Proposed mechanisms of the development of endometriosis-associated chronic pelvic pain among adolescents

К содержанию 1 . 2022 Резюме В настоящее время эндометриоз является наиболее часто встречаемой патологией при обследовании пациенток со стойкой дисменореей в подростковом возрасте. Как известно, около 70-90% девочек подросткового возраста страдают от болезненных менструаций, что существенно влияет на качество жизни, доставляет физический дискомфорт, психологические проблемы в семье и со сверстниками, а также влияет на повседневную активность. Болевой синдром, как правило, может сопровождаться нарушениями менструального цикла, хронической тазовой болью, диспареунией, дисменореей, дизурией, дисхезией, а также бесплодием. Наряду с дисменореей 40% девочек жалуются на снижение концентрации внимания, наличие тревожности, апатии и депрессивных расстройств. Понимание эндометриоз-ассоциированной тазовой боли является актуальным вопросом, этиология которого требует дальнейшего изучения. В данном обзоре обсуждаются актуальные исследования о генезе развития хронической тазовой боли, которая не поддается гормональному и хирургическому лечению. Существующие методы лечения в основном нацелены на эктопические очаги эндометриоза и не воздействуют непосредственно на механизмы формирования боли, возникающей на фоне центральной сенсибилизации нервной системы за счет висцеросоматической конвергенции и миофасциальной дисфункции. В обзоре представлены механизмы активации миофасциальных триггерных точек и развития скелетно-мышечной боли у пациенток с эндометриозом в раннем репродуктивном возрасте. Ключевые слова:эндометриоз; хроническая тазовая боль; тревожность; депрессивное расстройство; дисменорея; сенсибилизация Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ, проект "Аффективные состояния у пациенток подросткового и раннего репродуктивного возраста с хронической тазовой болью на фоне гинекологических заболеваний" № 19-013-00397, государственного задания Минздрава России 18-А21 "Роль нарушений энергетического метаболизма и иммунной защиты в развитии разных форм эндометриоза, разработке персонифицированной терапии и прогнозе ее эффективности в раннем репродуктивном периоде (с менархе до 18 лет)". Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Для цитирования: Белова И.С., Хащенко Е.П., Уварова Е.В. Патогенетические механизмы эндометриоз-ассоциированной хронической тазовой боли у подростков // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2022. Т. 18, № 1. С. 34-40. DOI: https://www.doi.org/10.33029/1816-2134-2022-18-1-34-40 Эндометриоз - доброкачественное, иммунозависимое патологическое состояние, при котором определяется разрастание ткани по морфологическим и функциональным свойствам, схожее с эндометрием вне полости матки. Наиболее часто встречаемыми симптомами эндометриоза являются нарушения менструального цикла, хроническая тазовая боль (ХТБ), диспареуния, дисменорея, дизурия, дисхезия, а также бесплодие [1]. Как известно, эндометриоз является одной из причин вторичной дисменореи среди девочек-подростков, и примерно 2/3 женщин с эндометриозом впервые испытывают симптомы до 20 лет [2]. Примерно 70-90% девочек подросткового возраста имеют болезненные менструации, что существенно влияет на качество жизни, доставляет физический дискомфорт, психологические проблемы в семье и со сверстниками, влияет на повседневную активность [3]. Из-за дисменореи около 20-40% девочек пропускают школьные занятия, а другие 40% жалуются на снижение концентрации внимания, наличие тревожности, апатии и депрессивных расстройств [4]. ХТБ - это патологическое состояние, обусловленное нециклической болью в области малого таза продолжительностью 6 мес и более [5]. До сих пор понимание эндометриоз-ассоциированной боли является нерешенным вопросом, а этиология заболевания требует дальнейшего изучения. Согласно общепринятой классификации эндометриоза, выделяются 3 клинические формы данной патологии, а именно: эндометриома, поверхностный перитонеальный эндометриоз и глубокий инвазивный эндометриоз. В настоящее время все больше исследований указывают на то, что глубокий инвазивный эндометриоз часто диагностируется среди подростков с дисменореей и ХТБ [6]. Важно отметить, что наличие болевого синдрома не всегда коррелирует со стадией развития эндометриоза. Так, пациентки с начальными проявлениями