[Risk Factors for Recurrence and Their Predictive Value in Endometriosis Patients After Laparoscopic Surgery]

两组患者临床资料比较结果显示（ 表1 ），复发组的术前痛经史、术前妊娠次数、既往宫腔操作史、吸烟以及饮酒占比均高于非复发组（ P <0.05）；在指标水平中，两组则在TGF-β1、IL-1β、IL-17以及IL-22水平上差异有统计学意义（ P <0.05），复发组上述4项指标水平均明显高于非复发组。 两组临床资料比较 以腹腔镜术后患者是否复发子宫内膜异位症（否=0，是=1）为因变量，以单因素分析中差异有统计学意义的因素，包括术前痛经史（否=0，是=1）、术前妊娠次数（0次=0，1次=1，≥2次=2）、既往宫腔操作史（否=0，是=1）、吸烟（否=0，是=1）、饮酒（否=0，是=1）、血清中细胞因子TGF-β1、IL-1β、IL-17以及IL-22水平为自变量，进行logistic回归方程分析。结果显示（ 表2 ），除既往宫腔操作史、饮酒以及血清IL-17水平不是患者术后复发的独立影响因素外（ P >0.05），其他6项均是子宫内膜异位症患者腹腔镜术后复发的独立影响因素（ P <0.05），同时各因子的方差膨胀因子（variance inflation factor, VIF）值均低于5，各影响因素之间不存在共线性。 多因素logistic回归分析子宫内膜异位症患者腹腔镜术后复发的影响因素 以患者术前痛经史（否=0，是=1）、术前妊娠次数（0次=0，1次=1，≥2次=2）、吸烟（否=0，是=1）以及术前血清细胞因子TGF-β1、IL-1β、IL-22水平为检验变量，以患者术后是否复发为状态变量（是=1，否=0）绘制ROC曲线。结果显示（ 表3 、 图1 ），术前痛经史，术前妊娠次数，吸烟，血清细胞因子TGF-β1、IL-1β、IL-22水平预测患者术后复发的曲线下面积（area under the curve, AUC）分别为0.726、0.691、0.604、0.719、0.961、0.646；血清细胞因子两两联合预测的AUC分别为0.980（TGF-β1+IL-1β）、0.748（TGF-β1+IL-22）、0.966（IL-1β+IL-22）；三者联合预测的AUC为0.982。三者联合预测的AUC大于每个细胞因子单独或TGF-β1联合IL-22以及IL-1β联合IL-22预测的AUC（ P 0.05）。 术后复发影响因素及血清细胞因子水平联合对子宫内膜异位症患者腹腔镜术后复发的预测价值 The ROC curve of combining factors influencing postoperative recurrence and serum cytokine levels for predicting recurrence after laparoscopic surgery in endometriosis patients 术后复发影响因素及血清细胞因子水平联合对子宫内膜异位症患者腹腔镜术后复发的ROC曲线 The abbreviations are explained in the note to Table 1 .

子宫内膜异位症是一种常见的慢性炎症性妇科疾病，影响着全球1.9亿女性 [ 10 ] 。相关病例系列研究发现，在持续盆腔疼痛的妇女和青少年中有40%～50%的人患有子宫内膜异位症，而在不孕妇女中患此病的概率则为30%～40% [ 11 - 12 ] 。目前研究表明，子宫内膜异位症最为常用的治疗方式为手术疗法，但该方法不能治愈子宫内膜异位症，且术后有较高的复发风险 [ 13 ] 。然而，未有研究明确该疾病腹腔镜术后复发的危险因素。因此，本研究在探究子宫内膜异位症腹腔镜术后复发的危险因素基础上，进一步分析相关影响因素的预测价值，以期为临床提供参考。 以往研究表明，引起子宫内膜异位症发生的危险因素包括出生体质量低、AMH异常、月经初潮早、月经周期短、月经量增加、BMI低以及未产 [ 11 ] 。进一步的研究表明其可能具有遗传易感性，且与种族和民族相关 [ 14 - 15 ] 。本研究结果显示，两组临床资料中上述指标均无明显差异。结果提示，子宫内膜异位症发生和其术后复发的危险因素并不相同且影响因素重合度极低，诱导其发生的因素可能并不能成为导致其术后复发的原因。这可能是由于子宫内膜异位症发生及其术后复发具有不同的发生机制，前者具有更为复杂的发病机制，其中最为广泛接受的是Sampson的逆行月经理论；而后者更倾向于残留病变或来自逆行出血的新发细胞。以往研究表明，巨噬细胞在子宫内膜异位症中起重要作用，主要包括促进血管生成、参与纤维化以及促进内膜异位症发展 [ 16 - 17 ] 。既往研究显示，上述细胞因子均会在子宫内膜异位症发生时升高，本研究结果中，术后复发患者检测结果也符合该趋势。然而，IL-6以及IL-10水平在两组之间无明显差异。