Management of Patients with Genital Endometriosis: New Strategies

Эндометриоз — хроническое гинекологическое заболевание, которое поражает до 10% женщин репродуктивного возраста, что составляет примерно 190 млн во всем мире[1]. Это распространенное эстроген-зависимое и прогестерон-резистентное воспалительное заболевание, при котором определяется эктопическое расположение эпителиальных и стромальных клеток за пределами полости матки[2]. В настоящее время отсутствуют возможности для полного излечения эндометриоза, а существующие данные о причинах прогрессирования и рецидивирования заболевания являются противоречивыми. Этиология эндометриоза неизвестна, патогенез сложен, поскольку механизмы его возникновения могут зависеть от анатомического расположения эндометриоидных поражений. Цель обзора — проанализировать современные подходы к диагностике и лечению генитального эндометриоза. Помимо принадлежности к определенному социальному классу и семейного анамнеза, к факторам, которые наиболее часто связывают с эндометриозом, причисляют ранний возраст менархе и длительные обильные менструации, что наряду с отсутствием родов приводит к увеличению числа менструальных кровотечений и теоретически повышает воздействие так называемой «ретроградной менструации» на тазовую брюшину. К другим факторам риска относятся склонность к пигментным пятнам, подверженность воздействию солнечных лучей, повышенное потребление алкоголя, использование пероральных гормональных контрацептивов и влияние некоторых факторов окружающей среды, например полихлорированных бифенилов и диоксина. Все эти факторы свидетельствуют о потенциальной роли гормональной среды и воспаления в патогенезе эндометриоза[3]. Наиболее частыми симптомами заболевания являются хроническая тазовая боль (ХТБ), дисменорея, обильное менструальное кровотечение и глубокая диспареуния. Многочисленные работы зарубежных ученых[4] продемонстрировали значительное негативное воздействие эндометриоза на качество жизни женщин и психосоциальное функционирование, что во многом связано с персистированием и рецидивированием болевых симптомов. Кроме боли, пациентки с эндометриозом часто предъявляют жалобы нa слабость, повышенную утомляемость и подавленное настроение. Метаанализ результатов 24 исследований (n = 99 614) показал более высокие уровни депрессии у пациенток с эндометриозом, чем у женщин контрольных групп (стандартизированная средняя разница (SMD) = 0,22, 95% доверительный интервал (ДИ): 0,12–0,32). У пациенток с эндометриозом и тазовой болью уровни депрессии были статистически значимо выше, чем у женщин без болевых симптомов (4 исследования: SMD = 1,01; 95% ДИ: 0,71–1,31)[4]. Почти 95% женщин с эндометриозом имеют другие проблемы со здоровьем, включая мигрень, депрессию, тревожные расстройства, синдром раздраженного кишечника (СРК), интерстициальный цистит/синдром раздраженного мочевого пузыря, синдром хронической усталости, фибромиалгию, миому матки и кисты яичника. Эндометриоз коррелирует с системной красной волчанкой, ревматоидным артритом и сердечно-сосудистыми заболеваниями[5]. Ранее в зарубежных исследованиях обнаружена четкая взаимосвязь между эндометриозом и расстройством настроения[6, 7]. В основе частого сочетания боли и расстройств эмоций/настроения при эндометриозе лежит дизрегуляция взаимодействия между нервной и иммунной системами, включая нейровоспаление[8]. Чем выше уровни цитокинов (локальные в эуто-/эктопическом эндометрии и в системном кровотоке), тем интенсивнее болевые симптомы и проявления сниженного настроения/депрессии из-за поступления цитокиновых сигналов в центральной нервной системе (ЦНС). Два зарубежных метаанализа показали, что повышение в плазме уровней фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкина 1 (ИЛ-1) и ИЛ-6, С-реактивного белка четко коррелирует с проявлениями депрессии[9, 10]. В других исследованиях обнаружена значительная распространенность СРК у пациенток с эндометриозом[11]. В основе патогенеза этих заболеваний лежат сходные иммунологические и воспалительные нарушения. Возможно, имеет место нарушение иннервации кишечника в результате персистирующего воспаления тазовой брюшины. Распространенность СРК выше у женщин с эндометриозом, чем без него (отношение шансов (ОШ) = 5,32; 95% ДИ: 2,88–9,81). При проведении анализа данных у пациенток с эндометриозом без вовлечения кишечника в патологический процесс частота СРК все еще оставалась более высокой, чем у женщин без эндометриоза (ОШ = 6,54; 95% ДИ: 3,22–13,29)[12]. Боли, связанные с функцией кишечника, часто встречаются при эндометриозе и при этом носят более тяжелый характер. Пациентки с эндометриозом жалуются на дисхезию, запоры и/или диарею, особенно во время менструаций, в отсутствие видимых заболеваний кишечника, боли при мочеиспускании (дизурию), нерегулярные