Malformazioni uterine ed endometriosi: associazione delle classi ESGE/ESHRE con i compartimenti #ENZIAN

1 UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PISA Facoltà di Medicina e Chirurgia Scuola di Specializzazione in Ginecologia ed Ostetricia Direttore: Prof. Paolo Mannella “Malformazioni uterine ed endometriosi: associazione delle classi ESGE/ESHRE con i compartimenti #ENZIAN” Relatore: Candidata: Prof.ssa Caterina Exacoustos Marisa Ardito Correlatore: Dr.ssa Letizia Fornari Anno Accademico 2023/2024 2 Alle mie amiche “Non c’è surrogato per le emozioni che mi danno le donne della mia vita.” R.K. 3 INDICE Introduzione 1 Definizione di endometriosi 1.1 Fattori di rischio 1.2 Eziopatogenesi 2 Sintomatologia 3 Diagnosi 3.1 Anamnesi ed esame obiettivo 3.2 Diagnosi strumentale: ecografia 3.3 Diagnosi strumentale: risonanza magnetica 3.4 Laparoscopia diagnostica 4 Classificazione 4.1 Classificazione rASMR 4.2 Classificazione Endometriosis Fertility Index 4.3 Classificazione Enzian 4.4 #ENZIAN 4.5 Classificazione AAGL 5 Terapia 5.1 Terapia Medica 4 5.2 Terapia Chirurgica 6 Definizione delle malformazioni congenite del tratto genitale femminile 6.1 Eziopatogenesi 6.2 Classificazioni 7 Diagnosi delle malformazioni uterine 7.1 Ecografia 7.2 Sonoisterografia 7.3 Isterosalpingografia 8 Implicazioni cliniche delle malformazioni congenite del tratto genitale femminile 9. STUDIO RETROSPETTICO OSSERVAZIONALE 9.1 Introduzione 9.2 Materiali e Metodi 9.3 Risultati 9.4 Discussione 9.5 Conclusioni Bibliografia 5 Introduzione Le malformazioni uterine congenite (CUM) derivano da un disturbo dello sviluppo embrionale dell'utero e della vagina e sono più comuni nelle donne con infertilità e scarsi risultati riproduttivi. La reale prevalenza delle anomalie uterine è difficile da de terminare, poiché molte persone rimangono asintomatiche. I casi sintomatici possono presentarsi durante la pubertà con dolore pelvico dovuto a ostruzione del deflusso, endometriosi o amenorrea nonostante il normale sviluppo sessuale secondario. Negli adulti, l'infertilità o gli esiti riproduttivi avversi possono essere l'unica indicazione di anomalie mülleriane. Attualmente, l'ecografia transvaginale 3D (3D -TVS) è considerata il gold standard per la diagnosi delle anomalie uterine congenite. Nel corso degli anni sono state proposte diverse classificazioni e parametri per consentire una diagnosi precisa e coerente di queste anomalie; tuttavia, non è stato ancora raggiunto un consenso universale . Le stime sulla prevalenza di queste malformazioni variano dallo 0,1% al 7% dei nati vivi, con notevoli variazioni attribuite alle differenze nei metodi diagnostici, nei sistemi di classificazione e nelle popolazioni di pazienti. Ciononostante, le CUM sono segnalate nel 4-8% delle donne infertili, nel 13,3-16,7% di quelle con aborti ricorrenti e nel 24,5% delle donne che soffrono sia di aborti che di infertilità. L'endometriosi è una patologia ginecologica cronica caratterizzata dalla presenza di tessuto endometriale ectopico e dolore pelvico, che colpisce il 6-10% delle donne in età riproduttiva, con una prevalenza che sale al 35-50% in quelle che soffrono di dolore pelvico, infertilità o entrambi. Solo di recente diversi studi hanno riconosciuto la 3D-TVS come il metodo gold standard per la diagnosi non invasiva dell'endometriosi. Alla fine del 2020 è stato proposto un nuovo sistema di classificazione per la mappatura completa dell'endometriosi, caratterizzato da un'unica classificazione in grado di valutare la posizione anatomica, le dimensioni della lesione, la presenz a di aderenze e il grado di coinvolgimento degli organi adiacenti. Questo sistema, noto come classificazione #Enzian, può essere utilizzato sia in ambito chirurgico che per la gestione medica. Secondo diversi studi, questa malattia è spesso associata ad anomalie uterine congenite, in particolare nei casi che comportano un'ostruzione del deflusso, e questa correlazione supporta la teoria della mestruazione retrograda nella patogenesi dell'endometriosi. Indipendentemente dalla differenza tra anomalie ostrutti ve e non ostruttive, la ricerca ha confermato l'esistenza di un'associazione generale tra anomalie del dotto di Müller e d endometriosi. Nel 2006, lo studio di Nawroth et al . ha suggerito una maggiore incidenza di endometriosi nelle pazienti con utero setto, potenzialmente dovuta alla disp eristalsi uterina che contribuisce meccanicamente allo sviluppo dell'endometriosi, piuttosto che al meccanismo tradizionalmente proposto della mestruazione retrograda. Le anomalie uterine, indipendentemente dal fatto che siano ostruttive o non ostruttive, possono interrompere la normale peristalsi uterina, creando così un ambiente fisiologico che aumenta il rischio di endometriosi. Matalliotaki et al. hanno riferito 6 che il 3% delle pazienti con endometriosi presentava un'anomalia uterina, rispetto allo 0,5% dei controlli. L'anomalia più comune osservata era l'utero settato, seguito dall'utero didelfo, unicornuato e bicornuato. I loro risultati hanno anche evidenziato una potenziale componente genetica, poiché il 38% delle donne affette aveva una storia familiare di endometriosi. Analogamente, Boujenah et al. hanno scoperto che la prevalenza e la gravità dell'endometriosi non erano collegate alla classe specifica di ano malia uterina. Piuttosto, tassi più elevati di endometriosi da moderata a grave, caratterizzata da endometrioma ed endometriosi profonda infiltrante (DIE), sono stati osservati in anomalie associate all'infertilità. Lo studio ha concluso che la gravità dell'endometriosi può essere influenzata dall'infertilità nel contesto delle malformazioni uterine, rafforzando la natura interconnessa di queste condizioni. Nonostante le ricerche approfondite, la relazione precisa tra le anomalie del dotto di Müller e l'endometriosi rimane difficile da definire. Sebbene sia stata stabilita una forte associazione nei casi che comportano un'ostruzione del deflusso - a sostegno della teoria della mestruazione retrograda - il legame tra endometriosi e anomalie non ostruttive è meno chiaro. Queste osservazioni implicano che la mestruazione retrograda da sola potrebbe non spiegare lo sviluppo dell'endometriosi in pazienti con anomalie uterine. Anche la disper istalsi uterina, una caratteristica probabile in molti casi di CUM, è stata proposta come fattore contributivo. Inoltre, la coesistenza di infertilità e anomalie uterine potrebbe amplificare la gravità dell'endometriosi. Lo scopo dello studio è identificare l'associazione tra endometriosi e malformazioni uterine congenite ESHRE/ESGE, determinare la malformazione più comunemente associata all'endometriosi e individuare il compartimento #Enzian più frequentemente coinvolto. 7 1. Definizione di endometriosi L’endometriosi è una patologia ginecologica cronica, benigna, ad eziologia multifattoriale, definita dalla presenza di tessuto endometriale funzionalmente attivo a livello extra -uterino, solitamente associata ad un processo infiammatorio. L’impianto e la crescita di questo tessuto in pelvi induce un processo fortemente irritativo causato dalla permanenza di sangue a livello peritoneale che esita nella formazione di aderenze tra tessuti circostanti con ostacolo alla funzionalità degli organi coinvolti (1) Il tessuto endometriale può essere localizzato a livello di: ovaie, peritoneo pelvico, scavo del Douglas, rivestimento uterino e tubarico, legamenti utero-sacrali, intestino e setto retto-vaginale(2). Raramente risultano coinvolti la pelvi, la cervice, la vagina, la vulva, la vescica, le cicatrici chirurgiche, gli ureteri, le sierose e il legamento rotondo (Figura 1). Infine, in casi eccezionali possono essere compromesse sedi distanti, tra le quali i p olmoni, le pleure, il cervello e la cute. La sintomatologia può presentarsi con quadri diversi in relazione al grado di interessamento degli organi pelvici e alle caratteristiche morfo-funzionali delle lesioni (3). Ciò determina un importante impatto sulla qualità di vita della donna, la quale vive una condizione sindromica in quanto la malattia è caratterizzata da dolore pelvico cronico , sintomatologia infiammatoria cronica e infertilità (4). L’incidenza e la prevalenza dell’endometriosi sono caratterizzate da una grande varietà e, pertanto, risulta molto difficile ottenere dei dati considerati attendibili. Si stima che ne sia colpito il 10-20% delle donne in età fertile e che questa percentuale aumenti arrivando a 35 -60% in coloro che manifestano dolore pelvico cronico, infertilità o entrambe le condizioni (5). L’incidenza rimane però sottovalutata a causa di problemi diagnostici che causano un ritardo nella diagnosi di 7 anni, in media, dopo comparsa dei sintomi (6). L’endometriosi è considerata una patologia ad ampio spettro, che comprende vari sottotipi e rappresentazioni cliniche. Secondo l’ultima classificazione presente sulle linee guida ESHRE 2021 (7) (International working group of AAGL & Tomassetti C, 2021) distinguiamo: •Endometriosi superficiale/peritoneale : lesioni di tessuto simil -endometriale che interessano la superficie peritoneale, con differenti forme e colori. •Cisti ovarica endometriosica/ endometrioma: tessuto simil endometriale in forma di cisti ovarica. Possono essere presenti cisti con invaginazioni o cisti vere con parete cistica contenenti tessuto simil- endometriale e fluido scuro con sangue, cioè il colore e la consistenza che dà il nome di “cisti cioccolato”(8). •Endometriosi profonda: lesioni simil-endometriali nell’addome, che si estendono al di sopra o al di sotto della superficie peritoneale. Sono solitamente nodulari, in grado di invadere le strutture adiacenti, e sono associate a fibrosi ed alterazioni strutturali. 8 •Endometriosi intestinale: endometriosi localizzata all’interno della parete intestinale. Nonostante la maggior parte interessi l’area retto-sigmoidale, le lesioni possono essere riscontrate anche in altre zone del sistema gastrointestinale, come l’appendice. Le lesioni della superficie peritoneale sono considerate endometriosi peritoneale. • Endometriosi vescicale: endometriosi che coinvolge il muscolo detrusore e/o l’epitelio della vescica. Le lesioni sulla superficie peritoneale della vescica sono considerate endometriosi peritoneale. • Endometriosi extra -addominale: tessuto simil -endometriale presente al di fuori della cavità addominale. • Endometriosi iatrogena: lesioni derivanti dalla disseminazione diretta e indiretta dell’endometrio durante la chirurgia. • Aderenze (peritoneali): bande di tessuto cicatriziale fibroso che possono legare fra loro organi addominali e pelvici, incluso intestino e peritoneo. Possono essere dense e spesse oppure sottili e come pellicole. Le aderenze possono essere indotte L’interessamento della parete del miometrio si definisce adenomiosi o endometriosi interna, è considerata un’invasione benigna che comporta un aumento diffuso o nodulare del volume dell’utero ed ‘è compresa, secondo alcuni autori, nel meccanismo che determina l’infertilità. (9). L’adenomiosi è definita microscopicamente dalla presenza di ghiandole e stroma endometriali ectopici immersi in tessuto miometr iale ipertrofico e iperplastico con un’ampia distribuzione nella forma diffusa o localizzata in aggregati cellulari circoscritti e non capsulati nella forma nodulare (10). Figura 1 Localizzazione dell’endometriosi all’interno della pelvi e dell’addome 9 1.1 Fattori di rischio Studi epidemiologici hanno evidenziato come le donne con menarca precoce, cicli polimenorroici e flusso abbondante siano maggiormente predisposte all’insorgenza della malattia (11). Altri fattori di rischio considerati per lo sviluppo dell’endometriosi vi sono: cicli mestruali brevi; nulliparità; anomalie uterine congenite (12), basso indice di massa corporea; Un recente studio ha evidenziato come le donne affette da endometriosi presentino un BMI minore rispetto ai controlli sani e come coloro con un BMI molto basso siano più a rischio di soffrire di endometriosi pelvica profonda (13). Inoltre, l’anamnesi familiare risulta essere un altro fattore correlato sia con la severità sia con il rischio di malattia (14). L’analisi delle donne con malattia pelvica cronica sottoposte a laparoscopia diagnostica ha evidenziato come tra i 24 e i 44 anni la severità e la frequenza di lesioni endometriosiche non vari significativamente. Ciò suggerisce che l’avanzamento della mala ttia sia dovuto a fattori intrinseci ed estrinseci e che non sia correlato a precedenti gravidanze (15). Numerosi studi confermano come alcune sostanze esogene presenti nell’ambiente siano coinvolte nello sviluppo dell’endometriosi, tra le principali ricordiamo il 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina e altri composti diossina simili. Questi “disregolatori end ocrini” attraverso l’aumento dei livelli di interleuchine, l’attivazione del citocromo P -450 e alterazioni nel rimodellamento dei tessuti contribuiscono allo sviluppo della malattia (16) (17). 