Distancia anogenital como marcador antropométrico de origen prenatal de endometriosis

espanolIntroduccion: La endometriosis es una enfermedad estrogeno dependiente definida como la presencia de tejido endometrial funcionalmente activo fuera de la cavidad uterina. Puede afectar a diferentes organos pero fundamentalmente afecta a los ovarios. Existe diferentes formas de endometriosis que incluyen endometriosis ovarica (endometriomas), endometriosis profunda (DIE) y endometriosis con implantes superficiales. La endometriosis tiene una prevalencia aproximada del 10%, afectando a entre el 4 y 30% de mujeres en edad reproductiva. Esta asociada a infertilidad, puesto que entre el 30 y el 50% de las mujeres con endometriosis presentan problemas reproductivos. La distancia anogenital (DAG) es la distancia comprendida entre el ano y los genitales externos. Se trata de un dimorfismo sexual caracteristico de los mamiferos placentarios y es considerado un marcador de desarrollo genital que refleja la exposicion hormonal a la que el feto ha estado expuesto durante su desarrollo intrauterino, concretamente en el periodo conocido como ventana critica de crecimiento genital, y se correlaciona con la DAG en la vida adulta. La hormona antimulleriana (AMH) parece ser, en la actualidad, el mejor marcador bioquimico de la funcion ovarica, debido a su capacidad para reflejar el numero de foliculos antrales y preantrales presentes en los ovarios. Se utiliza para evaluar la respuesta a la estimulacion ovarica en tecnicas de reproduccion asistida, el dano iatrogenico en la cirugia ovarica y estimar la llegada de la menopausia. Tambien se ha utilizado como biomarcador de seguimiento para mujeres con endometriosis grave confirmada histologicamente (estadios III-IV). El objetivo general de esta tesis es estudiar la DAG como marcador antropometrico de origen prenatal de la endometriosis. Material y Metodo: Se realizo un estudio observacional de casos y controles en el Servicio de Ginecologia del Hospital Clinico Universitario Virgen de la Arrixaca en Murcia (Espana), entre el 1 de septiembre de 2014 y 31 de mayo del 2015. El grupo de los casos estaba formado por mujeres diagnosticadas de endometriosis mediante historia clinica y ecografia transvaginal en la Unidad de Endometriosis del Servicio, y el grupo control estaba formado por mujeres sin endometriosis seleccionadas de la consulta de ginecologia de dicho hospital. En ambos grupos se realizaron analisis de AMH en suero sanguineo y mediciones de la DAG: desde el capuchon clitoiroideo hasta el margen superior anal (DAGAC), y desde el introito, concretamente en la horquilla vulvar hasta el margen superior del ano (DAGAF). Se realizaron analisis estadisticos para estimar la asociacion entre la DAG y la presencia de endometriomas y/o DIE, asi como su utilidad clinica como prueba diagnostica, ademas de la asociacion entre la DAG y niveles de AMH con la presencia de endometriosis en pacientes no operadas de endometriosis. Resultados: En el primer trabajo la DAGAF se relaciono con la presencia de endometriosis y/o DIE. Las mujeres en el tercil inferior de la distribucion total de DAGAF mostraron mas riesgo de sufrir endometriosis en comparacion con las del tercil superior: OR=7.6 (IC95%: 2.8-21.0; p de tendencia = 0.001). Con respecto a la DIE, las mujeres con AGDAF por debajo de la mediana mostraron un riesgo mayor de padecer endometriosis en comparacion con las que tenian AGDAF por encima de la mediana con una OR=41.6 (IC95%: 3.9-438; valor de p = 0.002). En el segundo trabajo la DAGAF, pero no la DAGAC, se asocio con la presencia de endometriomas, DIE o ambas (valores de p entre Conclusiones: Nuestros resultados proporcionan la primera evidencia publicada de una asociacion significativa entre un marcador de un ambiente prenatal hormonal (DAG) en mujeres y la presencia de endometriomas y DIE. Esto sugiere que el medio hormonal intrauterino podria desempenar un papel importante en el desarrollo de la endometriosis, pudiendo tener esta un origen prenatal. La DAGAF podria discriminar eficientemente la presencia de DIE y ser una herramienta clinica util en su prevencion, diagnostico y practica clinica. Ademas, el estudio de la DAGAF junto con los niveles