстрирующую сочетание генетической предрасположенности и воздействия внешней среды как факторов, способствующих развитию аутоиммунного тиреоидита [10]. Анализируя морфоантропометрические данные, выявлено, что у пациенток основной группы индекс массы тела (ИМТ) — 22,2 (2,6) кг/см2 не отличался от группы сравнения — 23,8 (3,2) кг/см2 (р > 0,05) (табл. 1). Таблица 1. Характеристика морфоантропометрических показателей и менструальной функции Table 1. Characteristics of morpho-anthropometric parameters and menstrual function | Параметр | Основная группа (n = 57) | Группа сравнения (n = 25) | p-уровень значимости | | Возраст (годы) | 35,5 (3,71) | 33,5 (3,2) | 0,18 | | ИМТ (кг/м2) | 22,2 (2,6) | 23,8 (3,2) | 0,02 | | Продолжительность менструации (дни) | 3,4 (1,1) | 3,9 (0,7) | 0,01 | | Продолжительность менструального цикла (дни) | 26,3 (1,4) | 28,7 (0,4) | 0,11 | | Возраст менархе (годы) | 13,8 (3,6) | 13,1 (1,1) | 0,01 | Анализ репродуктивного здоровья показал, что средний возраст менархе у женщин не отличался (в основной — 13,8 (3,6), в группе сравнения — 13,1 (1,1) лет) (р > 0,05). Тогда как продолжительность менструального цикла в основной группе короче и составляет 26,3 (1,4) дня, в группе сравнения — 28,7 (0,4) (р > 0,05). Обращает внимание, что наибольшее число женщин — 45 (78,9%) проживали в городе, где не исключается неблагоприятная экологическая обстановка, негативно влияющая на течение основного заболевания. Анализ генеративной функции показал, что количество беременностей в основной группе варьировало от 0 до 5 и составило в среднем на одну женщину 0,9 (0,3); количество абортов — 1,5 (0,3), из них искусственных абортов — 0,2 (0,1), неразвивающихся беременностей в связи с недостаточностью лютеиновой фазы — 0,3 (0,1), эктопической беременности — 0,4 (0,05), количество родов — 0,1 (0,07) (р > 0,05). При оценке параметров овариального резерва в основной группе выявлено статистически значимое снижение уровней АМГ до 0,6 (0,2) нг/мл и повышение концентраций ФСГ до 28,7 (2,2) МЕ/л, при сохраненном менструальном цикле, тогда как в группе сравнения концентрация АМГ 1,6 (0,8) нг/мл и ФСГ 4,3 (1,9) МЕ/л в сыворотке крови (р < 0,05). Анализ уровня АМГ представил, что у женщин с АИТ, независимо отвозраста, выявлены только низкие уровни АМГ (табл. 2). Полученные данные свидетельствуют о статистически значимом снижении концентраций АМГ и значительном повышении уровней ФСГ, а следовательно, о снижении основных параметров овариального резерва у пациенток основной группы. Таблица 2. Характеристика овариального резерва Table 2. Characteristics of the ovarian reserve | Параметр | Основная группа (n = 57) | Группа сравнения (n = 25) | Уровень p-значимости | | ФСГ (МЕ/л) | 28,7 (2,2) | 4,3 (1,9) | 0,52 | | КАФ | 5,0 (2,1) | 9,9 (1,1) | 0,03 | | Объем яичника (см3) | 5,16 (1,3) | 8,9 (0,7) | 0,23 | | Уровень АМГ (нг/мл) | 0,6 (0,2) | 1,6 (0,8) | 0,57 | Уменьшенный объем яичников (< 5 см3) при АИТ встречался в 5,2 раза чаще по сравнению с аналогичным показателем в группе сравнения (63,9 и 12,3%, р < 0,05). Заслуживает внимание статистически значимое уменьшение количества антральных фолликулов диаметром 2–10 мм в основной группе у женщин с АИТ по сравнению с аналогичным показателем в группе сравнения (5,0 (2,1) и 9,9 (1,1); р < 0,05). Полученные данные свидетельствуют о снижении основных параметров овариального резерва у пациенток с АИТ по сравнению с контрольной группой, что, вероятно, связано с аутоиммунным генезом этой патологии. Выводы Результаты комплексной оценки параметров овариального резерва у женщин с АИТ представили несомненные доказательства снижения овариального резерва. Это, вероятно, связано с аутоиммунным генезом данной патологии. Полученные нами данные согласуются с результатами, представленными Адамян Л.В. и соавт. (2023), где подчеркивается, что органоспецифические аутоиммунные патологии, включая заболевания щитовидной железы, способны нарушать работу различных систем организма, включая репродуктивную, предрасполагая развитие преждевременной недостаточности яичников, генитального эндометриоза [11]. По нашим данным, сочетание аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и преждевременной недостаточности яичников влияют на репродукцию человека, что подтверждено исследованием Porpora M.G. et al. (2020): распространенность аутоиммунной патологии ЩЖ достигает 40% у женщин с преждевременным истощением яичников [8]. Таким образом, АИТ можно представить как модель аутоиммунной патологии, оказывающей негативное влияние на репродуктивную функцию. Литература - Kirshenbaum M., Orvieto R. Premature ovarian insufficiency and autoimmune diseases — an updated assessment // J. Assist. Reprod. Genet. — 2019. — V. 36 (11). — P. 2207–2215. - Hu S., Chen Y., Shen Y., Tian R., Sheng Y., Que H. Global prevalence and epidemiological trends of Hashimoto’s thyroiditis in adults: a systematic review and meta-analysis // Front. Public Health. — 2022. — V. 10. - Гусева В.