1.2 Eziopatogenesi L’endometriosi è una malattia la cui eziopatogenesi appare tuttora ampiamente controversa. Si pensa che derivi dall’interazione di diversi fattori — genetici, immunologici, ambientali e anatomici — che si influenzano a vicenda. Nel tempo sono state proposte numerose teorie che hanno cercato di spiegare un possibile meccanismo patogenetico: - Teoria della metaplasia dell’epitelio celomatico (Meyer 1919) secondo la “teoria della metaplasia dell'epitelio celomatico” o “mülleriana” le lesioni endometriosiche si svilupperebbero dalle frazioni persistenti di tale epitelio, nel mesotelio di rivestimento degli organi pelvici e nella zona di transizione tra miometrio ed endometrio. A partire dalla pubertà o in risposta a sostanze estrogeno-mimetiche le cellule residue, in seguito alla migrazione dei dotti embrionali Mülleriani, mantengono la capacità di svilupparsi formando lesioni endometriosiche sotto influenza di estrogeni. Questa teoria suggerisce che le cellule mesoteliali possono subire una variazione nell'endometrio funzionale in qualsiasi organo. La variazione si verifica anche per le cellule della cavità pelvica, in particolare per l'ovaio (18) e potrebbe essere alla base della formazione dell’endometrioma ovarico. Il mesotelio, che deriva 10 dall’epitelio celomatico che ricopre l’ovaio, ha un grande potenziale metaplastico e può invaginarsi nella corteccia ovarica (19). Tali inclusioni del mesotelio possono trasformarsi in endometriosi mediante metaplasia ma i fattori di crescita che influenzano questo fenomeno sono ancora sconosciuti. -Teoria della diffusione linfatica o ematica : sostiene che il tessuto endometriale potrebbe metastatizzare attraverso il circolo linfatico o venoso; questa teoria permette anche di giustificare focolai di tessuto endometriosico a livello di sedi extra -pelviche come l’encefalo, la pleura e il polmone -Teoria della mestruazione retrograda (Sampson 1921): questa è una delle teorie più accreditate secondo la quale l’origine della patologia deriva da una mestruazione retrograda attraverso le tube di Falloppio con impianto di cellule endometriali nella cavità peritoneale. Sampson, basandosi sulla sua pratica clinica, ipotizzò che il flusso mestruale potesse contenere cellule endometriali vitali e in quanto tali in grado di impiantarsi in sedi ectopiche. (20). Le cellule stromali endometriosiche, tuttavia, sembrano presentare delle differenze nella programmazione epigenetica rispetto alle normali cellule endometriali. In tal modo il tessuto endometriale che attraverso una mestruazione retrograda si localizza in sedi ectopiche da origine ad un tessuto distinto e patologico. Questa teoria ha però il limite di non spiegare come mai tale processo che si verifica fisiologicamente nella popolazione femminile con tube pervie non porti a malattia in tutte le donne (21). -Teoria della Malattia Endometriosica (disease theory): proposta da Koninckx e Kennedy nel 1999 considera valide sia la teoria dell’impianto sia della metaplasia, ma aggiunge che il reflusso di sangue mestruale e sottili lesioni che si verificano per impianto o per metaplasia devo essere considerate normali condizioni fisiologiche con manifestazione occasionale in tutte le donne. Questo spiega come le lesioni superficiali iniziali non siano clinicamente rilevanti e non causino né dolore né infertilità. La p rogressione verso la malattia con formazione di lesioni endometriosiche tipiche, cistiche o profonde, avviene solo in seguito ad una trasformazione delle cellule presenti nei foci ectopici. Ciò spiega come la progressione della malattia non avvenga in tutt e le donne ma solo nei casi in cui si associano più fattori: disordini immunologici, genetici e infiammatori che alterando il fluido peritoneale possono agire come iniziatori del processo di mutazione causando la malattia. Secondo numerosi studi altri fattori fondamentali nel determinismo della malattia sono: - Predisposizione genetica: a sostegno di tale tesi numerosi studi che descrivono un’aumentata incidenza dell’endometriosi nelle donne con storia familiare positiva (20,22). Negli ultimi anni la 11 ricerca si sta focalizzando sull’analisi della frequenza e dell’associazione di particolari genotipi con la patologia, attraverso lo studio del genoma di famiglie affette dalla malattia. A questo viene poi correlata l’analisi delle regioni del genoma eredi tate più frequentemente con modello mendeliano. Particolare attenzione viene posta sui polimorfismi genici che codificano per i fattori di crescita, le metalloproteasi della matrice, le citochine infiammatorie e i fattori angiogenici e apoptotici (23). - Fattore ormonale : gli estrogeni guidano la crescita e lo sviluppo delle lesioni endometriosiche rendendo la malattia estrogeno -dipendente. Recenti studi hanno evidenziato come l’endometriosi ricorrente si possa associare alla presenza di polimorfismi del recettore degli estrogeni alfa che ne aumentano il livello di attività (24). Il recettore del progesterone ad oggi si manifesta in due forme: PR-A e PR-B con funzioni opposte. PR -B agisce come attivatore dei geni bersaglio del progesterone mentre PR-A come inibitore del recettore PR-B. Si ipotizza che in tessuti bersaglio del progesterone un’alterazione del rapporto di espressione di questi due recettori ormonali possa alterarne gli effetti attraverso una diversa attivazione genica. Una teoria attuale dimostra infatti come l’endometriosi sia caratterizzata da una resistenza al pro gesterone. Le basi molecolari di questa resistenza possono essere dovute ad un’importante riduzione dei recettori del progesterone e ad una perdita del recettore PR-B. Ciò comporta una diminuzione del metabolismo della prostaglandina E2 con aumento della concentrazione locale e effetto mitogeno (25). - Fattore immunologico: Il ruolo chiave del sistema immunitario nel determinismo della malattia è stato riconosciuto dal riscontro di varie anomalie nella risposta immune associata all’endometriosi. In presenza di un sistema immunitario alterato si può instaurare un meccanismo di tolleranza nei confronti degli antigeni endometriali refluiti che può essere correlato all’impianto ectopico di tessuto endometriale. In particolar modo appare coinvolta l’immunità cellulo mediata e quindi prevalentemente i monociti, i macrofagi, i Linfo citi T e le cellule natural killer (NK) (26). Inoltre, la malattia stessa favorisce l’instaurarsi di una condizione di infiammazione peritoneale che può contribuire alla persistenza dello stimolo proliferativo delle lesioni endometriosiche. In particolare, in donne con endometriosi, le cellule endometriali hanno caratteristiche simili ai sistemi cellulari capaci di evadere l’immuno-sorveglianza utilizzando ad esempio il rilascio di fattori solubili capaci di inibire l’attività litica delle cellule NK. - Fattore peritoneale: a livello peritoneale sono presenti macrofagi in grado di rimuovere eritrociti, frammenti di tessuto e presumibilmente anche le cellule endometriali refluite tramite le tube. Questi regolano inoltre gli eventi che determinano la produzione di prostaglandi ne, citochine, fattori di crescita, fattori del complemento ed enzimi idrolitici. Nell’endometriosi la stimolazione cronica da parte degli impianti di tessuto endometriale ectopico e dall’eccessivo reflusso di detriti 12 mestruali aumenta in numero totale i macrofagi peritoneali, la loro concentrazione e il loro stato di attivazione. (27). Inoltre, l’aumento delle citochine infiammatorie TNF -α, IL -1, IL -2, IL -6, IL -8 suggerisce un loro coinvolgimento nella progressione della malattia e nel determinismo dell’infertilità. - Stress ossidativo endoperitoneale: questo ricopre un ruolo cruciale nell’instaurarsi di processi che promuovono lo sviluppo e la progressione dei focolai di endometriosi in seguito a un eccesso di sintesi di specie reattive all’ossigeno (ROS) e di radicali liberi, e al difetto di espressio ne endoperitoneale di antiossidanti (28)(32). Le cellule endometriali in apoptosi, i frammenti cellulari e gli eritrociti con i relativi cataboliti che refluiscono nella cavità peritoneale con il flusso mestruale sono i probabili induttori dello stresso ossidativo. Grazie ad una recente review sistematica sono stati confermati nel liquido peritoneale di donne affette di endometriosi 36 biomarkers indicativi di stress ossidativo in concentrazioni significativamente aumentate (29)(33). L’attività non bilanciata degli agenti ossidanti pro -infiammatori concentrandosi nella cavità peritoneale innesca attraverso un meccanismo di feedback positivo una cascata di reazioni che sono responsabili di: Figura 2 • aumento della permeabilità e della perossidazione dei fosfolipidi di membrana con perdita d’integrità della membrana cellulare, effetto citotossico e morte cellulare • alterata espressione genetica e induzione di oncogeni per danno strutturale al DNA • proliferazione cellulare secondaria ad una programmazione anti -apoptotica delle cellule stromali endometriali • induzione e mantenimento di una risposta infiammatoria cronica • possibile formazione di siti di adesione di tessuto endometriale ectopico per distribuzione locale di cellule mesoteliali peritoneali 13 Figura 2 Eziopatogenesi dell’endometriosi 2 Sintomatologia L’endometriosi si associa frequentemente a una sintomatologia eterogenea e talora invalidante, che può manifestarsi in modo variabile in relazione all’estensione, alla profondità e alla localizzazione delle lesioni endometrio siche. La maggior parte delle donne affette presenta un complesso quadro sintomatologico comprendente dismenorrea, dispareunia profonda e disfunzioni sessuali, dolore pelvico cronico, disturbi gastrointestinali e urinari, infertilità o subfertilità, oltre a sin tomi sistemici aspecifici quali astenia, riduzione dei livelli energetici, ipermenorrea, cefalea, vertigini e malessere generale (30,31). Il dolore pelvico cronico (DPC) rappresenta una delle principali manifestazioni cliniche dell’endometriosi ed è definito come un dolore di natura ciclica o non ciclica, localizzato nella regione pelvica, della durata di almeno sei mesi. Esso può comprender e sintomi quali dismenorrea, dispareunia, disuria e discinesia; tuttavia, la dismenorrea isolata non rientra nella definizione di dolore pelvico cronico. Il DPC costituisce una condizione altamente prevalente nella popolazione femminile, interessando fin o al 24% delle donne a livello mondiale (32). Esso è verosimilmente correlato alla presenza di focolai endometrio sici funzionalmente attivi che sanguinano ciclicamente in concomitanza con il flusso mestruale. Tale fenomeno determina l’attivazione di una risposta infiammatoria cronica locale, con conseguente rilascio di mediatori algogeni, deposizione di fibrina, forma zione di aderenze viscerali e sviluppo di fibrosi perineurale. Ulteriori meccanismi patogenetici includono il micro -sanguinamento intra -lesionale ricorrente, la compressione o infiltrazi one delle terminazioni nervose subperitoneali, l’attivazione delle fibre nervose afferenti pelviche e i processi di sensibilizzazione periferica e centrale, che contribuiscono alla modulazione e alla cronicizzazione dello stimolo doloroso. Il dolore pelvico cronico può pertanto 14 essere considerato una sindrome algica pelvica complessa, caratterizzata da dolore viscerale continuo o intermittente, non necessariamente correlato al ciclo mestruale, spontaneo o evocato, localizzato nella pelvi e persistente per un periodo superiore a s ei mesi. L’intensità del dolore è tale da determinare una limitazione funzionale significativa o da rendere necessario un intervento terapeutico medico o chirurgico. Dal punto di vista clinico, il DPC si presenta come sintomo isolato nel 20% dei casi, mentre nel 35% delle pazienti si associa a dismenorrea e dispareunia. La dismenorrea, definita come il dolore associato al periodo mestruale, può essere classificata come primaria quando si manifesta in assenza di patologie pelviche organiche, o come secondaria quando rappresenta l’espressione clinica di una condizione pelvi ca sottostante, quale l’endometriosi56. Essa costituisce il sintomo più frequentemente riportato dalle giovani donne affette da endometriosi, con un’incidenza pari all’88% al momento della diagnosi (33). Di conseguenza, la presenza di una dismenorrea severa, in particolare con punteggi elevati alla scala analogica visiva (VAS > 7), dovrebbe orientare il sospetto diagnostico verso l’endometriosi durante la raccolta anamnestica (34). La prevalenza esatta della dismenorrea nelle pazienti con endometriosi non è definita con precisione; tuttavia, si stima che essa interessi circa l’80% delle donne affette dalla patologia, mentre la dispareunia è riportata in circa il 30% dei casi (35,36). In particolare, la dismenorrea secondaria che richiede un trattamento analgesico è fortemente suggestiva della presenza di endometriosi, adenomiosi o di entrambe le condizioni. Uno studio di coorte condotto dal Gruppo Italiano per lo Studio dell’Endometr iosi ha evidenziato che la dismenorrea era presente in circa il 90% delle pazienti affette da endometriosi, indipendentemente dalla localizzazione delle lesioni (37). La dispareunia è definita come dolore profondo evocato durante i rapporti sessuali e può presentarsi come manifestazione isolata oppure in associazione ad altre forme di dolore pelvico. La sua prevalenza varia dall’8% al 33% ed è frequentemente correlata alla presenza di lesioni endometriosiche localizzate a livello vaginale, retto- vaginale, nella tasca di Douglas e nei legamenti uterosacrali. L’intensificazione del dolore è spesso attribuibile alla fibrosi peri-lesionale, che riduce la compliance tissutale e determina compressione o infiltrazione delle strutture nervose adiacenti (38). La dispareunia è particolarmente comune nelle pazienti con endometriosi del cul -de-sac posteriore, dei legamenti uterosacrali e nelle forme di endometriosi profonda infiltrante che coinvolgono il setto rettovaginale, la parete pelvica e il tratto retto-sigmoideo (39). I sintomi gastrointestinali rappresentano una componente rilevante del quadro clinico dell’endometriosi. Il dolore ciclico alla defecazione, la stipsi ciclica e il prolungamento del tempo di evacuazione fecale sono frequentemente associati all’endometriosi rettale e possono essere ricondotti a fenomeni di infiammazione ciclica che coinvolgono il tratto digestivo. Tuttavia, tali sintomi possono essere riscontrati anche in pazienti affette da endometriosi superficiale o profonda infiltrante in assenza di un diretto coinvolgimento intestinale (40). Analogamente, la comparsa di 15 disuria ed ematuria ciclica in concomitanza con le mestruazioni è altamente suggestiva di un interessamento endometriosico della vescica (41). L’infertilità e la sub -fertilità costituiscono infine elementi clinici di particolare rilevanza nelle pazienti affette da endometriosi. Sebbene i meccanismi fisiopatologici alla base di tale associazione non siano ancora completamente chiariti, è verosimile che essi siano multifattoriali. Nelle forme di malattia grave ed estesa, l’infertilità può essere attribuita alla formazione di aderenze tra le fimbrie tubariche, il cavo del Douglas e le ovaie, con conseguente alterazione dei normali rapporti anatomic i pelvici. Tale condizione compromette il rilascio, la captazione e il trasporto degli ovociti, anche in presenza di una pervietà tubarica conservata, contribuendo in modo significativo alla riduzione del potenziale riproduttivo (42). 