маточные кровотечения, тошноту или рвоту. Определенную роль в коморбидности эндометриоза и СРК могут играть расстройства микробиома кишечника, связанные с характерным для эндометриоза хроническим воспалением. Если в дальнейшем будет подтверждена «биологическая» взаимосвязь между эндометриозом и воспалительными заболеваниями кишечника, возможно использование в лечении этого заболевания пробиотиков с целью быстрейшего восстановления нарушенного баланса населяющих кишечник микроорганизмов[13]. У худощавых женщин риск развития хирургически подтвержденного эндометриоза выше, чем у пациенток с ожирением, что несколько противоречит эстроген-зависимой теории возникновения заболевания. В австралийском исследовании показано, что у женщин, набравших массу после 18–23 лет, отмечался более низкий риск хирургически подтвержденного эндометриоза. У пациенток с исходно превышающей норму массой выше риск клинического подозрения на эндометриоз, чем у женщин со стабильной/нормальной массой без эндометриоза[14]. Снижение риска выявления эндометриоза на фоне использования комбинированных оральных контрацептивов (КОК) может быть по крайней мере частично связано с отсрочкой хирургической постановки диагноза из-за временного подавления симптомов боли. Супрафизиологические концентрации эстрогена в составе КОК в менструальной фазе помогают сохранению клеток эндометрия, попадающих на брюшину малого таза во время ретроградных менструаций[15]. С. Chapron и соавт. (2011) показали повышение риска глубокого инфильтративного эндометриоза у женщин, получавших КОК ранее, как правило, для лечения первичной дисменореи. Эти данные свидетельствуют о том, что дополнительное воздействие эстрогена в составе КОК может способствовать развитию заболевания в более агрессивной форме[16]. Задержки с постановкой диагноза эндометриоза распространены и иногда составляют от 7 до 12 лет от первого появления симптомов до постановки хирургического диагноза и, как правило, бывают наиболее длительными у молодых женщин. Почти три четверти пациенток с эндометриозом сталкиваются с ошибочным диагнозом в ходе поиска надлежащей врачебной помощи[5]. Боль и бесплодие — две наиболее частые причины обращения за медицинской помощью при эндометриозе, причем подходы к лечению этих состояний могут различаться. Анализ жалоб пациентки и традиционный гинекологический осмотр позволяют лишь предположить наличие эндометриоза. Трансвагинальное ультразвуковое исследование (УЗИ) является ключевым методом при подозрении на эндометриоз, оно используется для выявления эндометриомы и глубокого эндометриоза с поражением кишечника, мочевого пузыря или мочеточника. В современной диагностике магнитно-резонансная томография (МРТ) и трансвагинальное УЗИ обладают одинаково высокой точностью в неинвазивной диагностике инфильтративного эндометриоза[17]1. Однако диагностика малых и умеренных форм перитонеального эндометриоза с помощью УЗИ практически невозможна, поскольку ни один визуализационный метод не способен обнаружить очаги эндометриоза на тазовой брюшине. При наилучшем применении современных методов визуализации специально обученными специалистами в некоторых случаях можно предположить наличие перитонеальной формы заболевания. Анализ результатов нового зарубежного исследования показал, что утолщение крестцово-маточных связок (р < 0,05) и увеличение содержания жира вокруг толстого кишечника (р < 0,05), по данным УЗИ, наиболее значимо коррелировали с обнаружением поверхностного эндометриоза в ходе последующей лапароскопии[18]. Поиск неинвазивных маркеров эндометриоза, которые позволили бы своевременно назначать лечение без хирургического вмешательства при отсутствии кистозных форм яичникового эндометриоза, пока не дал положительных результатов. В этом плане рассматривались и факторы роста, и цитокины, и различные биологически активные вещества. Недавно представлен объединенный показатель — соотношение числа тромбоцитов/лимфоцитов плюс уровень СА125, который был значимо выше у пациенток с эндометриозом, чем у женщин контрольной группы. Кроме того, этот объединенный биомаркер положительно коррелировал с тяжестью спаечного процесса в малом тазу, что раскрывает его потенциал в качестве возможного предиктора эндометриоза. Пороговое значение комбинированного маркера продемонстрировало чувствительность 83,4%, специфичность 95,8%[19]. Разработка малоинвазивных тестов/биомаркеров эндометриоза остается самой важной в списке приоритетов для улучшения постановки диагноза, ведения пациенток и прогнозирования (прогрессирования/регресса) заболевания на фоне лечения. Нарушения в иммунной системе при эндометриозе являются одними из ключевых звеньев патогенеза и могут отражать хронический воспалительный ответ или аутоиммунную реакцию на присутствие эктопической эндометриальной ткани. Общие