А., Николаева И.В., Петрова Н.И. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы и репродуктивное здоровье женщин // Российский журнал акушерства и гинекологии. — 2020. — № 6. — С. 58–63. - Cellini M., Santaguida M.G., Stramazzo I., Capriello S., Brusca N., Antonelli A. et al. Recurrent pregnancy losses in women with Hashimoto’s thyroiditis and concomitant nonendocrine autoimmune diseases // Thyroid Gland. — 2020. — V 30 (3). — P. 457–462. - Lew R. The natural course of ovarian function, including assessment of ovarian reserve and premature ovarian insufficiency // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. — 2019.— V. 55. — P. 2–13. - Министерство здравоохранения РФ. Клинические рекомендации. Гипотиреоз. — М., 2024. — 22 с. - Жижин К.С., Занина М.Я. Особенности использования статистики в медицинских исследованиях // Современные наукоемкие технологии. — 2014. — № 6. — С. 79. - Porpora M.G., Scaramuzzino S., Sangiuliano C. et al. High prevalence of autoimmune diseases in women with endometriosis: a case-control study // Gynecol. Endocrinol. — 2020. — V. 36 (4). — P. 356–359. - Shigesi N., Kvaskoff M., Kirtley S., Feng K., Fang H., Knight J.K. et al. The relationship between endometriosis and autoimmune diseases: a systematic review and meta-analysis // Human Reprod. Update. — 2019. — V. 25 (4). — P. 486–503. DOI: 10.1093/humupd/dmz014 - Corella M., Cuomo D., Jacco A., Mallardo M., De Felice M., Ambrosino K. Thyroid hormones and ovarian functional reserve: systemic and peripheral disorders // J. Clin. Med. — 2020. — V. 9 (6). — URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32492950 (дата обращения: 25.03.2025). - Адамян Л.В., Сибирская Е.В., Пивазян Л.Г. и др. Заболевания щитовидной железы и репродуктивная функция у женщин и девочек-подростков: обзор литературы // Эффективная фармакотерапия. — 2023. — Т. 19, № 23. — С. 34–37. DOI: 10.33978/2307-3586-2023-19-23-34-37

- Kirshenbaum M., Orvieto R. Premature ovarian insufficiency and autoimmune diseases — an updated assessment. J. Assist. Reprod. Genet, 2019, vol. 36 (11), pp. 2207–2215. - Hu S., Chen Y., Shen Y., Tian R., Sheng Y., Que H. Global prevalence and epidemiological trends of Hashimoto’s thyroiditis in adults: a systematic review and meta-analysis. Front. Public Health, 2022, vol. 10. 1020709. - Guseva V.A., Nikolaeva I.V., Petrova N.I. Autoimmune diseases of the thyroid gland and women’s reproductive health. Rossiyskiy zhurnal akusherstva i ginekologii, 2020, no. 6, pp. 58–63 (in Russ.). - Cellini M., Santaguida M.G., Stramazzo I., Capriello S., Brusca N., Antonelli A. et al. Recurrent pregnancy losses in women with Hashimoto’s thyroiditis and concomitant nonendocrine autoimmune diseases. Thyroid Gland, 2020, vol. 30 (3), pp. 457–462. - Lew R. The natural course of ovarian function, including assessment of ovarian reserve and premature ovarian insufficiency. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol, 2019, vol. 55, pp. 2–13. - Ministerstvo zdravookhraneniya RF. Klinicheskie rekomendatsii. Gipotireoz [Ministry of Health of the Russian Federation. Clinical guidelines. Hypothyroidism]. Moscow, 2024. 22 p. - Zhizhin K.S., Zanina M.Ya. Features of the use of statistics in medical research. Sovremennye naukoemkie tekhnologii, 2014, no. 6, p. 79 (in Russ.). - Porpora M.G., Scaramuzzino S., Sangiuliano C. et al. High prevalence of autoimmune diseases in women with endometriosis: a case-control study. Gynecol. Endocrinol, 2020, vol. 36 (4), pp. 356–359. - Shigesi N., Kvaskoff M., Kirtley S., Feng K., Fang H., Knight J.K. et al. The relationship between endometriosis and autoimmune diseases: a systematic review and meta-analysis. Human Reprod. Update, 2019, vol. 25 (4), pp. 486–503. DOI: 10.1093/humupd/dmz014 - Corella M., Cuomo D., Jacco A., Mallardo M., De Felice M., Ambrosino K. Thyroid hormones and ovarian functional reserve: systemic and peripheral disorders. J. Clin. Med, 2020, vol. 9 (6), available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32492950 (accessed on: 25.03.2025). - Adamyan L.V., Sibirskaya E.V., Pivazyan L.G. et al. Thyroid diseases and reproductive function in women and adolescent girls: a literature review. Effektivnaya farmakoterapiya, 2023, vol. 19, no. 23, pp. 34–37 (in Russ.). DOI: 10.33978/2307-3586-2023-19-23-34-37