3 Diagnosi La diagnosi dell’endometriosi è complessa e rappresenta una delle principali sfide in ambito ginecologico. Il ritardo diagnostico di 4 -11 anni ha implicazioni cliniche significative, in quanto la progressione della malattia può compromettere la qualità della vita, la funzione riproduttiva e la gestione del dolore cronico, nonostante non tutte le donne affette siano sintomatiche (12) (Figura 3). Un processo diagnostico completo comprende un’attenta anamnesi sintomatologica, un esame clinico e di imaging non invasivo (ultrasonografia e RMN) e, successivamente, in caso di diagnosi negativa in pazienti con una grave sintomatologia che non risponde alla terapia ormonale, si può decidere per un approccio invasivo chirurgico laparoscopico. Figura 3 Fattori di rischio e fasi di sviluppo dell’endometriosi dall’età fetale alla menopausa 16 3.1 Anamnesi ed esame obiettivo L’anamnesi clinica, patologica remota e prossima, è fondamentale nella diagnosi di endometriosi, in quanto i sintomi, se presenti, sono un primo segnale indice di malattia. Tra i sintomi principali di cui tener conto vi sono dismenorrea severa, dispareunia, dolore pelvico cronico, infertilità. La dismenorrea è il sintomo più frequente in giovani donne con endometriosi nelle quali si presenta con un’incidenza del 88% alla diagnosi (43). Risulta perciò opportuno indagare la presenza di tale malattia in donne che riferiscono dismenorrea severa (VAS>7) all’anamnesi (44) (38). Nonostante la dismenorrea sia il sintomo più frequente è fondamentale tenere conto anche di sintomi atipici come dischezia o disuria in caso di coinvolgimento dell’intestino o della vescica. Va indagata inoltre la presenza di eventuali interventi chirurgici in anamnesi e terapie mediche croniche. L’esame clinico viene effettuato attraverso la palpazione bimanuale degli organi pelvici. Si valutano la presenza di tumefazioni a livello degli annessi, la mobilità degli organi pelvici e la loro dolorabilità provocata in seguito al movimento e alla pressione esercitati durante la visita. Se si sospetta una localizzazione profonda di endometriosi si possono apprezzare inspessimenti o noduli a livello del fornice vaginale posteriore, della vagina e dei legamenti utero sacrali attraverso un esame digito-retto-vaginale. Questa manovra viene eseguita utilizzando l’evocazione del dolore durante la palpazione come guida nello studio delle lesioni. 3.2 Diagnosi strumentale: ecografica Ad oggi l’ecografia transvaginale (TVS) risulta la tecnica diagnostica di prima scelta nello studio dell’endometriosi pelvica. L’ecografia endocavitaria, in particolare transvaginale (TVS), rappresenta la metodica diagnostica di prima linea, grazie al basso costo, alla sua natura non invasiva, alla diffusione capillare e all’elevata accuratezza nella caratterizzazione delle lesioni endometriosiche. La TVS ha dimostrato un’elevata sensibilità nel rilevare gli endometriomi ovarici che varia dal 89% al 95%, (45)(46). Questa si pone come obiettivo non solo lo studio di foci di endometriosi, ma anche la valutazione di un eventuale coinvolgimento diretto o indiretto delle altre strutture pelviche contigue. Inoltre, è indispensabile per il follow-up delle pazienti sottoposte a terapie mediche e/o chirurgiche . L’esecuzione dell’esame può essere inoltre “guidata” dalla dolenzia della paziente nelle specifiche sedi, ottenendo così un miglioramento di sensibilità e specificità sulla diagnosi delle lesioni vaginali e del setto retto vaginale(47)(48). L’ecografia trans-addominale (TA) e l’ecografia trans-rettale (TRS) sono strumenti complementari alla valutazione ecografica trans -vaginale (TVS) che permettono di valutare con una buona risoluzione lesioni non completamente indagabili con tale approccio o sostituendo lo stesso come avviene nelle pazienti virgo (49). Nel 2016, il gruppo IDEA (International Deep Endometriosis Analysis), composto da clinici, ginecologi ecografisti, chirurghi esperti e 17 radiologi con competenze avanzate nella diagnosi e nella gestione dell’endometriosi, ha proposto un approccio sistematico articolato in quattro step ecografici per l’analisi dettagliata della pelvi in donne con sospetta endometriosi. Questo protocollo è st ato sviluppato per standardizzare l'esecuzione dell'ecografia pelvica, migliorare l'accuratezza diagnostica e introdurre un linguaggio comune e condiviso per la descrizione delle lesioni endometriosiche (49)(Figura4). Figura 4 Approccio ecografico dinamico in quattro step per la valutazione dell’endometriosi pelvica 3.3 Diagnosi strumentale: risonanza magnetica La risonanza magnetica (RM) rappresenta un ulteriore strumento diagnostico soprattutto nei casi complessi di endometriosi pelvica e in caso di esteso coinvolgimento extra -pelvico. Ha una buona accuratezza diagnostica e secondo alcuni autori raggiunge una sensibilità del 90% e una specificità del 91% (50)(85). Tuttavia, è stato evidenziato come nel caso di localizzazioni intestinali e del setto retto-vaginale sia la sensibilità che la specificità raggiungano percentuali minori. Per tali motivi e soprattutto per l’elevato costo, la minore disponibilità della metodica e la necessità di essere eseguita da radiologi con un’accurata conoscenza della patologia, la RMN può essere considerata come esame di seconda scelta nella valutazione dell’endometriosi profonda. 3.4 Laparoscopia diagnostica La laparoscopia diagnostica è stata storicamente considerata il gold standard per la diagnosi definitiva dell’endometriosi poiché consente l'identificazione visiva diretta delle lesioni endometriosiche e, allo stesso tempo, permette l’intervento chirurgico con l'asportazione delle lesioni. Secondo le nuove linee 18 guida ESHRE 2022, la laparoscopia non è più il gold standard diagnostico dell’endometriosi, ma è fortemente raccomandato ai medici l'uso della diagnostica per immagini (ecografia o risonanza magnetica) nel work -up diagnostico. La laparoscopia rimane cruciale nelle pazienti con risultati negativi all’imaging e/o quando il trattamento empirico non ha avuto successo o è stato inappropriato. 4 Classificazione Un sistema di classificazione dovrebbe poter essere utilizzato per descrivere l’estensione della malattia sia in base ai reperti chirurgici che ai risultati dei metodi di imaging (ecografia, risonanza magnetica). Di circa 20 sistemi proposti, quelli ampiamente accettati sono di seguito riportati. 4.1 Classificazione rASMR La classificazione rASRM (American Society of Reproductive Medicine) rappresenta il sistema più utilizzato per la descrizione della gravità dell’endometriosi. Nato nel 1996 e derivante dall’American Fertility Society score, la classificazione definisce l’e ndometriosi a seconda delle dimensioni delle lesioni endometriosiche nelle ovaie, nel peritoneo, nelle tube di Falloppio e a seconda della gravità delle aderenze di ciascuno dei siti menzionati. Viene attribuito quindi un punteggio, a seconda del quale la gravità della malattia si divide in quattro stadi: I. Minimo II. Lieve III. Moderato IV. Grave Nonostante il sistema sia semplice e facilmente comprensibile anche per le pazienti, purtroppo vi sono degli svantaggi non indifferenti. Vi è anzitutto una differenza tra la diagnosi istologica e quella documentata all’imaging. Inoltre, la severità del dolore e dell’infertilità non erano correlate allo stadio clinico della malattia e la classificazione non considera la presenza di endometriosi profonda infiltrante in siti come i legamenti uterosacrali, la vescica, la vagina e l’intestino. (51) 4.2 Classificazione “Endometriosis Fertility Index” Nel 2010 Adamson et al. svilupparono “’L’ Endometriosis Fertility Index ”, un nuovo sistema di stazdiazione che aveva come obiettivo quello di prevedere il tasso di gravidanza in pazienti con 19 endometriosi chirurgicamente documentata non sono sottoposte a FIV. Il sistema EFI si basa su fattori quali età, durata dell’infertilità e gravidanze precedenti e ha un chiaro vantaggio nel predire l’esito della gravidanza. Inoltre, è un sistema più affidabile per predire gli esiti della fecondazione in vitro nelle pazienti con endometriosi rispetto alla classificazione rASRM. Tuttavia, tale classificazione non è correlata al dolore e, poiché il punteggio viene giudicat o soggettivamente, il punteggio totale può essere operatore-dipendente, oltre ad essere di per sé difficilmente calcolabile. (52) I punti calcolati in questo processo permettono di dare una stima della prognosi per una gravidanza spontanea. Tuttavia, dei 10 punti massimi da ottenere, solo 2 punti sono assegnati specificamente per la stadiazione dell'endometriosi. Pertanto, l'EFI non può essere considerato principalmente come una classificazione specifica dell'endometriosi. 4.3 Classificazione Enzian La classificazione Enzian è stata introdotta in Austria nel 2005 e come la classificazione rASMR si basa sulla valutazione dell’estensione post -chirurgica. Lo scopo di tale classificazione era quello di essere affiancata alla rASMR come integrazione per la descrizione dell’endometriosi infiltrante profonda (53). La revisione del 2012 vede la divisione delle strutture retroperitoneali in 3 compartimenti: A. Setto rettovaginale, torus e vagina (asse cranio-caudale) B. Legamento uterosacrale, legamenti cardinali, spazio parametrico e pareti pelviche laterali (asse medio-laterale) C. Giunzione retto-sigma e retto fino a 16 cm dal margine anale. La severità della lesione viene indicata con 3 gradi a seconda che sia 3 cm. L’invasione dell’endometriosi ad altri organi della cavità pelvica viene indicata con la lettera F a cui seguono le lettere A (adenomiosi), B (vescica), U (interessamento ureterico intrinseco e/o estrinseco con segni di ostruzione ureterica), O (altro, come parete addominale, diaframma o coinvolgimento di radici nervose/sacrali), I (intesti no). La classificazione, quindi, definisce l’interessamento delle strutture retroperitoneali e può essere applicata alla diagnostica per immagini e utilizzata per una strategia chirurgica (54). Tuttavia, non viene utilizzata a livello internazionale e risulta essere poco comprensibile per le pazienti, le quali non hanno le conoscenze anatomiche tali per poterla interpretare. (Figura 5) 20 Figura 5 Classificazione Enzian 2012 4.4 #ENZIAN Per ovviare alla focalizzazione esclusiva della classificazione Enzian sull’estensione della malattia endometriosica retroperitoneale, nel 2021 è stata creata la #Enzian, che comprende la descrizione e la classificazione dell’endometriosi peritoneale e ovarica e delle aderenze tubariche, della mobilità e della pervietà tubarica. Pertanto, questa nuova classificazione tiene conto di tutte le caratteristiche strutturali della malattia, permettendone una sua descrizione completa ed estesa con un linguaggio comune di uso internazionale. Tale classificazione può essere utilizzata sia per la stadiazione post - chirurgica di estensione di malattia che per la descrizione tramite tecniche di imaging, ad eccezione della malattia peritoneale superficiale la quale è scarsamente rilevabile con la risonanza e l’ecografia transvaginale (55). In uno studio retrospettivo, l'accuratezza della classificazione ecografica #Enzian rispetto a quella della chirurgia è stata dimostrata da Di Giovanni et al (56). Risultati significativi molto simili sono stati mostrati nello studio prospettico multicentrico di Montanari et al. utilizzando 745 pazienti provenienti da 7 centri di comprovata esperienza nel campo dell'ecografia e della chirurgia (57). Questi risultati supportano la raccomandazione ISGE per la documentazione 21 dell'endometriosi, che si basa sul la metodica ecografica suggerita dal gruppo IDEA e sulla classificazione #Enzian (49,58). Ciò sottolinea in particolare l'importanza della registrazione sistematica e della comunicazione interdisciplinare. La correlazione tra la classificazione Enzian e la severità dei sintomi dolorosi preoperatori è stata dimostrata da Haas e Montanari (59,60). La classificazione aggiornata considera una varietà di sedi anatomiche e specifica le caratteristiche delle lesioni (Figura 6): • P (peritoneo): documenta i focolai superficiali mediante chirurgia, data l’impossibilità di rilevarli con imaging. • O (ovaio): include gli endometriomi e i focolai infiltranti sulla superficie ovarica (≥5mm). Nel caso di presenza di più endometriomi, il diametro massimo di ciascuna lesione viene sommato separatamente per ogni lato, e la classificazione avviene in base alla somma totale degli endometriomi per lato: O1 (7 cm). • T (aderenze): T1 include aderenze tubo -ovariche e tra ovaio e parete pelvica; T2 = T1 più aderenze all'utero o aderenze isolate tra gli annessi e l'utero; T3=T2 più aderenze ai legamenti utero- sacrali o all’intestino. • A (vagina, spazio rettovaginale SRV e Torus): Grado A1 ≤1 cm, Grado A2 1 –3 cm e Grado A3 >3 cm. Le misurazioni delle lesioni vengono effettuate dal fornice vaginale posteriore, dal setto rettovaginale e dal torus uteri, senza misurare il