Expression et activation des TGF-beta1 et -beta2 et de la collagénase-1 dans l'endomètre humain

La couche superficielle de l'endomètre, la muqueuse qui tapisse la cavité utérine, est un tissu particulièrement sujet aux régulations hormonales. Le renouvellement tissulaire endométrial et sa dégradation se déroulent au cours de chaque cycle menstruel de la femme sous le contrôle des stéroïdes ovariens. Les " Transforming Growth Factors -beta " (TGF-betas) sont des cytokines qui contrôlent notamment la prolifération et la différenciation tissulaires, l'angiogenèse, l'apoptose et l'expression de protéines de la matrice extracellulaire, entre autre dans l'endomètre humain.\nDans ce travail, nous avons montré que l'expression et l'activation du TGF-beta2 sont maximales dans l'endomètre humain, en fin de phase sécrétoire, lors de la chute prémenstruelle des concentrations plasmatiques en oestradiol et en progestérone. Nous avons pu reproduire cet effet in vitro, dans un modèle de culture d'explants d'endomètre, où la déprivation en hormones stéroïdiennes accroît de façon séquentielle l'expression de l'ARNm de TGF-beta2, la quantité de protéine TGF-beta2 relarguée du tissu et son activation. La majorité du TGF-beta2 produit est relargué dans le milieu de culture et s'y retrouve principalement sous forme mature. La progestérone inhibe l'expression de l'ARNm et de la protéine de TGF-beta2 ainsi que son activation dans le milieu conditionné.\nNous avons également montré que, contrairement au TGF-beta2, ni l'expression ni l'activation du TGF-beta1 ne sont régulées dans l'endomètre au cours du cycle menstruel. En culture d'explants aussi, le TGF-beta1 se distingue du TGF-beta2 : le TGF-beta1 est davantage retenu au sein du tissu endométrial, où il est activé lors de la déprivation hormonale. Son activation est inhibée en présence d'estradiol et de progestérone. Dans le milieu conditionné, le TGF-beta1 latent est relargué des explants en faible quantité et sa lib��ration n'est pas régulée par les stéroïdes ovariens.\nCes différences d'expression, d'activation et de libération entre TGF-beta1 et TGF-beta2 au sein du tissu endométrial suggèrent que ces cytokines ont des rôles propres. Nous avons dès lors dans un deuxième temps étudié les effets engendrés par les TGF-beta1 ou TGF-beta2 sur la matrice extracellulaire dans notre système de culture d'explants. Plus particulièrement, nous avons exploré l'expression et l'activation des Métalloprotéases Matricielles (MMPs), enzymes responsables du remodelage tissulaire de l'endomètre au cours du cycle menstruel, en nous focalisant sur la MMP-1.\nDans les endomètres cultivés provenant de fin de phases proliférative et sécrétoire, la quantité de TGF-beta2 actif qui y est présente dès leur prélèvement pourrait être suffisante pour stimuler la production de MMP-1, comme l'ont indiqué nos expériences d'inhibition par des anticorps anti-TGF-beta. Nous avons également pu reproduire cette stimulation de la MMP-1 par le TGF-beta2 dans un système de culture primaire de cellules stromales purifiées à partir d'endomètre.\nLe travail présenté dans cette thèse contribue donc à la compréhension des interactions entre cytokines et stéroïdes ovariens dans le contrôle du remodelage de la matrice extracellulaire de l'endomètre par les MMPs.