sericos de AMH podria predecir la presencia de endometriosis con un mayor rendimiento que ambos parametros por separado y complementar a las tecnicas de imagen (ecografia, RMN) para evitar recurrir a un diagnostico invasivo. EnglishIntroduction: Endometriosis is a estrogen-dependent disease defined as the presence of endometrial glands and stroma outside the uterus. It can damage many organs, but the most frequently affected one is the ovary. There are different types of endometriosis including endometriotic cyst (endometriomas), deep infiltrating endometriosis (DIE), and superficial implants. Endometriosis has a prevalence of approximately 10%, affecting 4-30% of women of reproductive age, and is usually associated with infertility. Between 30% and 50% of women with endometriosis have reproductive problems; this percentage rises to 70%-80% if pelvic pain is present. The anogenital distance (AGD) is the distance between the anus and the external genitalia. It is a sexual dimorphism feature in placental mammals, and is considered a biomarker of genital development that reflects hormonal exposure during prenatal life, specifically in the period known as critical window of genital growth, and predicts AGD in adulthood. The antimulleriana hormone (AMH) seems to be the best biochemical marker of ovarian function, owing to its ability to reflect the number of antral and pre-antral follicles present in the ovaries. It has been applied to various clinical situations, such as monitoring the response to ovarian stimulation in assisted reproductive techniques, timing of menopause, and iatrogenic damage of the ovarian follicle reserve. It has also been used to assess ovarian reserve depletion after surgery for endometriomas, and as follow-up biomarker for women with histologically confirmed severe endometriosis (stages III-IV). The general aim of this thesis is to evaluate AGD as an anthropometric biomarker of prenatal origin of endometriosis. Material & Methods: An observational case-control study was conducted between September 2014 and May 2015 at the Department of Obstetrics and Gynecology of the 'Virgen de la Arrixaca' University Clinical Hospital in Murcia (Spain). Cases were women diagnosed with endometriosis by clinical history and transvaginal ultrasound at the Endometriosis Unit of the Hospital. The Control group included women without endometriosis attending the gynecological outpatient clinic for routine examinations. In both groups, blood serum AMH levels and DAG measurements were obtained: AGDAC, from clitoral surface to the upper verge of the anus; and AGDAF, from the posterior fourchette to the upper verge of the anus. Statistical analyses were performed to estimate associations between AGD and the presence of endometriomas and/or DIE, as well as a diagnostic tool in endometriosis, in addition to assess the combined ability of AGD and AMH to detect endometriosis in non-operated patients. Results: In the first article, AGDAF was associated with the presence of endometriosis and/or DIE. Women in the lower tertile of the AGDAF total distribution showed higher risk of endometriosis compared with the upper tertile: OR=7.6 (95% CI: 2.8-21.0, p-trend=0.001). With regard to the DIE, women with AGDAF below the median showed a higher risk of endometriosis compared with AGDAF above the median with an OR=41.6 (95% CI: 3.9-438; p-value=0.002). In the second article, AGDAF, but not AGDAC, was associated with the presence of endometriomas, DIE, or both (p-values Conclusions: Our results provide the ?rst evidence of a strong association between a biomarker of hormonal prenatal environment (AGD) in women and the presence of endometriomas and DIE. This suggests that the intrauterine hormonal milieu might play an important role in the development of endometriosis, which may have a prenatal origin. The AGDAF could efficiently discriminate the presence of DIE and be an useful clinical tool in its prevention, diagnosis and clinical practice. In addition, our study has shown than AGDAF and serum AMH levels can be combined in a model to predict endometriosis with a higher performance than both parameters separately and enhance imaging techniques (ultrasound, MRI) to avoid invasive diagnosis.