tessuto che infiltra la parete rettale. • B (legamenti uterosacrali parametri e parete pelvica): la lesione è classificata misurando il diametro maggiore della lesione in B1 (3 cm). • C (retto): l'estensione della lesione è classificata misurando il diametro maggiore in C1 (≤1 cm), C2 (1–3 cm) e C3 (>3 cm). • FA (adenomiosi): classificata come diffusa, focale o adenomioma, con gradi basata sull’estensione nel miometrio. • FB (Endometriosi vescicale): l’endometriosi profonda vescicale è diagnosticata solo se è colpito il muscolo della parete vescicale. • FI (intestino): lesioni craniali alla giunzione rettosigmoidea poste oltre 16 cm dall'ano. La classificazione, come già ribadito precedentemente, fornisce una descrizione dettagliata dell’endometriosi, rappresentando un linguaggio comune a livello internazionale e migliorando la 22 classificazione terapeutica. L a sua integrazione alle nuove tecniche di imaging ad alta risoluzione rende la classificazione #Enzian uno strumento imprescindibile per il monitoraggio della malattia, favorendo una strategia multidisciplinare nella gestione clinica dell’endometriosi. Figura 6 Classificazione #Enzian 4.5 Classificazione AAGL Nel 2021 una nuova classificazione è stata proposta dall’AAGL (American Association of Gynecologic Laparoscopists) (61). Tale classificazione si basa su una descrizione anatomica della malattia valutata chirurgicamente in diverse localizzazioni pelviche: peritoneo, douglas, retrocervice, ovaio, tuba, vagina, retto-sigma, vescica, uretere, intestino tenue e appendice. Si valuta l’estensione della malattia misurando i diametri e il coinvolgimento del tessuto contiguo alla lesione in ogni localizzazione. A tale estensione è stato attribuito un punteggio correlato con la difficoltà chirurgica nella rimozione e resecazione della m alattia endometriosica. La classificazione contempla quattro stadi, basati sulla somma dei punteggi assegnati ad o gni localizzazione di malattia. Anche quest’ultima classificazione non si correla alla sintomatologia e all’infertilità, risultando pertanto irrisolto il problema della classificazione dell’endometriosi, a causa della non adeguata valutazione di tutti gli aspetti della patologia. 23 5 Terapia Attualmente non esiste una cura per l’endometriosi. Tuttavia, per il controllo dei sintomi e limitare la progressione della malattia si può optare per un management terapeutico conservativo o medico oppure chirurgico. 5.1 Terapia medica La gestione medica dell’endometriosi si concentra principalmente sul controllo dei sintomi, in particolare del dolore pelvico cronico, e sull’evitare la progressione della malattia. La terapia medica svolge un ruolo cruciale nella stabilizzazione della malattia, nel miglioramento della qualità della vita delle pazienti e, in alcuni casi, nella preparazione a eventuali interventi chirurgici (36). Il razionale della terapia medica si basa sulla soppressione dell’attività ormonale ovarica, inibire l’ovulazione, riducendo i livelli sierici di estradiolo , sopprimendo il flusso sanguigno uterino e limitando l’infiammazione. A questo scopo possono essere utilizzati diversi farmaci con lo stesso effetto in termini di sollievo dal dolore, indipendentemente dal meccanismo d‘azione. Al contrario, sicurezza, tollerabilità e costi differiscono. I farmaci per l’endometriosi possono e ssere classificati in (62): farmaci a basso costo (contraccettivi orali e la maggior parte dei progestinici) e farmaci ad alto costo (progestinici (dienogest) e gli agonisti del GnRH ). Le linee guida internazionali raccomandano di offrire un trattamento ormonale soppressivo a tutte le donne sintomatiche con endometriosi sospetta o confermata che non desiderano una gravidanza immediata. I contraccettivi ormonali combinati (COCP) e i progestinici in monoterapia sono considerati trattamenti di prima linea. Poiché la risposta individuale ai diversi farmaci è variabile, si suggerisce un approccio graduale, iniziando con i contraccettivi orali o i non progestinici a basso costo come trattamento di prima linea, passando poi ai farmaci ad alto costo solo in caso di inefficacia o intolleranza dei primi. I farmaci principalmente utilizzati sono: -Contraccettivi ormonali combinati (COC): Gli estroprogestinici sopprimono la sintesi ormonale steroidea e quindi l’ovulazione, determinano l’inibizione della crescita degli impianti endometriosici, riduzione del sanguinamento endometriale e della contrattilità uterina e decremento dello stato di infiammazione cronica. Questa azione determina un miglioramento della sintomatologia dolorosa e previene la ricomparsa di recidive in un’elevata percentuale di pazienti. (63) Il trattamento con estroprogestinici è inoltre associato ad una riduzione dell’incidenza di ricorrenza di endometrioma post-chirurgico e potrebbe essere considerato come una strategia terapeutica a lungo termine al fine di limitare ulteriori danni all'apparato riproduttivo (64) (112). La somministrazione in regime 24 continuo sembra essere più efficace in termini di miglioramento della sintomatologia dolorosa (65)(113). -Progestinici orali: I progestinici inibiscono il rilascio di GnRH, FSH ed LH, inducendo anovulazione ed amenorrea in un clima ipoestrogenico . L’obiettivo terapeutico è la progressiva decidualizzazione fino all’atrofia dell’endometrio, con necrosi e riassorbimento dei focolai ectopici. Inoltre, questi ormoni prevengono l’impianto e la crescita del tessuto endometriale ectopico inibendo la neoangiogenesi e l’espressione di particolari molecole quali le metalloproteinasi che mediano la risposta tissutale agli estrogeni. È stato dimostrato un effetto antiinfiammatorio indotto dai progestinici sia in vitro che in vivo, che conduce ad una riduzione d ello stato infiammatorio tipico dell’endometriosi (66)(100). I progestinici in commercio (gestrinone, desorgestrel, medrossiprogesterone acetato) sono disponibili in diverse formulazioni: compresse, preparati intramuscolo, impianti sottocutanei e dispositivi intrauterini e risultano efficaci nella riduzione del dolore pelvico e nel miglioramento della qualità di vita se paragonato al placebo e agli analoghi del GnRH (67). Tra le varie categorie di progestinici, i l Dienogest è il progestinico orale che è stato studiato maggiormente, in diversi trial clinic, per il trattamento dell’endometriosi. Quando assunto in maniera continuativa inibisce il rilascio di gonadotropine a livello sistemico e determina effett i antinfiammatori e antiproliferativi sul tessuto endometriale . L ’assunzione orale di dienogest (2 mg/die) è significativamente più efficace sulla riduzione del dolore pelvico in pazienti affette da endometriosi rispetto al placebo (68,69). Per terapie a lungo termine, l’efficacia e la tollerabilità del dienogest si mantengono e risultano efficaci anche per i 6 mesi successivi all’interruzione del trattamento. Un recente studio ha dimostrato il risultato di una terapia in continua a base di progestinico (dienogest) in giovani pazienti con diagnosi di endometriosi. È stato osservato come dopo 120 giorni le dimensioni delle cisti ovariche endometriosiche si riducano e aumentino in seguito alla sospensione del trattamento. Simile risultato è stato ottenuto nei confronti dell’adenomiosi che si è ridotta dopo 53 settimane di terapia. Alcune pazienti trattate possono sperimentare effetti indesiderati come secchezza vaginale, calo della libido, alopecia, turgore mammario e mastodinia. In questi casi, DNG può essere combinato con 30 picojjjg di etinil -estradiolo, migliorandone la tollerabilità (70). Tra gli eventi avversi che sono stati registrati il 60% è rappresentato dal sanguinamento mestruale atipico che non è stato però motivo di interruzione della terapia (71). Il levonorgestrel è un potente progestinico ad attività androgenica ed anti -estrogenica a carico dell’endometrio. Dispositivi intrauterini rilascianti 20mg/die di levonorgestrel (Lng-IUD), sono stati utilizzati per il trattamento medico dell’endometriosi e dell'adenomiosi (72,73). I progestinici sono il composto supportato dal maggior numero di prove e il trattamento a lungo termine dovrebbe essere 25 proposto come alternativa alla chirurgia delle pazienti con endometriosi non grave che non desiderano concepire (74)(109). -Analoghi del GnRH : Gli analoghi del GnRH sono molecole capaci di modulare la sintesi e la secrezione delle gonadotropine mimando l’attività di FSH e LH (75)(114). La loro attività determina una riduzione della gametogenesi gonadica e della sintesi di ormoni steroidei e peptidici. Gli agonisti del GnRH (GnRH-a), che hanno una potenza maggiore ed una emivita più lunga rispetto al GnRH nativo, producono una iniziale stimolazione delle cellule ipofisarie che provoca la secrezione dell’ormone follicolo-stimolante (FSH) e dell’ormone luteinizzante (L H) e la conseguente risposta gonadica. Questa risposta è seguita dalla down -regulation e dall’inibizione dell’asse ipofisi-gonade. Gli antagonisti del GnRH (GnRH-ant) sopprimono prontamente le gonadotropine ipofisarie tramite la competizione.per il recettore del GnRH (GnRH-R), evitando quindi la fase iniziale di stimolazione provocata dai GnRH-a. Gli antagonisti del GnRH agiscono più velocemente rispetto agli agonisti e non determinano il classico effetto “flare -up” legato alla secrezione gonadotropinica. Ciò risulta in un più rapido onset degli effetti terapeutici (76)(119). I benefici terapeutici sono analoghi a quelli osservati con i GnRH agonisti e le modalità di somministrazione disponibili sono sottocutanea e orale. In letteratura però non esistono studi clinici randomizzati che comprovino la validità del farmaco i n pazienti con endometriosi (77)(120). Nel complesso quindi gli analoghi del GnRH costituiscono dei potenti agenti terapeutici, rivelatisi molto utili in diverse indicazioni cliniche . Il loro utilizzo nel trattamento dell’endometriosi si è dimostrato efficace determinando la progressiva atrofizzazione dell’endometrio e delle lesioni endometriosiche. Gli analoghi del GnRH come peraltro anche gli altri farmaci descritti sono efficaci durante l’assunzione e determinano se sospesi una ricorrenza delle lesioni variabile a 5 anni dal 53 al 73% in relazione allo stadio della malattia (78,79). Gli effetti collaterali degli analoghi del GnRH sono legati all’ipoestrogenismo determinato dal farmaco e comprendono: vampate di calore, secchezza vaginale, riduzione della libido. La terapia continuativa è per 6 mesi consecutivi soprattutto a causa della potenziale riduzione della massa ossea che può indurre (80,81)(115) (116). Al fine di prevenire o alleviare gli effetti collaterali sopra descritti è suggerita una somministrazione associata di estrogeni e progesterone (add back therapy). Il trattamento prolungato con gli analoghi del GnRH più add back therapy può essere considerato nelle donne resistenti al trattamento con estro-progestinici o progestinici (82). -Inibitori dell’aromatasi: L’aromatasi è un enzima appartenente alla superfamiglia del citocromo P450 e svolge un ruolo chiave nella biosintesi degli estrogeni, catalizzando la conversione degli androgeni in estrogeni. Numerose evidenze indicano che l’endometriosi, così come gli imp ianti endometriosici extra-ovarici, è caratterizzata da un’elevata espressione di aromatasi. Gli estrogeni prodotti localmente dalle cellule stromali endometriali, attraverso l’attività dell’aromatasi, possono 26 esercitare un’azione biologica diretta sulle stesse cellule produttrici mediante il legame con recettori nucleari intracellulari, configurando un meccanismo di regolazione autocrina (25,83). Anastrozolo e letrozolo sono inibitori non steroidei dell’aromatasi che agiscono interferendo con l’attività dell’enzima del citocromo P450. Due studi osservazionali hanno valutato l’impiego di questi farmaci in associazione a un progestinico o a un contraccettivo orale combinato in donne in età fertile affette da endometriosi resistente ai trattamenti medici o chirurgici. Entrambi gli studi hanno riportato un miglioramento significativo dei sintomi della malattia, in assenza di effetti collaterali rilevanti. I dati suggeriscono inoltre che la terapia combinata risulta più efficace nel ridurre la dismenorrea e la dispareunia rispetto all’utilizzo esclusivo di estro-progestinici (84). La terapia medica offre diversi vantaggi, tra cui: • Non invasività: Evita il ricorso a interventi chirurgici nelle pazienti con sintomi controllabili. • Flessibilità: Consente di adattare il trattamento in base alle caratteristiche cliniche della paziente e alla risposta individuale. • Riduzione del Dolore: la maggior parte delle pazienti riferisce un miglioramento significativo del dolore pelvico Tuttavia, presenta anche alcune limitazioni: • Recidiva dei Sintomi: Alla sospensione del trattamento, è comune una recidiva dei sintomi, soprattutto nelle pazienti con lesioni profonde infiltranti. • Effetti Collaterali: L’ipoestrogenismo indotto dagli analoghi del GnRH o dagli inibitori dell’aromatasi può limitare l’aderenza a lungo termine. • Impatto sulla Fertilità: La soppressione ovulatoria non è compatibile con le pazienti che desiderano una gravidanza immediata, rendendo necessario un approccio personalizzato. 5.2 Terapia chirurgica Si prende in considerazione un intervento chirurgico per l’endometriosi quando: -il dolore non risponde alle cure farmacologiche disponibili oppure quando l’intensità dei sintomi compromette in maniera rilevante le normali attività quotidiane e la qualità della vita della paziente. -l’endometriosi ostacola la fertilità, ad esempio creando ostacoli anatomici alla fecondazione naturale o in presenza di endometriomi voluminosi che possono danneggiare la normale funzione ovarica. 