Untersuchung der pleiotropen Rolle von COBLL1 in der Entwicklung von Typ-2-Diabetes und Endometriose

- Original title: - Investigating the Pleiotropic Roles of COBLL1 in the Development of Type 2 Diabetes and Endometriosis - Translated title: - Untersuchung der pleiotropen Rolle von COBLL1 in der Entwicklung von Typ-2-Diabetes und Endometriose - Author: - Nemati Moud, Bahareh - Year: - 2024 - Document type: - Dissertation - Faculty/School: - TUM School of Life Sciences - Advisor: - Hauner, Johann J. (Prof. Dr.) - Referee: - Hauner, Johann J. (Prof. Dr.); Witt, Heiko (Prof. Dr.) - Language: - en - Subject group: - BIO Biowissenschaften - Keywords: - Type 2 Diabetes; Endometriosis; Adipogenesis; Decidualization; Actin dynamics; Inflammation - Translated keywords: - Typ-2-Diabetes; Endometriose; Adipogenese; Dezidualisierung; Aktindynamik; Entzündung - TUM classification: - MED 405 - Abstract: - Type 2 diabetes (T2D) is a highly prevalent and complex metabolic disorder with increasing global incidence. Genome-wide association studies (GWAS) have identified multiple loci linked to T2D, yet the mechanisms underlying these associations remain largely undefined. Among these, the 2q24.3 locus is a pleiotropic risk factor implicated in body fat distribution, lipid levels, and other metabolic traits. Notably, variants at the 2q24.3 locus, specifically the intronic variant rs6712203 within the COBLL1/GRB14 locus, have been shown to regulate COBLL1 expression in human adipocytes and are associated with metabolic disorders, inflammation, endometriosis, and prostate cancer. This doctoral research, as part of broader efforts detailed in Glunk et al. (2023), focused on elucidating the functional role of COBLL1 in metabolic regulation. Through targeted gene silencing in human primary adipose-derived mesenchymal stem cells undergoing in vitro differentiation, it was demonstrated that COBLL1 influences adipocyte differentiation via actin cytoskeleton alterations. Additionally, COBLL1 knockdown resulted in decreased adiponectin expression, suggesting a role in inflammatory modulation. Conversely, COBLL1 silencing in T-HESC, a uterine cell line, and human endometrial stromal cells indicated an increase in decidualization markers, contrasting with findings in adipocytes. This differential response highlights the gene's tissue-specific roles and its potential involvement in endometriosis, as indicated by upregulated inflammatory markers in T-HESC post-knockdown. This thesis provides fundamental insights into COBLL1's varied biological functions and lays the groundwork for further investigations into its role in metabolic and reproductive disorders. Further research is needed to decipher the molecular drivers of diseases like endometriosis, leveraging findings from this comprehensive study. «Type 2 diabetes (T2D) is a highly prevalent and complex metabolic disorder with increasing global incidence. Genome-wide association studies (GWAS) have identified multiple loci linked to T2D, yet the mechanisms underlying these associations remain largely undefined. Among these, the 2q24.3 locus is a pleiotropic risk factor implicated in body fat distribution, lipid levels, and other metabolic traits. Notably, variants at the 2q24.3 locus, specifically the intronic variant rs6712203 within the... » - Translated abstract: - Typ-2-Diabetes (T2D) ist eine weitverbreitete und komplexe Stoffwechselerkrankung mit weltweit steigender Inzidenz. Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) haben mehrere Loci identifiziert, die mit T2D in Verbindung stehen, doch die Mechanismen, die diesen Assoziationen zugrunde liegen, bleiben weitgehend unklar. Der Locus 2q24.3 ist ein pleiotroper Risikofaktor, der mit der Körperfettverteilung, den Lipidspiegeln und anderen Stoffwechselmerkmalen in Verbindung gebracht wird. Varianten am 2q24.3-Locus, insbesondere die intronische Variante rs6712203 innerhalb des COBLL1/GRB14-Locus, regulieren die COBLL1-Expression in menschlichen Adipozyten und stehen in Verbindung mit Stoffwechselstörungen, Entzündungen, Endometriose und Prostatakrebs. Diese Doktorarbeit, die Teil der in Glunk et al. (2023) beschriebenen umfassenderen Arbeit war, konzentrierte sich auf die Aufklärung der funktionellen Rolle von COBLL1 bei der Stoffwechselregulation. Durch gezieltes Gen-Silencing in menschlichen primären mesenchymalen Stammzellen, die aus Fettgewebsproben isoliert wurden, konnte gezeigt werden, dass COBLL1 die Differenzierung von Adipozyten über Veränderungen des Aktin-Zytoskeletts beeinflusst. Darüber hinaus führte die Ausschaltung von COBLL1 zu einer verminderten Adiponektin-Expression, was auf eine Rolle bei der Modulation von Entzündungen hindeutet. Umgekehrt führte die Ausschaltung von COBLL1 in der Gebärmutterzelllinie T-HESC und in menschlichen endometrialen Stromazellen zu einem Anstieg von Dezidualisierungsmarkern, im Gegensatz zu den Ergebnissen in Adipozyten. Diese unterschiedliche Reaktion unterstreicht die gewebespezifische Rolle von COBLL1 und seine mögliche Beteiligung an der Endometriose, wie die erhöhten Entzündungsmarker in T-HESC Zellen nach dem Knockdown zeigen. Diese Arbeit liefert grundlegende Erkenntnisse über die vielfältigen biologischen Funktionen von COBLL1 und legt den Grundstein für weitere Untersuchungen zu seiner Rolle bei Stoffwechsel- und Fortpflanzungsstörungen. Weitere Forschung ist erforderlich, um die molekularen Ursachen von Krankheiten wie Endometriose zu entschlüsseln, wobei die Ergebnisse dieser umfassenden Studie genutzt werden können. «Typ-2-Diabetes (T2D) ist eine weitverbreitete und komplexe Stoffwechselerkrankung mit weltweit steigender Inzidenz. Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) haben mehrere Loci identifiziert, die mit T2D in Verbindung stehen, doch die Mechanismen, die diesen Assoziationen zugrunde liegen, bleiben weitgehend unklar. Der Locus 2q24.3 ist ein pleiotroper Risikofaktor, der mit der Körperfettverteilung, den Lipidspiegeln und anderen Stoffwechselmerkmalen in Verbindung gebracht wird. Varianten am 2q24.3-L... » - WWW: - https://mediatum.ub.tum.de/?id=1743923 - Date of submission: - 10.06.2024 - Oral examination: - 10.12.2024 - File size: - 5565571 bytes - Pages: - 96 - Urn (citeable URL): - https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:bvb:91-diss-20241210-1743923-0-4 - Published: - 27.11.2025 - BibTeX