эндометриоза могут жаловаться на сильную прогрессирующую боль в области малого таза, в то время как пациентки с тяжелым эндометриозом могут быть меньше подвержены ХТБ [7]. Вероятно, несоответствие между стадией эндометриоза и тяжестью ХТБ обусловлено разным родом механизмов возникновения ХТБ. Наличие болезненных ощущений в области малого таза оказывает негативное влияние на психическое здоровье подростков и качество их жизни. Пациентки жалуются на постоянное чувство тревожности, депрессии, ограничение социальной активности и снижение трудоспособности (см. рисунок). Так, в исследовании C. Lorencatto и соавт. была проанализирована распространенность депрессивных состояний между пациентами с ХТБ и без ХТБ, где наличие и степень депрессии оценивали с помощью шкалы депрессии Бека. Было установлено, что у 86% пациенток с ХТБ отмечалось депрессивное расстройство против 38% пациенток, не страдающих ХТБ [9]. Стоит отметить, что необходимо проведение дальнейших исследований механизмов возникновения болевого синдрома при эндометриозе, определение группы риска, а также изучение факторов, способствующих хронификации данного процесса. Взаимосвязь хронической тазовой боли и психологических расстройств Данных о патогенезе развития ХТБ при эндометриозе недостаточно, несмотря на распространенность данного патологического процесса и его осложнений. Выявлена взаимосвязь воспалительных, невропатических и ноцицептивных факторов возникновения ХТБ у пациенток с эндометриозом. Одними из наиболее изученных механизмов развития болевого синдрома при эндометриозе являются воспалительная инфильтрация эндометриоидных имплантатов и поражение как близлежащих нервов, так и прорастание новых в зону очага. Поражение, вызванное эндометриозом, может спровоцировать также сдавление нервов малого таза [10]. В настоящее время активно обсуждается влияние сенсибилизации и миофасциальной боли, которые вносят существенный вклад в развитие, усиление и персистенцию ХТБ. В большинстве случаев данный генез заболевания часто упускается из виду при проведении диагностического исследования пациенток, а также при лечении ХТБ, связанной с эндометриозом. Кроме того, большинство специалистов в области гинекологии не владеют достаточными знаниями, необходимыми для оценки миофасциальной дисфункции. Персистирующий болевой синдром при эндометриозе предположительно способствует сенсибилизации периферической и центральной нервных систем, что приводит к централизации боли (невропатическая боль) и это особенно характерно для подростков из-за трудностей в поставке окончательного диагноза. При централизации в нейронных сетях начинаются глубокие изменения, способствующие возникновению тревоги, нарушению когнитивных способностей и памяти, а также нормального функционирования мозговых структур подавления болевого синдрома (нисходящей модуляции) [11]. Боль является ответной реакцией организма на поступающий импульс из центральной нервной системы (ЦНС), тем самым предупреждая и защищая организм от потенциально вредных раздражителей [12]. ХТБ рассматривается как результат функциональных и структурных перестроек ЦНС, способствующих персистенции болевого синдрома и его распространению в результате пролонгированного воздействия раздражающего триггера [13]. Существует несколько гипотез касательно активации нервной системы у пациенток с эндометриозом. Одним из механизмов является иннервация очагов путем прорастания к очагам нервных сенсорных и симпатических волокон, которые иннервируют близлежащие кровеносные сосуды [14]. В особенности увеличение фактора роста нервов (Nerve Growth Factor, NGF) способствует прорастанию нервных окончаний из сенсорных нейронов и ноцицепторов [15]. Высокий показатель NGF обнаруживается в очагах поверхностного перитонеального, глубокого аденомио- за и эндометриоза яичников [16] и, как правило, связан с большей плотностью нервных волокон в очагах поверхностного перитонеального эндометриоза по сравнению с нормальной брюшиной [17]. NGF также активирует ноцицепторы и рекрутирует тучные клетки, высвобождающие воспалительные молекулы [19]. При разрастании нервные волокна способствуют возникновению прямой связи между эндометриоидными очагами и ЦНС, тем самым формируется замкнутый круг взаимосвязи висцеральной сенсорной системы и центральных отделов нервной системы. L.H. Whitaker и соавт. в исследовании 2016 г. продемонстрировали