27 -insorgono gravi complicanze della malattia come ostruzione intestinale, idronefrosi oppure il sospetto che un endometrioma possa aver subito una trasformazione neoplastica. -in donne già sottoposte ad intervento che manifestano una ricomparsa significativa dei sintomi. L’obiettivo principale della chirurgia laparoscopica moderna è quello di preservare il più possibile la funzione ovarica e riproduttiva, soprattutto nelle donne giovani. Nelle pazienti che non desiderano ulteriori gravidanze, si punta comunque alla conserv azione del tessuto ovarico sano. L’approccio laparoscopico è considerato il gold standard nel trattamento chirurgico dell’endometriosi per i molteplici vantaggi offerti da questa tecnica mininvasiva. Esso permette non solo di effettuare una diagnosi accura ta grazie alla visione ingrandita e alla possibilità di prelevare piccole biopsie per l’esame istologico, ma consente anche di rimuovere tutte le lesioni endometriosiche visibili e di trattare eventuali aderenze. La laparoscopia facilita inoltre il raggiungimento di aree anatomiche più difficili, come lo spazio retroperitoneale, e contribuisce al ripristino di una normale anatomia pelvica, che può essere alterata sia dalla patologia stessa sia da precedenti interventi chirurgici. Ulteriori vantaggi della la paroscopia rispetto alla chirurgia tradizionale laparotomica includono tempi di degenza ospedaliera più brevi e una maggiore soddisfazione da parte delle pazienti. Grazie al continuo miglioramento delle tecnologie e delle tecniche operatorie, anche i casi più complessi possono oggi essere gestiti con sicurezza ed efficacia attraverso un approccio laparoscopico. Prima dell’intervento è necessario un colloquio preoperatorio per informare dettagliatamente la paziente riguardo ai possibili rischi, che possono coinvolgere le vie urinarie, il tratto intestinale, i vasi sanguigni e a ltri organi, oltre a chiarire l’entità del beneficio atteso sui sintomi. Nei centri specializzati, le complicanze post-operatorie immediate hanno un’incidenza complessiva di circa il 2 –4%, mentre il rischio di recidiva sintomatica varia dal 3 all’8%. Va sottolineato che il trattamento chirurgico non è sempre la scelta appropriata, in particolare nelle adolescenti. In questa fascia di età l’escissione precoce delle lesioni non è generalmente raccomandata, poiché la malattia potrebbe non essere ancora completamente manifestata, con il rischio di richiedere più interventi nel corso della vita e di incorrere conseguentemente in ulteriori complicanze. Al contrario, nelle donne adulte con problemi di fertilità e forme moderate o gravi di endometriosi, specialmente quando è coinvolto anche l’intestino, l’escissione chirurgica delle lesioni si è dimostrata efficace nel migliorare le probabilità di concepimento 28 6 Definizione delle malformazioni congenite del tratto genitale femminile Le malformazioni uterine rappresentano un gruppo eterogeneo di anomalie congenite del tratto genitale femminile, originate da alterazioni nei processi embriologici di sviluppo, fusione o canalizzazione dei dotti di Müller, che si verificano tra la sesta e la diciottesima settimana di gestazione (45). La varietà dei difetti osservabili determina un impatto differenziato sulla funzione riproduttiva, con un aumento dell’incidenza di infertilità, abortività ricorrente, parto pretermine e anomalie di presentazione fetale (85,86).La prevalenza complessiva delle anomalie mulleriane è stimata tra il 2 e il 7% nella popolazione generale, raggiunge il 3–15% nelle donne con infertilità e si attesta tra il 5 e il 30% nelle pazienti con storia di aborti ripetuti (87,88). Tale variabilità è in larga parte attribuibile alla disomogeneità metodologica degli studi disponibili, con differenze sostanziali nelle tecniche diagnostiche impiegate, nei criteri di selezione delle pazienti e nelle definizioni operative di malformazione uterina (86,89,90). Prima dell’introduzione delle tecniche di imaging tridimensionale, la diagnosi si basava prevalentemente sulla valutazione combinata tramite isteroscopia e laparoscopia, che consentivano una visualizzazione diretta rispettivamente della cavità e del profilo uterino esterno. L’avvento dell’ecografia tridimensionale ha profondamente trasformato il paradigma diagnostico delle anomalie uterine, rendendo possibile una caratterizzazione morfologica integrata dell’utero grazie alla visualizzazione simultanea della cavità endometriale e del contorno sieroso.Un contributo sostanziale alla caratterizzazione morfologica è stato apportato dalla classificazione di Salim et al. (2003) (89), che ha evidenziato come l’ecografia transvaginale tridimensionale (3D -TV) consenta una valutazione accurata dell’anatomia uterina attraverso la ricostruzione volumetrica e la visualizzazione del piano coronale. Tale metodica si è imposta come una delle tec niche più affidabili per l’identificazione e la classificazione delle anomalie congenite, permettendo misurazioni oggettive delle dimensioni uterine e un’analisi estremamente dettagliata della cavità e del contorno esterno (89)(91)(62)(92). È ormai riconosciuta come tecnica di riferimento (“gold standard”) per la diagnosi e classificazione delle anomalie mulleriane, sostituendo progressivamente gli approcci invasivi (88) (93). 6.1 Eziopatogenesi Le malformazioni congenite del tratto genitale femminile rappresentano un gruppo ampio e articolato di anomalie derivanti da un’alterazione dei processi embriologici che regolano lo sviluppo dei dotti di Müller, struttura primordiale dalla quale originano tube, utero, cervice e porzione superiore della vagina. Tali anomalie sono conseguenza di un difetto nei meccanismi di formazione, differenziazione, fusione o riassorbimento del setto mülleriano, processi che si susseguono tra la sesta e la diciottesima 29 settimana di gestazione. La natura, la topografia e la severità della malformazione dipendono strettamente dal momento in cui il processo embriogenetico subisce un arresto o una deviazione. Nel dettaglio: • Tra la quinta e la nona settimana di gestazione si verificano le aplasie mülleriane, dovute a un arresto totale o parziale dello sviluppo dei dotti di Müller. Il difetto può essere mono - o bilaterale e la compromissione dell’organogenesi uterina si associa frequentemente ad anomalie vaginali (come aplasia o ipoplasia del canale vaginale) e, in una percentuale non trascurabile di casi, a malformazioni di altri organi e apparati, data la concomitante fase di sviluppo embrionale. • Tra la nona e la tredicesima settimana possono insorgere i disturbi della fusione mülleriana, condizione in cui i dotti di Müller, pur sviluppandosi normalmente, non si fondono lungo la linea mediana. Tale difetto determina la formazione di un utero bicorne, mentre un coinvolgimento più esteso fino ai segmenti vaginali porta alla configurazione dell’utero didelfo. Queste anomalie rappresentano un continuum morfologico dipendente dal grado di fallimento della fusione. • Tra la tredicesima e la diciottesima settimana si osservano i difetti di riassorbimento del setto, dovuti alla mancata eliminazione del setto mediano che separa i due dotti mülleriani. Il risultato è una cavità uterina parzialmente o completamente divisa, con altezza del setto proporzionale all’epoca gestazionale in cui si verifica l’anomalia. I difet ti di riassorbimento costituiscono una delle anomalie più frequentemente riscontrate nella pratica clinica . (Figura7) Figura 7 - Illustrazione schematica della formazione dell’utero e della vagina. 30 Le anomalie mulleriane presentano un’elevata frequenza di associazione con difetti di altri distretti, in particolare dell’apparato urinario. Circa il 30% delle pazienti presenta infatti malformazioni delle vie urinarie alte, anche se la percentuale varia in base al tipo di difetto uterino. Questa correlazione trova un fondamento embriologico nella stretta interdipendenza dei due sistemi, entrambi derivanti dal mesonefro e caratterizzati da una parziale sovrapposizione temporale nello sviluppo. L’apparato urinario completa la propria organizzazione tra la terza e la nona settimana di gestazione, mentre l’apparato genitale prosegue il proprio sviluppo fino alla diciottesima settimana. Pertanto, un insulto teratogeno che coinvolga contemporaneamente entrambi i sistemi può verificarsi solo tra la sesta e la nona settimana. Questo spiega perché anomalie renali quali agenesie, ectopie, ipoplasie, rene a ferro di cavallo e duplicazioni ureterali risultino più frequentemente associate ad aplasie uterine, utero didelfo e utero bicorne, ossia quei difetti il cui processo patogenetico ricade in questa finestra temporale. L’eziopatogenesi delle anomalie mulleriane è complessa e tuttora non completamente definita. Le evidenze disponibili indicano un’origine mu ltifattoriale, con contributi genetici, epigenetici e ambientali. Spesso manca una corrispondenza lineare tra genotipo e fenotipo, e la stessa alterazione può manifestarsi con una variabilità clinica anche notevole. Sono stati riportati sia casi sporadici sia casi familiari, con quest’ultimi caratterizzati generalmente da una trasmissione autosomica dominante a penetranza incompleta e con espressività variabile. I geni coinvolti nello sviluppo dei dotti paramesonefrici sono numerosi, ma solo pochi sono stat i identificati come responsabili di specifiche alterazioni morfologiche. Tra questi, particolare rilevanza è attribuita ai geni HOXA, in particolare HOXA13, associato alla sindrome mano -piede-genitale, e HOXA10, espresso durante lo sviluppo mülleriano e co involto nel corretto patter n uterino. Oltre ai fattori genetici, diversi agenti ambientali sono stati riconosciuti come potenziali interferenti dello sviluppo mülleriano. In letteratura sono ben documentate le anomalie correlate all’esposizione intrauterina a dietilstilbestrolo (DES) e a talidomide, sostanze note per il loro effetto teratogeno e capaci di alterare profondamente la normale architettura delle vie genitali femminili. L’insieme di questi elementi sottolinea come lo sviluppo del tratto genitale femminile sia un processo complesso, caratterizzato da sequenze temporali precise e strettamente interconnesse con lo sviluppo di altri sistemi. Alterazioni anche minime in una delle fasi embriologiche possono determinare un ampio spettro di anomalie morfologiche, talvolta isolate ma spesso inserite in quadri malformativi più ampi. La comprensione approfondita dei meccanismi embriologici, genetici e ambientali alla base delle anomalie mülleriane costituisce quindi un presupposto fondamentale per una corrett a caratterizzazione clinica e per la pianificazione del percorso diagnostico–terapeutico. 31 6.2 Classificazioni Nel 1988, l’American Society of Reproductive Medicine o ASRM (94) (in passato conosciuta come American Fertility Society o AFS), propone la classificazione che è divenuta ad oggi quella maggiormente utilizzata nel mondo. Il sistema di classificazione dell’AFS divide le anomalie mülleriane in sette classi, in base al grado di severità dell’anomalia (Figura 8). Figura 8 Classificazione ASRM delle anomalie mulleriane 1988 La I classe raggruppa le agenesie o ipoplasie mülleriane bilaterali. Essa comprende non solo malformazioni dell’utero quali l’agenesia del collo e/o del fondo e l’ipoplasia uterina, ma anche l’agenesia vaginale e delle tube. La forma combinata, caratterizzata da agenesia del corpo dell’utero associata all’agenesia vaginale è nota come Sindrome di Mayer-Rokitansky-Kuster- Hauser. La II classe è rappresentata dall’utero unicorne, che deriva da un’agenesia o ipoplasia di un solo dotto di Müller. L’utero unicorne è ‘vero’ quando caratterizzato da una cavità uterina ridotta di volume, latero- deviata e con un solo ostio tubarico, ma è tuttavia più frequente, l’associazione di un corno uterino normo-sviluppato ad un corno uterino ipoplastico che può essere o meno in comunicazione con la cavità uterina del corno principale. La III classe comprende l’utero didelfo, costituito da due cavità o emimatrici uterine, ognuna con un proprio corpo (generalmente di volume ridotto) e un collo. Esso è causato dalla mancata fusione dei due dotti di Müller. Alla IV classe appartiene l’utero bicorne caratterizzato da un’incompleta fusione dei corni 32 uterini a livello del fondo. Può essere unicolle o bicolle, a seconda se il miometrio mediano raggiunge l’orifizio uterino interno o quello esterno, rispettivamente. L’utero bicorne bicolle è differenziato dall’utero didelfo per la presenza di un singolo corpo uterino. La V classe è rappresentata dall’utero setto dato da un mancato o incompleto riassorbimento del setto utero -vaginale. Tale malformazione, con un’incidenza del 2 -3% nella popolazione generale, è la più comune anomalia uterina, nonché quella più facilmente correggibile con la chirurgia isteroscopica. L’utero setto si distingue in due sottoclassi: utero setto totale se la sepimentazione divide tutta la cavità uterina e giunge fino alla cervice che può risultare inclusa; utero setto parziale o subsetto quando la sepimentazione si estende in grado variabile all’interno della cavità uterina senza raggiungere l’orifizio uterino interno. Alla VI classe appartiene l’utero arcuato. Esso è caratterizzato dalla presenza di una lieve insellatura del profilo fundico della cavità uterina dovuta ad un quasi completo riassorbimento del setto utero vaginale e risulta osservabile nel 7-10%delle isteroscopie diagnostiche eseguite con diverse indicazioni. La VII classe, infine, comprende anomalie associate all’esposizione a Dietilstilbestrolo (DES) durante lo sviluppo embrionario. Tali malformazioni consistono in: ipoplasia uterina, cavità tubulare, restringimento della cavità di grado variabile con aumento della componente muscolare liscia a livello delle pareti, anelli fibrotici o fibromuscolari stenotizzanti a livello istimico, utero a T. Un grande limite di questa classificazione sta nel fatto che