черты между эндометриозом и некоторыми аутоиммунными заболеваниями включают высокие уровни цитокинов, снижение апоптоза, нарушения активности Т-клеток и В-клеток, а также определенные изменения клеточного гомеостаза. Пациентки с эндометриозом подвергаются повышенному риску ревматоидного артрита, согласно результатам общенационального популяционного когортного исследования, выполненного тайваньскими учеными. Риск этого заболевания, стратифицированный в зависимости от возраста, сопутствующих заболеваний, использования кортикостероидов и нестероидных противовоспалительных препаратов, оказался выше, чем у пациенток без эндометриоза[20]. Макрофаги являются самыми распространенными иммуноцитами в эндометриомах и при этом дифференцированно распределяются в отдельных участках стенки кисты. Высокие концентрации провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6, ФНО-α, были найдены в кистозной жидкости и продуцировались макрофагами в ответ на стимуляцию гемоглобином. Не исключена возможная роль железа в повышении содержания реактивных молекул кислорода (оксидативный стресс). Непрерывное воздействие гемоглобина крови в эндометриоидных очагах/эндометриомах может провоцировать рост очагов эндометриоза, а также способствовать процессам малигнизации за счет привлечения макрофагов в эти области. Известно, что ИЛ-6 — стимулирующий фактор роста не только для эндометриоидных стромальных клеток, но и для светлоклеточной карциномы, наиболее распространенного гистологического подтипа рака яичника, связанного с эндометриозом[21]. Эндометриомы — это достаточно частая форма эндометриоза (17–44% от всех случаев заболевания). В соответствии с рекомендациями, выбор в пользу хирургического лечения необходимо делать при эндометриомах размером более 3 см[22]. Однако частота рецидива эндометриомы в течение 2–5 лет после хирургического лечения составляет, по разным данным, от 12 до 30% и является наиболее высокой у молодых женщин[23]. Согласно текущим рекомендациям, после удаления эндометриомы должно назначаться длительное противорецидивное лечение[24]. В последние годы возросла озабоченность врачей и пациенток относительно возможного повышения риска онкологических заболеваний при эндометриозе, в особенности рака яичника. С биологической точки зрения вероятно, что эндометриоз может способствовать малигнизации вследствие хронического оксидативного стресса, воспаления, влияния локальной гиперэстрогении или комбинации этих факторов. Злокачественная трансформация эндометриоза — редкое событие (0,7–2,5%), однако у женщин с эндометриозом распространенность эндометриоидного и светлоклеточного рака яичников в 2–3 раза выше, чем в общей популяции[25]. Полагают, что, если эндометриоз диагностируется в более молодом возрасте и протекает длительно, создается долговременное «окно для малигнизации»[26]. Аденомиоз (эндометриоз матки) — доброкачественное заболевание, при котором эндометриальные железы и строма обнаруживаются в пределах миометрия за счет инвазии базального эндометрия. В настоящее время имеется новая концепция патогенеза эндометриоза, которая рассматривает два его подтипа в зависимости от вовлечения в патологический процесс слоев миометрия: 1) внутренний/средний слои миометрия в результате непосредственной инвазии базального слоя эндометрия; 2) внешний слой миометрия, когда заболевание можно рассматривать как разновидность глубокого инфильтративного эндометриоза[27]. Многие годы диагноз аденомиоза устанавливается на основании гистологического исследования биоптатов матки, как правило, у пациенток в возрасте более 40 лет, подвергшихся гистерэктомии вследствие тяжелых аномальных маточных кровотечений (АМК) и тазовой боли. В настоящее время в большинстве случаев аденомиоз может быть диагностирован с помощью неинвазивных визуализационных методов: трансвагинального УЗИ и/или МРТ[28]. Если УЗИ не поможет поставить окончательный диагноз, то следует применить МРТ как метод диагностики второй линии[29]. Это существенно изменило эпидемиологический «сценарий», демонстрирующий растущее число женщин репродуктивного возраста, нуждающихся в эффективном долгосрочном консервативном лечении аденомиоза, позволяющем избежать гистерэктомии и, по возможности, сохранить фертильность. Долгое время лапароскопическая визуализация очагов эндометриоза с гистологическим подтверждением была «золотым стандартом» для постановки окончательного диагноза. В настоящее время эта позиция пересмотрена как в российском, так и в международных медицинских сообществах в пользу возможности эмпирической терапии заболевания без гистологического подтверждения диагноза. Обязательному оперативному лечению должны подвергаться первичные эндометриоидные кисты2. Высокий риск повторной операции наряду с неопределенностью исходов и возможным появлением рецидива