наличие прямой иннервации поражений сенсорными и симпатическими нервными волокнами среди пациенток с эндометриозом и их роль в корреляции с выраженностью ХТБ и дисменореи [11]. Сенсорные волокна, отвечающие за иннервацию эндометриоидных имплантатов, содержат кальцитонин-ген родственный пептид (Calcitonin Gene-Related Peptide, CGRP), что способствует возбуждению С-волокон. Данные ноцицепторы в особенности чувствительны к иммунным и воспалительным факторам, более высокие уровни которых характерны для эндометриоза [17]. В настоящее время установлено, что повышенное содержание уровней фактора некроза опухоли (ФНО) α, интерлейкина (ИЛ)-1, -6, -8, -10, RANTES, хемотаксического белка моноцитов-1 и простагландинов E2 и F в перитонеальной жидкости пациенток с эндометриозом напрямую воздействуют на процессы сенсибилизации и активации ноцицепторов, а также способствуют высвобождению активирующих веществ из близлежащих клеток [18]. Более того, непрерывно повторяющееся возбуждение ноцицепторов приводит к снижению порога их активации, состоянию, известному как периферическая сенсибилизация. Активированные ноцицепторы запускают процесс сенсибилизации, секретируя нейропептиды, а именно вещество P и CGRP, которые продуцируются в том числе в ганглиях дорсальных корешков и выбрасываются в периферические ткани после повторной стимуляции [20]. Данные субстанции индуцируют дилатацию сосудов, увеличивают их локальную проницаемость и являются триггерами нейрогенного воспаления [21]. Выявлены характерные изменения по ходу периферических окончаний ноцицепторов, которые обеспечивают дальнейшую сенсибилизацию и способствуют увеличению количества рецепторов к активирующим субстанциям на клеточной мембране. Установлено, что большая часть висцеральных ноцицепторов активируется при достижении необходимого уровня сенсибилизации в ответ на воспалительный процесс. Таким образом, периферическая сенсибилизация характеризуется увеличением возбудимости ноцицепторов и нервных волокон. Считается, что особенно важны именно 2 пути центральной сенсибилизации у пациенток с ХТБ и эндометриозом: висцеросоматическая конвергенция и висцеросоматический рефлекс. Через каждый дорсальный корешок ганглия в спинной мозг проходят висцеральные эфференты. Именно они составляют от 2 до 7% всех афферентных волокон [22]. В результате висцеросоматической конвергенции все спинномозговые нейроны получают и висцеральные, и соматосенсорные сигналы, исходящие от мышц и кожи [22]. Установлено, что висцеральные афферентные волокна имеют окончания на разных уровнях спинного мозга вдоль позвоночного столба, что является причиной болевого синдрома в удаленных областях от пораженного висцерального органа. Висцеросоматическая конвергенция во многом объясняет, как триггерное воздействие может сенсибилизировать различные участки спинного мозга, генерирующие возникновение аллодинии, гипералгезии и отраженной боли, наблюдаемой при соматической дисфункции. Показано, что постоянное воздействие импульсов на внутренние органы способствует повышению мышечного тонуса, а также возникновению устойчивого спазма в направлении боли. Более того, наличие "охранительных рефлексов", в том числе сакральных, способствует сокращению мышц в ответ на висцеральную боль и приводит к дисфункции тазового дня у девушек с эндометриозом. Данные процессы помогают активации миофасциальных триггерных точек (MTrPs). Как известно, миофасциальная боль возникает из-за дисфункции мышц и соединительной ткани и является часто упускаемым из виду компонентом скелетно-мышечной боли [23]. Основным признаком миофасциальной боли является наличие MTrP, которые представляют собой небольшие пальпируемые узелки в устойчивом состоянии контрактуры. Также данный комплекс часто обнаруживают при хронической боли, он проявляется как регионарный болевой синдром [24]. В настоящее время существуют данные о взаимосвязи МТrP с эндометриозом, интерстициальным циститом и синдромом болезненного мочевого пузыря, а также вульводинией, синдромом раздраженного кишечника и уретральным синдромом [25]. В исследовании P. Stratton и соавт. (2015) показали, что пациентки с эндометриозом чаще имели признаки сенсибилизации и миофасциальные болевые точки, что было подтверждено при биопсии. По-видимому, MTrP и сенсибилизация вносят значительный вклад в генез ХТБ при эндометриозе. Несмотря на то что прямая иннервация