一方面，这可能是由子宫内膜异位症复发与残留病变相关而不是逆行出血的新发细胞，以及术后使用不同的药物也会导致患者体内免疫微环境改变，从而致使细胞因子水平在研究之间具有差异，这在之前的研究已有报道；另一方面，这一结果的出现可能还归因于研究之间的样本量差异，不同研究之间样本量大小的不同可能会掩盖疾病状态的真实反映 [ 18 ] 。 进一步的多因素logistic回归分析显示，由上述两项分析得到的9项指标除既往宫腔操作史、饮酒以及IL-17外，其他各项均为独立影响因素。同时探究相关细胞因子水平的预测价值，结果提示术前血清高水平TGF-β1、IL-1β以及IL-22预示术后复发风险，上述3种细胞因子均具有一定预测价值。其中，IL-1β具有最高的预测价值（AUC=0.961），一方面可能是因为IL-1β能够参与并促进内膜异位组织中的炎症反应和细胞增殖，进而增强异位内膜的侵袭性和黏附能力，最终致使复发风险升高；另一方面，IL-1β位于环氧化酶-2和前列腺素E2的上游，其能够上调两者的表达水平，形成正反馈环路，进而加重内膜异位组织发生的局部炎症反应，最终在子宫内膜异位症复发进程发挥作用 [ 19 ] 。与IL-1β不同的是，在本研究具有较好预测价值的TGF-β1已被以往研究证明参与异位内膜组织重塑和修复，其能促使异位病灶中出现细胞增殖、血管生成、神经生成和纤维化，而这些过程，特别是纤维化的形成，能够为子宫内膜异位症的复发提供支持 [ 20 ] 。然而，对于本研究中IL-1β的预测效能明显优于TGF-β1这一结果，这可能与其他子宫内膜异位症复发相关机制有关，需要进一步的研究进行探讨。两两联合预测结果显示，TGF-β1联合IL-1β的AUC最大，且高于各项单独预测，这提示多种细胞因子联合有助于提高诊断能力。有研究表明，TGF-β1和IL-1β在子宫内膜异位症发生的血管生成过程中具有协同作用 [ 21 ] ，这可能是上述结果出现的原因。三者联合预测具有最高的预测价值，这提示IL-1β可能在预测患者术后复发中发挥关键作用，而不是之前研究报道的与子宫内膜异位症发生强相关的IL-6 [ 22 ] 。然而，三者联合预测AUC值仅稍大于TGF-β1和IL-1β两者联合，这可能是由IL-22较低的预测价值导致。以往研究表明，IL-22水平与子宫内膜异位症严重程度的临床特征之间存在显著相关性，低水平的IL-22与该疾病的严重深部疼痛和非周期性盆腔疼痛显著相关 [ 23 ] 。这表明IL-22可能在与疼痛相关的症状复发中发挥关键作用，为上述结果提供解释。 综上所述，子宫内膜异位症腹腔镜术后复发患者术前痛经史、术前妊娠次数、既往宫腔操作史、吸烟以及饮酒占比更高，并且具有更高水平的术前血清TGF-β1、IL-1β、IL-17以及IL-22。其中，术前痛经史，术前妊娠次数，吸烟占比，术前血清TGF-β1、IL-1β和IL-22水平为术后复发的独立影响因素，细胞因子三者联合的预测价值最高，但与TGF-β1和IL-1β二者联合比较无明显差异。然而，由于细胞因子水平处于动态变化且具有多种功能，其与术后子宫内膜异位症复发的相关性以及在疾病发生发展机制中发挥何种作用均需进一步的体内外实验探究。并且，由于样本量较小，本研究结果不可避免地存在一定偏倚，结果的可靠性仍需进一步研究进行验证。后续将进一步扩大纳入指标及样本量，分析子宫内膜异位症腹腔镜术后复发的影响因素，构建更为全面的预测模型并验证，为临床早期检测子宫内膜异位症术后复发提供参考。 *　　　　*　　　　* 作者贡献声明 　孔小娟负责论文构思、数据审编、正式分析、经费获取、调查研究和初稿写作，谈珍瑜负责验证和可视化，雷磊负责研究方法、研究项目管理、提供资源、软件、监督指导和审读与编辑写作。所有作者已经同意将文章提交给本刊，且对将要发表的版本进行最终定稿，并同意对工作的所有方面负责。 Author Contribution 　 KONG Xiaojuan is responsible for conceptualization, data curation, formal analysis, funding acquisition, investigation, and writing--original draft. TAN Zhenyu is responsible for validation and visualization. LEI Lei is responsible for methodology, project administration, resources, software, supervision, and writing--review and editing. All authors consented to the submission of the article to the Journal. All authors approved the final version to be published and agreed to take responsibility for all aspects of the work. 利益冲突 　所有作者均声明不存在利益冲突 Declaration of Conflicting Interests 　All authors declare no competing interests.