боли и новых очагов эндометриоза позволяют отнести его к наиболее тяжелым гинекологическим заболеваниям. Результаты крупного исследования показали, что 62% женщин с эндометриозом перенесли повторную операцию в среднем менее чем через 2 года[30]. При эндометриозе доступны различные методы лечения, как хирургические, так и медикаментозные. Цель хирургического лечения состоит в том, чтобы удалить все видимые очаги заболевания. Медикаментозное лечение приводит к регрессу эндометриоидных поражений, создавая состояние гипоэстрогении или доминирования прогестагенного влияния[31]. В отдельных случаях медикаментозная терапия позволяет отложить хирургическое лечение эндометриоза или даже избежать его, поэтому, если нет показаний для экстренного хирургического вмешательства (сильной боли, образований в малом тазу и др.), оно может не использоваться до тех пор, пока пациентке не будет нужна реализация репродуктивной функции. Монотерапия прогестинами одобрена для лечения эндометриоза многими гинекологическими сообществами, может проводиться длительно в любом возрасте, не повышает риск тромбоза, обладает антиовуляторным эффектом и вызывает аменорею, а значит, снижает возможность ретроградной менструации — ключевого звена патогенеза заболевания[32–34]. Доказано, что прогестины при ежедневном приеме в достаточной дозе оказывают мощное противовоспалительное действие и эффективны против тазовой боли, связанной с эндометриозом, во многом благодаря иммуномодулирующему эффекту[35]. В отличие от эстрогенов, обладающих иммуностимулирующим влиянием, прогестерон и синтетические прогестины характеризуются иммуносупрессивным действием[36–38]. Диеногест (2 мг/сут) способствует ослаблению экспрессии медиаторов воспаления, включая ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-8[39]. Ингибирование в клетках эндометрия экспрессии медиатора хронического воспаления при эндометриозе — Toll-подобного рецептора 4 — представляет еще одно важное звено реализации противовоспалительного эффекта диеногеста[40]. Кроме того, диеногест оказывает комплексное ингибирующее влияние на синтез и активность мощного медиатора воспаления простагландина Е2[41]. Своевременное лечение диеногестом в дозе 2 мг/сут, благодаря его выраженному локальному противовоспалительному/иммуномодулирующему эффекту, приводит к ингибированию персистирующего цитокинового сигнала, поступающего в ЦНС, что служит профилактикой развития не только ХТБ, но и характерных для болевого синдрома эмоциональных/поведенческих расстройств. Назначение диеногеста в дозе 2 мг в течение года после хирургического лечения в разных исследованиях способствовало значимому снижению частоты рецидива эндометриомы и эндометриоз-ассоциированной боли, также наблюдалось уменьшение размеров рецидивирующей опухоли[42–44]. Интересно, что, обладая мощным антипролиферативным эффектом, диеногест теоретически может снижать риск малигнизации эндометриоза. К возможным механизмам уменьшения риска связанного с эндометриозом рака яичника под влиянием диеногеста отнесены ингибирование овуляции, мощный прогестагенный эффект, подавление воспаления и неоангиогенеза, а также усиление процессов апоптоза[45]. Внутриматочная система с левоноргестрелом (ЛНГ-ВМС) может применяться с целью купирования АМК и уменьшения объема матки при длительном лечении аденомиоза[46, 47]. При использовании диеногеста и ЛНГ-ВМС продемонстрировано сходное снижение показателей боли по визуальной аналоговой шкале, однако диеногест дает более стабильный контроль боли после 3 месяцев терапии. Лечение ЛНГ-ВМС было более эффективным в отношении снижения объема матки у пациенток с аденомиозом[48]. В настоящее время изучается возможность применения для лечения эндометриоза таких препаратов, как селективные модуляторы прогестероновых рецепторов, ингибиторы ароматазы, вальпроевая кислота, а также антитромбоцитарной терапии. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Эндометриоз — доброкачественное заболевание, характеризующееся пролиферацией и васкуляризацией эктопически расположенной эндометриальной ткани в комплексе с нейровоспалительным ответом[49]. В последнее время изменились подходы к ведению пациенток с генитальным эндометриозом в сторону минимизации диагностических и визуализационных тестов и переходом к терапевтической модели ведения пациенток. Междисциплинарный подход и выбор адекватного лечения эндометриоза на каждом этапе жизни женщины могут ограничить ненужные хирургические вмешательства и лучше удовлетворять потребности пациенток. Поступила: 27.02.2023 Принята к публикации: 14.04.2023 ________ 1 Эндометриоз. Клинические рекомендации. 2020. URL: chrome-extension://efaidnbmnnnibpcajpcglclefindmkaj/http://perinatcentr.ru/files/kr10.pdf (дата обращения — 11.07.2023). 2 Эндометриоз. Клинические рекомендации. 2020...