эндометриоидных имплантатов создает основу для активации висцеральной ноцицепции и периферической сенсибилизации, центральная сенсибилизация является основой поддержания болевого синдрома вне зависимости от исходной патологии. Висцероcоматическая конвергенция способствует направлению болевых ощущений к соматическим структурам, а также является триггером рефлексов, вызывающих мышечный спазм и образование миофасциальных болевых точек. В свою очередь, MTrP представляют собой дополнительный источник ноцицептивного воздействия и являются ключевым компонентом ХТБ. Заключение В настоящее время хроническая тазовая боль, впервые проявляющаяся у девочек-подростков с возраста менархе, является довольно распространенным состоянием, которое зачастую не поддается стандартной медикаментозной терапии. Эндо- метриоз является одной из самых частых патологий, выявляемых при диагностике ХТБ. При изучении патогенеза возникновения ХТБ была выявлена взаимосвязь воспалительных, невропатических и ноцицептивных факторов у пациенток с эндометриозом. Одними из наиболее изученных механизмов развития болевого синдрома являются инфильтрация эндометриоидных имплантатов клетками иммунной системы и поражение подходящих к очагам нервов. Предметом исследований служит влияние центральной и периферической сенсибилизации, а также миофасциальной боли за счет возникновения миофасциальных болевых точек, которые вносят вклад в усугубление и персистенцию ХТБ. Таким образом, патогенетические механизмы эндометриоз-ассоциированной хронической тазовой боли имеют взаимосвязь центральных и периферических звеньев, требуют дальнейшего изучения и разработки оптимальных стратегий диагностики, профилактики и эффективных методов лечения данного патологического состояния. Вклад авторов. Анализ литературных источников, написание и редактирование текста, доработка статьи, оформление, редактирование - Белова И.С., Хащенко Е.П.; финальное редактирование текста - Уварова Е.В. Литература 1. Laganà A.S., Vitale S.G., Trovato M.A. et al. Full-thickness excision versus shaving by laparoscopy for intestinal deep infiltrating endometriosis: rationale and potential treatment options // Biomed Res. Int. 2016. Vol. 2016. P. 3617179. DOI: https://www.doi.org/10.1155/2016/3617179 2.Sadler Gallagher J., Feldman H.A., Stokes N.A., Laufer M.R., Hornstein M.D., Gordon C.M., Di Vasta A.D. The Effects of Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist Combined with Add-Back Therapy on Quality of Life for Adolescents with Endometriosis: A Randomized Controlled Trial // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2017. Vol. 30. P. 215-222. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.jpag.2016.02.008 3.Chapron C., Borghese B., Streuli I., de Ziegler D. Markers of adult endometriosis detectable in adolescence // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2011. Vol. 24, 5 Suppl. P. 7-12. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.jpag.2011.07.006 4.Sahin N., Kasap B., Kirli U., Yeniceri N., Topal Y. Assessment of anxietydepression levels and perceptions of quality of life in adolescents with dysmenorrhea // Reprod. Health. 2018. Vol. 15, N 1. P. 13. DOI: https://www.doi.org/10.1186/s12978-018-0453-3 5.Vercellini P., Somigliana E., Viganò P., Abbiati A., Barbara G., Fedele L. Chronic pelvic pain in women: etiology, pathogenesis and diagnostic approach // Gynecological Endocrinology. 2009. Vol. 25, N 3. P. 149-158. DOI: https://www.doi.org/10.1080/09513590802549858 6.Dowlut-McElroy T., Strickland J.L. Endometriosis in adolescents // Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. 2017. Vol. 29, N 5. P. 306-309. DOI: https://www.doi.org/10.1097/GCO.0000000000000402 7.Vitale S.G., La Rosa V.L., Rapisarda A.M., Laganà A.S. Comment on: “Impact of endometriosis on quality of life and mental health: pelvic pain makes the difference” // J. Psychosom. Obstet. Gynaecol. 2017. Vol. 38, N 1. P. 81-82. DOI: https://www.doi.org/10.1080/0167482X.2016.1244183 8.Souza C.A., Oliveira L.M., Scheffel C. et al. Quality of life associated to chronic pelvic pain is independent of endometriosis diagnosis - a cross-sectional survey // Health Qual. Life Outcomes. 