回顾性选取2019年1月–2024年1月于本院首次行腹腔镜手术的子宫内膜异位症患者190例，根据术后是否复发分为非复发组（109例）和复发组（81例）。纳入标准：①符合子宫内膜异位症诊断标准 [ 6 ] ，并通过临床症状、腹腔镜以及病理检查确诊；②满足进行腹腔镜手术适应证；③近3个月内未接受其他相关治疗；④年龄≥18周岁；⑤病历资料翔实完整且患者知情并自愿参与本研究。排除标准：①合并卵巢恶性肿瘤及其他妇科疾病；②合并传染性疾病；③合并精神类疾病；④妊娠期或哺乳期女性。本研究通过湖南中医药大学第一附属医院伦理委员会批准（HN-LL-SZR-2024-004）。 患者入院后，收集其临床资料，包括：①一般资料：年龄、病程、美国生殖医学学会（American Society for Reproductive Medicine, ASRM）分期、血压、体质量指数（body mass index, BMI）（按WHO标准分类：<18.5 kg/m 2 为过轻；18.5～24.9 kg/m 2 为正常；25.0～29.9 kg/m 2 为超重；≥30.0 kg/m 2 为肥胖 [ 7 ] ）、月经时长、痛经史、妊娠次数、产次以及既往宫腔操作史；②生活方式：吸烟、饮酒、睡眠不足（睡眠时间在7 h以下，持续6个月及以上）、规律运动（每周3次及以上，总时长30 min以上）；③临床检查指标：疼痛数字评分（numerical rating scale, NRS）、血清雌二醇（estradiol, E2）、血清抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone, AMH）、窦卵泡计数（antral follicle count, AFC）、血清转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1, TGF-β1）、白细胞介素（interleukin, IL）-1β、IL-6、IL-10、IL-17以及IL-22。 于患者入院时使用 NRS评分量表 [ 8 ] 对其疼痛程度进行评估，评分从0到10，其中0表示无痛，10表示“可以想象的最严重的疼痛”，疼痛程度与评分成正比。 所有患者于入院时抽取外周静脉血3～5 mL，室温下以2000 r/min离心15 min，分离得到的上层血清于－80 ℃保存待用。使用酶联免疫吸附（ELISA）试剂盒（武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司，规格96T）检测血清中TGF-β1、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-17以及IL-22水平。 所有患者均于月经结束7 d进行手术，并取臀高头低位。手术开始前，使用麻醉消毒铺巾，探查盆腹腔情况，建立人工气腹，利用腹腔镜去除病灶，手术时注意保护和维持盆腔内各器官及其相互之间正常的解剖位置和结构关系。患者术后进行常规护理，并于恢复月经1～3 d接受相应的激素治疗。 所有患者进行为期1年的术后随访，随访频次为3个月1次，方式为门诊复查。患者再次出现以下3项中的任何1项记为复发：①影像学检查显示新的子宫内膜异位症表现；②在未有其他疾病的影响下，患者血清糖类抗原125（carbohydrate antigen 125, CA125）水平呈先降后升；③术后盆腔阳性体征消失后再出现，甚至加重。 本研究所有数据均使用SPSS 26.0软件和MedCalc v23.2.6软件分析和统计。计量资料正态性使用Shapiro-Wilk进行检验，均符合正态分布并以 \begin{document}$ \bar{x} \pm s$\end{document} 表示，采用独立样本 t 检验进行组间均数比较。计数资料以例数（%）表示，采用卡方检验进行比较。经多因素logistic回归方程分析经腹腔镜术后子宫内膜异位症患者复发的相关危险因素；由受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析细胞因子对经腹腔镜术后子宫内膜异位症患者复发的诊断价值；由Delong检验完成不同ROC曲线的比较。 P <0.05为差异有统计学意义。