essa non specifica i metodi diagnostici o i criteri che possono essere utilizzati per diagnosticare le anomalie. La diagnosi, infatti, si basa soltanto sull’impressione soggettiva del clinico che compie l’esame stesso , (90) non risultando quindi esaustiva né facilmente applicabile sul piano clinico. La classificazione di Sali m risale al 2003 (95) ed è la prima vera classificazione delle malformazioni uterine basata su criteri ecografici. Secondo questa classificazione si definisce setto l’utero che presenta un profilo esterno convesso o un’incisura fundica esterna <10 mm, ma che internamente è separato in due emicavità dal tessuto fibromuscolare longitudinale. Si considera, poi, parziale o subsetto, il setto che è limitato al corpo uterino e non raggiunge la cervice, completo quello che si estende dal fondo al canale cervicale. Secondo questi crite ri, inoltre, si può differenziare un utero setto da un utero arcuato calcolando l’angolo dell’incisura interna (setto 90°) e da un utero bicorne, calcolando l’indentatura fundica esterna 33 (setto 10 mm). Essa definisce inoltre anche la morfologia ecografica dell’utero bicorne ed unicorne. Nel 2005 Oppelt et al. hanno proposto una nuova classificazione delle malformazioni uterine, denominata VCUAM (Vagina Cervix Uterus Adnex -associated Malformation). (96) Questo sistema classificativo ha lo scopo di descrivere le anomalie degli organi genitali femminili sia interni che esterni, in maniera individuale, precisa, riproducibile e clinicamente praticabile. La classificazione VCUAM suddivide gli organi genitali femminili interni ed esterni nei seguenti gruppi: vagina (V), cervice (C), utero (U) e annessi (A) che includono tube ed ovaie. A questi elementi si aggiungono le malformazioni associate (M), ad esempio dell’apparato urinario o scheletrico (Figura 9). Figura 9 - Classificazione VCUAM (2005) Nel 2018 il gruppo CUME (Congenital Uterine Malformation by Experts) (97) propone dei criteri per la diagnosi ecografica delle anomalie uterine riguardanti in particolare l’utero setto, mettendo in discussione i criteri proposti sino ad allora, in particolare quelli europei definiti dalla classificazione ESHRE/ESGE del 2013 (93) (Figura 1) e quelli americani proposti dall’American Fertility Society nel 2016 (98) (profondità dell’insicura >15 mm ed angolo dell’inscisura <90°) (Figura10). 34 Figura 10 Utero settato secondo tre diverse definizioni: ESHRE/ESGE -20169, 10; CUME - 201812 e ASRM -20162. Per tutte e tre le definizioni, la linea intercornuale interna viene utilizzata per definire l'indentazione interna. L'utero è settato se: secondo ESHRE/ESGE-2016, la profondità dell'indentazione esterna è inferiore e la profondità dell'indentazione interna è superiore al 50% dello spessore della parete uterina, quando lo spessore della parete uterina viene misurato sopra la linea interostiale; secondo CUME-2018, la profondità dell'indentazione esterna del fondo uterino è inferiore a 1 cm, mentre la profondità dell'indentazione interna del fondo uterino è ≥ 1 cm; secondo ASRM-2016, la profondità dell'indentazione interna del fondo uterino è ≥ 1,5 cm, con angolo acuto dell'indentazione interna, e la profondità dell'indentazione esterna del fondo uterino è < 1 cm. Secondo questi criteri, la profondità dell'indentazione interna più comune è molto piccola (ESHRE/ESGE -2016), media (CUME -2018) e grande (ASRM - 2016) e determina rispettivamente una morfologia uterina molto comune, rara e molto rara. Nel 2013 un gruppo di lavoro congiunto [CONgenital Uterine Anomalies (CONUTA) group] dello European Society of Human Reproduction and Embriology (ESHRE) e dello European Society of Gynecological Endoscopy (ESGE) ha elaborato un nuovo sistema classificativo delle malformazioni del tratto genitale, basato prevalentemente sull’anatomia uterina e su un orientamento clinico. L’origine embriologica è stata adottata come caratteristica secondaria nella formulazione delle classi principali. Le anomalie cervicali e vaginali sono state classificate indipendentemente in sottoclassi (Figura 11). 35 Figura 11 - Classificazione ESHRE-ESGE per le malformazioni genitali femminili (Grimbizis et al.,2013) Nel 2021 la American Society for Reproductive Medicine (ASRM) (99) ha creato una nuova classificazione per le anomalie Mülleriane, basandosi sulla classificazione AFS del 1988 ma aggiornandola e ampliandola, includendo anche le anomalie cervicali e vaginali (Figura 12). 36 37 Figura 12 - Classificazione ASRM 2021 per le malformazioni genitali femminili 38 7 Diagnosi delle malformazioni uterine La diagnosi delle anomalie mülleriane è spesso accidentale e può emergere durante gli accertamenti per infertilità o nel corso di indagini effettuate in pazienti con endometriosi sospetta o conclamata. Con una certa frequenza, la malformazione genitale viene identificata al primo esame clinico o ecografico in gravidanza iniziale, oppure durante un’isteroscopia eseguita per altri motivi. Il semplice esame pelvico bimanuale, integrato dai dati anamnestici di infertilità e abortività, può orientare verso il so spetto di una malformazione uterina congenita, senza tuttavia consentire una precisa diagnosi differenziale del tipo di anomalia. In presenza di una malformazione della cervice uterina, sul piano diagnostico i caratteri sessuali secondari risultano normalmente sviluppati; all’ispezione l’aditus e il canale vaginale appaiono normoconformati, ma allo speculum la cervice è assente o priva del caratteristico aspetto con un orifizio uterino esterno riconoscibile. 7.1 Ecografica L’ecografia transvaginale rappresenta l’esame di primo livello per lo studio della morfologia uterina e per il monitoraggio intra - e post-operatorio dopo eventuali interventi chirurgici (88). L’approccio transaddominale è particolarmente utile per definire i rapporti anatomici tra i vari organi pelvici e per individuare eventuali malformazioni associate a quella uterina, come ipoplasia renale, rene a ferro di cavallo o rene ectopico . L’ecografia transvaginale andrebbe eseguita preferibilmente in fase secretiva del ciclo (18-24° giorno), poiché in tale fase la rima endometriale, ispessita e iperecogena, si distingue nettamente dal miometrio interno ipoecogeno o zona giunzionale, facil itando l’identificazione di possibili anomalie (100). La valutazione bidimensionale iniziale dell’utero consente di visualizzare contemporaneamente endometrio, miometrio e parte del profilo uterino esterno; una combinazione di scansioni sagittali e trasversali permette di sospettare le principali anomalie, fo rnendo informazioni su posizione, dimensioni, ecostruttura e presenza di un eventuale sdoppiamento della rima endometriale. In modalità B-mode, con l’ausilio del color Doppler, è inoltre possibile valutare la perfusione sanguigna uterina, ma la diagnosi certa di malformazione congenita richiede comunque l’impiego dell’ecografia tridimensionale. L’ecografia transvaginale tridimensionale è diventata una delle metodiche diagnostiche più rilevanti per la valutazione dell’anatomia uterina e per la diagnosi delle anomalie congenite. Questa tecnica consente di acquisire volumi ecografici che permettono la visualizzazione, sul piano coronale, sia del profilo esterno sia della morfologia interna dell’utero, facilitando la diagnosi differenziale tra le diverse tipol ogie di malformazione uterina (101). L’esame 3D deve essere eseguito anch’esso in fase secretiva, per ottimizzare la definizione 39 dell’endometrio, come già descritto per l’ecografia 2D. I dati tridimensionali vengono rappresentati sul monitor come tre immagini perpendicolari riferite ai piani X, Y e Z: l’immagine del piano X, equivalente alla sezione bidimensionale acquisita, present a la migliore risoluzione, poiché rappresenta le strutture orientate lungo la direzione del fascio ultrasonoro; quella del piano Y, con orientamento verticale e perpendicolare rispetto al piano X, e quella del piano Z, perpendicolare e orizzontale rispetto al piano X, derivano dalla ricostruzione dei voxel contenuti nel volume dataset e mostrano un dettaglio progressivamente inferiore. Il principale vantaggio dello studio tridimensionale dell’apparato genitale femminile risiede nella possibilità, dopo l’acquisizione del “volume dataset” uterino, di rianalizzare in un secondo momento biometria e morfologia e di ottenere ricostruzioni volumetriche accurate, migliorando significativamente l’inquadramento delle malformazioni (Figura 13). Figura 13 - Visione multiplanare dell’utero dopo acquisizione 3D. Piano X (sezione longitudinale); Piano Y (sezione sagittale o trasversa); Piano Z Una delle applicazioni di maggiore utilità dell’esame ecografico tridimensionale è nella valutazione dell’endometrio, in quanto permette di ottenere la scansione coronale dell’utero e quindi una sezione completa della cavità endometriale. Partendo da una scansione longitudinale, in modo analogo a quella che si fa per valutare l’utero in toto e ottimizzando il 40 post processing del volume acquisito, si visualizza l’endometrio sui tre piani. È di particolare importanza la valutazione della morfologia della porzione superiore dell’endometrio, che in condizioni normali ha un profilo interno piano o con una lieve curvatura verso l’alto e un profilo esterno convesso, piano o leggermente concavo. In presenza di patologia malformativa uterina, invece, si assiste ad una modificazione del profilo interno o esterno con una curvatura verso il basso o la formazione di un’angolatura. La scansione coronale viene pertanto utilizzata per la classificazione in 3D delle anomalie congenite uterine (Figura14). Figura 14 – Visione 3D di un utero normale e delle principali anomalie uterine congenite Diversi studi hanno dimostrato che questa metodica presenta un’alta sensibilità e specificità nel diagnosticare le varie tipologie di malformazione uterina (102) Kupesic (2001) hanno stimato una sensibilità ed una specificità del 100% dell’ecografia 3D rispetto al 67% di sensibilità e 94% di specificità dell’ecografia 2D nel differenziare l’utero arcuato dal setto o dal bicorne e viceversa. L’ecografia 3D rappresenta quindi, il primo step diagnostico nella valutazione della morfologia uterina, sia interna che esterna, avendo dalla sua parte caratteristiche quali la non invasività, la semplicità di esecuzione e i bassi costi. Per quanto riguarda la diagnosi di utero setto, direttamente sulla scansione coronale, possiamo misurare: Angolo del setto (A); Lunghezza del setto (L); Lunghezza del miometrio residuo (M) (Figura 12). 41 Figura 1 - Visione coronale di un Utero setto dopo acquisizione 3D Secondo la classificazione ESHRE/ESGE l’utero setto (U2) è definito come un utero con profilo esterno regolare e cavità uterina di morfologia irregolare per la presenza di una incisura interna che supera il 50% dello spessore miometriale. Tale anomalia uterina presenta due sottoclassi: U2a setto parziale : l’incisura interna non raggiunge l’OUI ; U2b setto completo : l’incisura interna raggiunge l’OUI. Secondo la classificazione ASRM l'utero setto si configura se la lunghezza del setto endometriale è >1cm misurata dalla linea interostiale con il bordo anteriore del setto avente un angolo 10 mm - Angolo dell’insicura 110% Tra le 3 misurazioni il criterio diagnostico da preferire è il primo (profondità dell’insicura >10 mm), in quanto più semplice e riproducibile. Aggiungere immagine eco 3d utero setto Per la diagnosi di utero a T, direttamente sull’immagine coronale, si possono misurare (103): 42 - Larghezza della cavità fundica (R0) (la distanza tra i due osti tubarici interni); - Larghezza della cavità uterina a livello istmico o dell'orifizio uterino interno (larghezza della cavità a livello corpo-istmico Wi); - Rapporto larghezza cavità fundica/istmica (R0/Wi); - Angolo laterale tra la cavità corpo -istmica ed i due strati endometriali fundici (angolo di indentazione laterale: AI); - Distanza tra ostio tubarico e istmo uterino/orifizio interno (D); - Distanza tra D e angolo di indentazione laterale AI (Lateral Bulging: LB); - Angolo laterale tra il punto più laterale della cavità uterina, il punto più laterale controlateralmente della cavità uterina e l'apice del lateral bulging omolaterale (angolo T: AT) - Lunghezza della linea intracavitaria parallela alla linea interostiale a 10 mm da essa (R10); Per quanto riguarda invece la diagnosi di utero dismorfico a Y, vengono misurate in sezione coronale, le stesse misurazioni utilizzate per l’utero a T in associazione alle misure dei setti. Figura 13: Misurazioni durante un’ecografia 3D di un utero dismorfico a T 43 7.2 Sonoisterografia La sonoisterografia con infusione di soluz ione salina può consentire una buona visualizzazione della cavità uterina con costi contenuti. Tale esame è stato associato con ottimi risultati all’impiego dell’ecografia transvaginale 3D (virtual hysteroscopy). Viene effettuata mediante l’uso di gel che garantiscono una più lunga permanenza del mezzo di contrasto fluido in cavità uterina. Può essere eseguita anche in caso di spessore endometriale sottile (fase follicolare precoce, terapia estroprogestinica) o in caso di rima endometriale irregolare (miomi sottomucosi, polipi endometriali). La principale limitazione della procedura potrebbe essere data dalla presenza di un canale cervicale stenotico. Recenti studi hanno dimostrato che la sonoisterografia 3D possiede un’accuratezza diagnostica pari a quella dell’isteroscopia ambulatoriale, con il notevole vantaggio di essere meno invasiva e di poter valutare anche la conformazione e le lesioni della parete uterina e degli annessi, proponendo di includere questo esame nel work-up diagnostico dell’infertilità (88). La cavità uterina virtuale si trasforma in cavità reale e permette il riconoscimento di strutture endocavitarie come i setti e/o del passaggio di liquido da una cavità all’altra, nel caso di uteri comunicanti (104). Per mezzo dell’isterosonografia , tramite l’ausilio di nuovi mezzi di contrasto ecografici iperecogeni, è possibile valutare la pervietà tubarica. Tramite questa tecnica, infatti, si visualizza direttamente la tuba pervia attraverso l’introduzione trans-cervicale di un mezzo di contrasto ecografico iperecogeno (Echovist). Il metodo è stato chiamato Hy-Co-Sy: Hysterosalpingo-Contrast Sonography (Sonoisterosalpingografia con mezzo di contrasto). Uno dei maggiori vantaggi di questa tecnica è la possibilità di ottenere con una sola valutazione ecografica informazioni sia sulla morfologia e patologia degli organi genitali, sia sullo stato delle tube che della cavità uterina durante lo stesso esame ambulatoriale (105). 