2011. Vol. 9, N 41. DOI: https://www.doi.org/10.1186/1477-7525-9-41 9.Lorençatto C., Petta C.A., Navarro M.J., Bahamondes L., Matos A. Depression in women with endometriosis with and without chronic pelvic pain // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2006. Vol. 85, N 1. P. 88-92. DOI: https://www.doi.org/10.1080/00016340500456118 10.Адамян Л.В., Фархат К.Н., Макиян З.Н., Савилова А.М. Молекулярнобиологическая характеристика эутопического и эктопического эндометрия (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2015. Т. 21, № 5. С. 8-16. 11.Whitaker L.H., Reid J., Choa A. et al. An exploratory study into objective and reported characteristics of neuropathic pain in women with chronic pelvic pain // PLoS One. 2016. Vol. 11, N 4. DOI: https://www.doi.org/10.1371/journal.pone.0151950 12.Mechsner S., Kaiser A., Kopf A., Gericke C., Ebert A., Bartley J. A pilot study to evaluate the clinical relevance of endometriosis-associated nerve fibers in peritoneal endometriotic lesions // Fertil. Steril. 2009. Vol. 92, N 6. P. 1856-1861. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2008.09.006 13.Osterweis M., Kleinman A., Mechanic D., editors. Institute of medicine (US) committee on pain, disability, and chronic illness behavior; pain and disability: clinical, behavioral, and public policy perspectives. Washington (DC): National Academies Press (US), 1987. P. 121-145. DOI: https://www.doi.org/10.17226/991 14.Latremoliere A., Woolf C.J. Central sensitization: a generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity // J Pain. 2009. Vol. 10, N 9. P. 895-926. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.jpain.2009.06.012 15.Burnstock G. Autonomic neurotransmission: 60 years since sir Henry Dale // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2009. Vol. 49. P. 1-30. DOI: https://www.doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.052808.102215 16.Pezet S., McMahon S.B. Neurotrophins: mediators and modulators of pain //Annu. Rev. Neurosci. 2006. Vol. 29. P. 507-538. DOI: https://www.doi.org/10.1146/annurev.neuro.29.051605.112929 17.Anaf V., Simon P., El Nakadi I. et al. Hyperalgesia, nerve infiltration and nerve growth factor expression in deep adenomyotic nodules, peritoneal and ovarian endometriosis // Hum. Reprod. 2002. Vol. 17, N 7. P. 1895-1900. DOI: https://www.doi.org/10.1093/humrep/17.7.1895 18.Tokushige N., Markham R., Russell P., Fraser I.S. Nerve fibres in peritoneal endometriosis // Hum. Reprod. 2006. Vol. 21, N 11. P. 3001-3007. DOI: https://www.doi.org/10.1093/humrep/del260 19.Beste M.T., Pfäffle-Doyle N., Prentice E.A. et al. Molecular network analysis of endometriosis reveals a role for c-Jun-regulated macrophage activation // Sci. Transl. Med. 2014. Vol. 6, N 222. P. 222ra16. DOI: https://www.doi.org/10.1126/scitranslmed.3007988 20.Anaf V., Chapron C., El Nakadi I., De Moor V., Simonart T., Noël J.C. Pain, mast cells, and nerves in peritoneal, ovarian, and deep infiltrating endometriosis // Fertil. Steril. 2006. Vol. 86, N 5. P. 1336-1343. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2006.03.057 21.Aredo J.V., Heyrana K.J., Karp B.I., Shah J.P., Stratton P. Relating Chronic Pelvic Pain and Endometriosis to Signs of Sensitization and Myofascial Pain and Dysfunction Semin // Reprod. Med. 2017. Vol. 35, N 1. P. 88-97. DOI: https://www.doi.org/10.1 055/s-0036-1597123 22.Gebhart G.F., Bonica J.J. Lecture-2000: physiology, pathophysiology, and pharmacology of visceral pain // Reg. Anesth. Pain Med. 2000. Vol. 25, N 6. P. 632-638. 23.Schwartz E.S., Gebhart G.F. Visceral pain // Curr. Top. Behav. Neurosci. 2014. Vol. 20. P. 171-197. DOI: https://www.doi.org/10.1007/7854_2014_315 24.Patterson M.M., Wurster R.D. Neurophysiologic mechanisms of integration and disintegration. In: Ward R.C., Hruby R.J., Jerome J.A., editors. Foundations for Osteopathic Medicine. 2. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2003. P. 1370-1156. 25.Pastore E.A., Katzman W.B. Recognizing myofascial pelvic pain in the female patient with chronic pelvic pain // J. Obstet. Gynecol. Neonatal. Nurs. 2012. Vol. 41, N 5. P. 680-691. DOI: https://www.doi.org/10.1111/j.1552-6909.2012.01404.x 26.Moldwin R.M., Fariello J.Y. Myofascial trigger points of the pelvic floor: associations with urological pain syndromes and treatment strategies including injection therapy // Curr. Urol. Rep. 2013. Vol. 14, N 5. P. 409-417. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s11934-013-0360-7 Журналы «ГЭОТАР-Медиа»