7.3 Isterosalpingografia L’Organizzazione Mondiale della Sanità (World Health Organization, WHO), l’European Society of Human Reproduction and Embriology (ESHRE) e l’American Society for Reproductive Medicine (ASRM) prevedono nelle loro linee guida l’isterosalpingografia come indagine di I livello per la valutazione del fattore uterino nonché di quello tubarico. Essa, tuttavia rappresenta una metodica radiologica che può rivelarsi fastidiosa per la paziente. Inoltre, al giorno d’oggi, sono sempre di meno le strutture che offrono tale indagine. L’isterosalpingografia piò rivelarsi molto utile nella diagnosi di utero unicorne, dove conferma l’esistenza di una solo tuba pervia ed evidenzia l’eventuale corno rudimentario, se cavitato. L’isterosalpingografia, tuttavia, non è una tecnica diagnostica sufficiente per porre diagnosi di malformazione uterina né per effettuare una diagnosi differenziale tra le varie tipologie di anomalie uterine congenite, in quanto fornisce informazioni 44 solo sulla cavità e non sul profilo esterno dell’utero. L’ISG, pertanto, pur avendo una buona sensibilità nell’individuare le malformazioni uterine più evidenti, non può realmente porre diagnosi differenziale fra i vari tipi di anomalie congenite uterine (88). Inoltre, l’ISG rimane una procedura diagnostica maggiormente invasiva e che, come tale, può essere associata a complicanze cliniche, quali sanguinamenti, dolore, malattia infiammatoria pelvica (PID), reazione avversa al mezzo di contrasto. L’esposizione alle radiazioni e al mezzo di contrasto iodato rimane un limite della metodica, benché i dati riportati da Karande et al. (1997) indichino che i livelli a cui vengono esposte le pazienti siano ben al di sotto dei margini di sicurezza stabiliti. 8 Implicazioni cliniche delle malformazioni congenite del tratto genitale femminile Le anomalie mulleriane, considerate globalmente, sono correlate a un aumento di patologie e complicanze ostetriche di rilievo clinico, tra cui aborto spontaneo, parto pretermine, presentazioni fetali anomale, mortalità perinatale, preeclampsia, ritardo di crescita fetale e inco mpetenza cervicale (106). Le gravidanze che insorgono in presenza di malformazioni uterine presentano inoltre un rischio maggiore di ipertensione gestazionale, probabilmente riconducibile a un’alterata vascolarizzazione uterina e placentare (106). Le forme più gravi, come le agenesie o le ipoplasie del tratto riproduttivo, sono spesso diagnosticate in donne asintomatiche o paucisintomatiche, di frequente nel contesto di accertamenti per amenorrea primaria oppure in modo incidentale, talvolta in asso ciazione con malformazioni di altri distretti, in particolare del tratto urinario. Nel caso dell’utero unicorne (con o senza corno rudimentale, comunicante o non comunicante), la prognosi riproduttiva risulta generalmente sfavorevole, con elevati tassi di abortività e di parto pretermine. Le diverse varianti di utero unicorne mostrano esiti riproduttivi differenti in relazione al grado di vascolarizzazione del corno, alla riduzione della muscolatura parietale, al livello di incompetenza cervicale e alla presenza di anomalie associate. Secondo Taylor e Gomel (2008),(107) la prognosi migliore si osserva quando è presente un corno rudimentale accessorio. In alcune pazienti le malformazioni di questo gruppo possono manifestarsi con ematometra, algie pelviche, irregolarità del ciclo mestruale e dismenorrea, quadro tipico delle forme ostruttive in cui il corno rudimentale cavitato non comunica con il canale cervicale. Gli uteri didelfi, nel complesso, presentano una performance riproduttiva più favorevole rispetto ad altre classi di malformazioni, con minore incidenza di aborti spontanei e di complicanze ostetriche maggiori. È tuttavia importante ricordare che una delle due emicavità funzionali può terminare in un’emivagina cieca, determinando un quadro clinico ingannevole: al dolore da criptomenorrea si associa infatti una mest ruazione apparentemente normale. L’utero bicorne è frequentemente correlato a un’elevata incidenza di aborto spontaneo e parto pretermine. Gli uteri setti, a loro volta, si associano a un marcato 45 incremento delle complicanze della gravidanza: aborto del primo e del secondo trimestre (in genere tra l’ottava e la sedicesima settimana), parto pretermine, presentazioni fetali anomale, ritardo di crescita intrauterino e maggiore ricorso al taglio cesare o (86). Si stima che circa il 15 –25% degli aborti spontanei sia riconducibile a difetti di fusione mülleriana, tra i quali l’utero setto rappresenta la condizione più frequentemente riscontrata (108). I meccanismi responsabili dell’aumentato rischio di interruzione di gravidanza in presenza di utero setto non sono stati ancora del tutto chiariti; è stato ipotizzato che un ridotto apporto ematico nel tessuto settale possa compromettere l’impianto e lo sviluppo embrio-fetale (109). Questo tipo di malformazioni è inoltre associato al più alto tasso di sterilità primaria, sebbene rimanga dibattuta la natura diretta o indiretta di tale rapporto causale. L’utero arcuato viene considerato da molti autori una variante quasi parafisiologica, poiché diversi studi non hanno evidenziato una correlazione univoca con infertilità o abortività ricorrente. Dati più recenti, tuttavia, suggeriscono una possibile riduzi one dell’outcome riproduttivo e un maggior ricorso alle tecniche di procreazione m edicalmente assistita (ART) anche in donne portatrici di utero arcuato. L’utero a T costituisce una malformazione rara e verosimilmente sottostimata, generalmente associata a scarso potenziale riproduttivo (110). La sua diagnosi rimane complessa a causa dell’assenza di criteri classificativi condivisi, e ciò rende difficoltosa anche la stima della reale prevalenza di questa anomalia. L’utero a Y, inserito tra gli uteri dismorfici di tipo U1, presenta caratteristiche intermedie tra l’utero a T e l’utero setto. Non è tuttavia considerato un’entità nosologica ben definita e, allo stato attuale, mancano criteri ecografici standardizzati. D al punto di vista isteroscopico è stato descritto come una cavità uterina ristretta, con pareti laterali ispessite e presenza di setto o subsetto, oppure come una cavità con pareti laterali ispessite, indentazione fundica superiore al 50% dello spessore miometriale e rapporto corpo/istmo di circa 2/3–1/3. I dati disponibili in letteratura non consentono ancora di stabilire in modo conclusivo una relazione tra utero a Y e prognosi riproduttiva sfavorevole. 46 9 STUDIO RETROSPETTICO OSSERVAZIONALE 9.1 Introduzione Le malformazioni uterine congenite (CUM) sono esiti di un’anomalia dello sviluppo embrionale dell’utero e della vagina e sono riscontrate con maggiore frequenza nelle donne infertili o con esiti riproduttivi avversi. Molte pazienti restano asintomatiche, mentre nelle forme clinicamente manifeste i quadri tipici sono dolore pelvico e amenorrea in età puberale, infertilità, aborti ricorrenti e complicanze ostetriche in età adulta. L’ecografia transvaginale 3D rappresenta oggi la metodica di riferimento per la diagnosi non invasiva delle anomalie uterine, ma la reale prevalenza delle CUM rimane variabile a causa di differenze nei sistemi di classificazione, nei criteri diagnostici e nelle popolazioni studiate. In generale, le CUM sono riportate con frequenza maggiore nelle donne infertili e in quelle con abortività ripetuta, suggerendo un impatto diretto sulla fertilità e sull’andamento della gravidanza. L’endometriosi, caratterizzata da tessuto endometriale ectopico e dolore pelvico cronico, colpisce una quota significativa di donne in età riproduttiva ed è spesso associata a infertilità. Negli ultimi anni, anche per questa patologia la 3D -TVS si è affermata come tecnica fondamentale per la diagnosi, affiancata dal sistema di classificazione #Enzian, che consent e una mappatura dettagliata delle lesioni in base a sede, estensione e coinvolgimento degli organi adiacenti. Numerose ricerche hanno documentato un’associazione tra CUM ed endometriosi, particolarmente evidente nelle anomalie che determinano ostruzione de l deflusso mestruale e che sostengono la teoria della mestruazione retrograda. Tuttavia, sono state descritte correlazioni anche con malformazioni non ostruttive, suggerendo che altri meccanismi — come la disperistalsi uterina e la coesistenza di infertilità — possano contribuire allo sviluppo e alla maggiore severità dell’endometriosi. In questo contesto, lo scopo di questa tesi è lo studio dell’ associazione tra specifiche categorie di malformazioni uterine congenite (secondo la classificazione ESHRE/ESGE) ed endometriosi, individuando le anomalie più frequentemente coinvolte e i compartimenti #Enzian maggiormente interessati, con l’obiettivo di c hiarire ulteriormente i legami patogenetici e clinici tra queste condizioni. 47 9.2 Materiali e Metodi Questo studio retrospettivo ha incluso pazienti di età compresa tra i 13 e i 45 anni, che da gennaio 2022 a dicembre 2025 si sono recate presso l'Unità di Ecografia Ginecologica dell'Università di Roma “Tor Vergata” e che hanno ricevuto diagnosi di malformazione uterina congenita ottenuta mediante ecografia tridimensionale secondo la classificazione ESHRE/ESGE (111). La presenza concomitante di endometriosi pelvica/adenomiosi in queste pazienti è stata rilevata con TVS (sonda transvaginale) seguendo le linee guide IDEA e classificata secondo la classificazione #Enzian , in diversi compartimenti (O, FA, A, B, C, FU, FB, P, T) (55). I criteri di esclusione sono stati: la gravidanza e la diagnosi di neoplasie dell'apparato riproduttivo o patologie pelviche che pote ssero interferire con un esame ecografico accurato (fibromi di grandi dimensioni o masse pelviche), immagini 3D non ottimali, diagnosi incerta di malformazione uterina congenita, anamnesi riproduttiva incompleta e assenza di consenso informato. Abbiamo inoltre escluso uteri che presentavano solo una lieve arcuatura fundica di spessore inferiore ai 5 mm, anche se classificabili secondo ESHRE/ESGE come uteri malformati. Tale esclusione comporta una maggiore omogeneità del campione in rapporto alle diverse classificazioni (112). Anamnesi e sintomatologia I dati dei pazienti sono stati registrati nel software FileMaker Pro® 9.0. Le informazioni raccolte includevano data di nascita, età al momento dell'ecografia, BMI (indice di massa corporea), età al menarca, parità, dettagli del ciclo mestruale, ultimo ciclo mestruale, precedenti interventi chirurgici, condizioni endocrinologiche, malattie autoimmuni, malattie infantili e storia familiare di malattie metaboliche e oncologiche. Le pazienti in cerca di gravidanza hanno fornito la loro storia riproduttiva, le gravidanze precedenti (spontanee o assistite), il tipo di parto e d eventuali complicanze del parto. Le complicanze riproduttive sono state definite come segue: parto pretermine prima della 37ª settimana di gestazione (113), aborto spontaneo come perdita di gravidanza entro le prime 23 settimane, aborto ricorrente come due o più perdite entro tale periodo, infertilità come tentativo di concepimento per un anno o più senza fattori di infertilità maschile (114) e gravidanza ectopica come qualsiasi impianto al di fuori della cavità endometriale (115). La presenza di dismenorrea, dispareunia, disuria e sintomi intestinali è stata valutata utilizzando una scala analogica visiva (VAS) durante la raccolta anamnestica. La scala VAS comprende una linea orizzontale di 10 cm, dove 0 indica l'assenza di dolore e 10 rappresenta il dolore più intenso immaginabile. La sintomatologia era considerata presente quando il punteggio VAS era pari o superiore a 5 (116). Il volume del sanguinamento mestruale è stato valutato sulla base della valutazione soggettiva della paziente . Questo metodo di valutazione soggettiva è riportato in letteratura come un approccio affidabile, che 48 mostra una buona correlazione con il punteggio della Pictorial Blood Loss Assessment Chart (PBAC) (117). Esame diagnostico Tutte le pazienti con malformazione congenita uterina sono state sottoposte a esami TVS 2D, 3D e Power Doppler. Gli esami ecografici sono stati eseguiti utilizzando Voluson E6 o E8 (GE Healthcare) con una sonda transvaginale e impostazioni standardizzate. Nei casi di pazienti virgo è stato utilizzato un approccio transrettale per garantire un'adeguata visualizzazione diagnostica. È stata eseguita inizialmente un'ecografia 2D convenzionale con scala di grigi e Power Doppler che ha valutato gli organi pelvici, compreso l'utero (endometrio e miometrio) e gli annessi, documentando eventuali anomalie. Successivamente, è stata eseguita l'acquisizione del volume 3D, catturando da due a quattro volumi statici in scala di grigi dei piani trasversali e/o sagittali per ottimizzare la vista coronale. Sono state effettuate acquisizioni multiple per ridurre al minimo gli effetti delle contrazioni uterine. I set di dati sono stati memorizzati su DVD per l'analisi offline. La morfologia uterina è stata analizzata su un piano coronale standardizzato, utilizzando come punti di riferimento le porzioni interstiziali delle tube di Falloppio e gli osti tubarici int erni, che hanno migliorato la visualizzazione dell'istmo cervicale e dell'orifizio cervicale interno. Sulla sezione coronale ottimale sono state prese le seguenti misurazioni utili: - Larghezza del setto (W): la distanza tra i due osti tubarici interni; - Spessore della parete fundica uterina (M), la distanza dalla linea interostiale e dalla sierosa uterina esterna; - Angolo di indentazione del fondo (α), l'angolo tra i due strati endometriali; - Lunghezza dell'indentazione (L), la distanza dalla punta dell'indentazione del fondo alla linea interostiale; - Larghezza della cavità del fondo (R0) (distanza tra i due osti tubarici interni); - Larghezza della cavità uterina a livello istmico o dell'orifizio uterino interno (Wi - larghezza della cavità a livello istmico del corpo); - Rapporto tra larghezza della cavità fundica e larghezza della cavità istmica (R0/Wi); - Indentazione esterna: distanza tra due linee, una che unisce i due osti tubarici, l'altra il profilo esterno dei due emiuteri. - Angolo laterale tra la cavità corpo -istmica ed i due strati endometriali fundici (angolo di 49 indentazione laterale: AI); - Distanza tra ostio tubarico e istmo uterino/orifizio interno (D); -Distanza tra D e angolo di indentazione laterale AI (Lateral Bulging: LB); La diagnosi di malformazione uterina congenita è stata formulata in conformità con i parametri e i sistemi di classificazione attualmente in uso (ESHRE/ESGE 2016) (111). Secondo tale classificazione si definisce: Figura 14 Classificazione ESHRE-ESGE per le malformazioni genitali femminili - Classe U0: comprende tutti i casi di utero normale; - Classe U1: utero dismorfico, comprende tutti i casi con contorno uterino normale ma con una forma anomala della cavità uterina, esclusi i setti. Comprende: classe U1a o utero a forma di T, classe U1b o utero infantilis e classe U1c o altri, che include tutte le deformità minori della cavità uterina; - Classe U2: comprende tutti i casi con fusione normale e assorbimento anomalo del setto mediano. Riporta due sottoclassi (classe U2a o utero settato parziale e classe U2b o utero settato completo); - Classe U3: comprende tutti i casi di difetti di fusione. La classe U3 è ulteriormente suddivisa in tre sottoclassi (classe U3a o utero bicorporeo parziale, classe U3b o utero bicorporeo completo, classe U3c o utero bicorporeo settato); - Classe U4: comprende tutti i casi di sviluppo di un emiutero. Comprende: U4 a con cavità rudimentale; U4b senza cavità rudimentale; 50 - Classe U5: comprende tutti i casi di aplasia uterina . È ulteriormente suddivisa in due sottoclassi a seconda della presenza o meno di una cavità funzionale in un corno rudimentale esistente (classe U5a o utero aplastico con cavità rudimentale, classe U5b o utero aplastico senza cavità rudimentale); - Classe U6: malformazioni inclassificate. Sono stati esclusi dal nostro studio gli uteri che presentavano solo una lieve arcuatura fundica di spessore inferiore ai 5 mm, anche se classificabili per ESHRE/ESGE come uteri malformati. Tra la coorte con diagnosi di malformazioni uterine, sono state identificate retrospettivamente quelle che presentavano anche endometriosi concomitante: endometriosi ovarica, adenomiosi o endometriosi profonda. La presenza di adenomiosi e tutti i potenziali siti di endometriosi sono stati sistematicamente valutati e documentati utilizzando schede di mappatura anatomica precedentemente convalidate (IDEA, #Enzian) (49,55,118). Secondo la classificazione #ENZIAN i diversi compartimenti vengono distinti in: - P (peritoneo): documenta i focolai superficiali mediante chirurgia, data l’impossibilità di rilevarli con imaging. - O (ovaio): include gli endometriomi e i focolai infiltranti sulla superficie ovarica (≥5mm). Nel caso di presenza di più endometriomi, il diametro massimo di ciascuna lesione viene sommato separatamente per ogni lato, e la classificazione avviene in base all a somma totale degli endometriomi per lato: O1 (7 cm). - T (aderenze): T1 include aderenze tubo-ovariche e tra ovaio e parete pelvica. - A (vagina, spazio rettovaginale SRV e Torus): Grado A1 ≤1 cm, Grado A2 1 –3 cm e Grado A3 >3 cm. Le misurazioni delle lesioni vengono effettuate dal fornice vaginale posteriore, dal setto rettovaginale e dal torus uteri, senza misurare il tessuto che infiltra la parete rettale. - B (legamenti uterosacrali parametri e parete pelvica): in base al diametro maggiore della lesione distinguiamo B1 (3 cm). - C (retto): l'estensione della lesione è classificata misurando il diametro maggiore in C1 (≤1 cm), C2 (1–3 cm) e C3 (>3 cm). - FA (adenomiosi): classificata come diffusa, focale o adenomioma; - FB (Endometriosi vescicale): solo se è colpito il muscolo della parete vescicale; - FI (intestino): lesioni craniali alla giunzione rettosigmoidea poste oltre 16 cm dall'ano. 51 Non sono stati presi in considerazione in questo studio né la presenza isolata di aderenze pelviche (P) né la presenza di segni ecografici riferibili a endometriosi superficiale come da recente addendum allo studio IDEA. Analisi statistica Sono state utilizzate statistiche descrittive per riassumere le caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti. Le variabili categoriche sono state espresse come conteggi (n) e percentuali (%), mentre le variabili continue sono state riportate come mediana e intervallo interquartile (IQR). L'associazione tra la classificazione ESHRE delle malformazioni uterine (variabile con cinque livelli: U1 -U5) e la presenza di endometriosi/adenomiosi è stata inizialmente valutata utilizzando un test del chi quadrato. Per quantificare la forza dell'associazione, è stata eseguita un'analisi di regressione logistica binaria univariata con l'endometriosi/ad enomiosi come variabile dipendente e la classe ESHRE come variabile indipendente categoriale. Sono stati stimati gli odds ratio (OR) e gli intervalli di confidenza (IC) al 95% per ciascuna classe ESHRE, utilizzando la categoria co n minore correlazione all’endometriosi come riferimento. L'associazione è stata ulteriormente valutata in un modello di regressione logistica multiva riata aggiustato per potenziali fattori di confondimento, tra cui l'indicazione clinica per l'esame ecografico. Sono state condotte a nalisi di regressione logistica univariata e multivariabile secondarie per valutare l'associazione tra la classe ESHRE e specifici compartimenti #Enzian. La significatività statistica è stata fissata a p < 0,05, salvo diversamente specificato per i confronti multipli. Tutte le analisi sono state eseguite utilizzando il software statistico MedCalc (MedCalc Software Ltd., Ostenda, Belgio). 9.3 Risultati Figura 15 Flowchart dello studio retrospettivo 52 Partendo da 430 pazienti che si sono presentati alla nostra attenzione tra il 2022 e il 2025 , 304 rispondevano ai criteri di inclusione e sono stati inclusi nello studio, tutti con diagnosi ecografica di malformazione uterina congenita . (Figura 1). Nella nostra popolazione di studio, l'età media delle pazienti era di 32.7 (±7.4) anni (range 13-45). Si nota inoltre un 86.5% di nullipare e un 3% di pazienti virgo che effettuavano ecografia transrettale. Le indicazioni più frequenti all'esame ecografico includevano sospette anomalie uterine in 155 pazienti (50,9%), sospetta endometriosi in 100 pazienti (32,8%), infertilità in 46 pazienti (15,1%), aborti ricorrenti in 15 pazienti (4,9%), altre indicazioni come dolore pelvico, PCOS, pol ipi endometriali, cisti ovariche in 40 pazienti (13,2%). (Tabella 1). Solo un 12% venivano per un semplice controllo di routine. Patients Characteristics at diagnosis (n 304) Mean ± SD N (%) AGE 32.7(±7.4) BMI 22.4 (±3.6) MENARCHE (YEARS) 12.3 (±1.4) GRA VIDITY 0.6 (±1.1) PARITY 0.2 (±0.5) NULLIPARITY 263/304 (86.5%) MULTIPARITY 41/304 (13.5%) PRE-SEXUALLY ACTIVE 11/304 (3%) INDICATION TO TVS CONTROL 36/304 (12%) SUSPECTED UTERINE ANOMALIES 155/304 (50.9%) SUSPECTED ENDOMETRIOSIS 100/304 (32.8%) INFERTILITY 46/304 (15.1%) RECURRENT PREGNANCY LOSS 15/304 (4.9%) OTHER (PELVIC PAIN, PCOS, ENDOMETRIAL POLIPS, OV ARIAN CYST) 40/304 (13.2%) Tabella 1. Caratteristiche, indicazioni alla valutazione ecografica e storia riproduttiva delle 304 pazienti con malformazione congenita uterina sottoposte a TVS 3D incluse nella popolazione oggetto dello studio al momento della diagnosi. (TVS = ecografia transvaginale, SD = deviazione standard). 53 Classificazione Anomalie uterine sec. ESHRE/ESGE TOTALE Pazienti Pazienti con ENDOMETRIOSI/ ADENOMIOSI Pazienti senza ENDOMETRIOSI/ ADENOMIOSI P value n/tot pazienti (%) n/tot pazienti con endometriosi (%) n/tot pazienti senza endometriosi (%) Totale 304 (100%) 116 (38.2%) 188 (61.8%) U1 44/304 (14.5%) 22/116 (19.0%) 22/188 (11.7%) 0.08 U1A 17/304 (5.6%) 8/116 (6.9%) 9/188 (4.8%) 0.04 U1B 1/304 (0.3%) 0/116 (0%) 1/188 (0.5%) 0.04 U1C 26/304 (8.6%) 14/116 (12.1%) 12/188 (6.4%) 0.08 U2 193/304 (63.5%) 80/116 (69.0%) 113/188 (60.1%) 0.1 U2A 160/304 (52.6%) 69/116 (59.5%) 91/188 (48.4%) 0.06 U2B 33/304 (10.8%) 11/116 (9.5%) 22/188 (11.7%) 0.5 U3 30/304 (9.8%) 5/116 (4.3%) 25/188 (13.3%) 0.01 U3B 19/304 (6.2%) 4/116 (3.4%) 15/188 (8.0%) 0.1 U3C 11/304 (3.6%) 1/116 (0.9%) 10/188 (5.3%) 0.04 U4 35/304 (11.5%) 9/116 (7.8%) 26/188 (13.8%) 0.1 U4A 15/304 (4.9%) 3/116 (2.6%) 12/188 (6.4%) 0.1 U4B 20/304 (6.6%) 6/116 (5.2%) 14/188 (7.4%) 0.4 U5 2/304 (0.6%) 0/116 (0%) 2/188 (1.1%) 0.3 U5A 2/304 (0.6%) 0/116 (0%) 2/188 (1.1%) 0.3 U5B 0/304 (0%) 0/116 (0%) 0/188 (0%) / Tabella 2 Distribuzione delle diverse sottoclassi ESHRE/ESGE sul totale con/senza endometriosi Tra le 304 pazienti con diagnosi di malformazione uterina congenita arruolate nello studio, 44 (14,5%) presentavano un utero dismorfico (U1), 193 (63,5%) un utero settato (U2), 30 (9,8%) presentavano un utero bicorporeo (U3), 35 (11,5%) un utero unicorne ( U4) e 2 (0,6%) un utero aplastico (U5) . (Tabella 2 ). Nel gruppo di 44 pazienti con utero dismorfico (U1), 17 (38,6%) presentavano un utero U1a, 1 (2,3%) un utero U1b e 26 (59,1%) un utero U1c. Tra le pazienti con utero settato (U2), 160 (82,9%) presentavan o un utero settato parziale (U2a), mentre 33 (17,1%) presentavano un utero settato completo (U2b). Per quanto riguarda il sottogruppo U3, 19 (63,3%) appartenevano al sottogruppo U3b e 11 (36,7%) al sottogruppo U3c. Le 35 pazienti con utero unicorne (U4) sono state suddivise in 15 (42,9%) con corno rudimentale (U4a) e 20 (57,1%) senza corno rudimentale (U4b). All'interno della classe U5, entrambe le pazienti presentavano una cavità rudimentale e sono state quindi classificate come U5a. Analizzando la presenza di endometriosi tra le 304 pazienti arruolate nello studi o, 116 (38,2%) presentavano almeno un segno ecografico indicativo di endometriosi/adenomiosi, mentre 188 (61,8%) non mostravano alcuna evidenza della condizione. 54 La prevalenza dell'endometriosi variava anche tra le singole classi ESHRE, indicando che la distribuzione dell'endometriosi non era uniforme tra i diversi tipi di malformazione. L'utero setto (U2) è stata la malformazione uterina maggiormente rilevata e, su 193 pazienti, 80 (41,5%) presentavano almeno un segno ecografico di endometriosi. Una prevalenza altrettanto elevata è stata osservata nelle pazienti con anomalie U1 (utero dismorfico), con 22 casi su 44 (50%) che presentavano endometriosi. Al contrario, l'incidenza dell'endometriosi nelle pazienti con anomalie U3 (utero bicorporeo) e U4 (emiutero) era notevolmente inferiore, rispettivamente del 16.7% e del 25.7%, mentre non sono stati segnalati casi di endometriosi tra le due pazienti con anomalie di tipo U5 (aplasia) (Tabella 3, FIGURA 3). Pazienti senza endometriosi Pazienti con endometriosi 55 Tabella 3-Suddivisione della popolazione secondo la classificazione ESHRE e confronto tra pazienti con o senza Endometriosi Figura 3 Distribuzione delle pazienti affette di endometriosi nelle diverse classi ESHRE/ESGE Malformazioni uterine congenite classificate sec. ESHRE/ESGE Totale dei pazienti 304 Pazienti CON ENDOMETRIOSI/ADENOMIOSI 116 (38.2%) Pazienti SENZA ENDOMETRIOSI/ADENOMIOSI 188 (61.8%) n/total patients of each group (%) n/total single subgroup of malformation (%) n/total single subgroup of malformation (%) U1 44 22/44 (50%) 22/44 (50%) U1A 17 8/17 (47%) 9/17 (53%) U1B 1 0/1 (0%) 1/1 (100%) U1C 26 14/26 (54%) 12/26 (46%) U2 193 80/193 (41.5%) 113/193 (58.5%) U2A 160 69/160 (43.2%) 91/160 (56.8%) U2B 33 11/33 (33.3%) 22/33 (66.6%) U3 30 5/30 (16.7%) 25/30 (83.3%) U3B 19 4/19 (21.1%) 15/19 (78.9%) U3C 11 1/11 (9%) 10/11 (91%) U4 35 9/35 (25.7%) 26/35 (74.3%) U4A 15 3/15 (20%) 12/15 (80%) U4B 20 6/20 (30%) 14/20 (70%) U5 2 0/2 (0%) 2/2 (100%) U5A 2 0/2 (0%) 2/2 (100%) U5B 0 0/2 (0%) 0/2 (0%) 56 Per identificare quale malformazione presentasse una correlazione più elevata con l'endometriosi/adenomiosi nella nostra popolazione di studio, abbiamo confrontato le classi ESGE/ESHRE e le rispettive percentuali di pazienti con endometriosi. Questa analisi ha rivelato che la malformazione con la minore associazione con l'endometriosi/adenomiosi era la malformazione U3 (OR 0,29, CI 0,1091-0,7904) (Tabella 4). Tabella 4. Prendendo come categoria di riferimento la classe U3, è stata eseguita una regressione logistica binaria univariata per quantificare l'associazione tra la classificazione ESHRE e la presenza di endometriosi/adenomiosi Prendendo U3 come punto di riferimento, abbiamo condotto un'analisi di regressione logistica univariata per quantificare l'associazione tra la classificazione ESHRE e la presenza di endometriosi/adenomiosi. Questa ha mostrato un'associazione significativa tra U1 (OR 5, IC al 95% 1,62-15,44, p 0,005) e U2 (OR 3,54, IC 95% 1,30-9,64, p 0,01) con l'endometriosi/adenomiosi. Nello specifico, le donne con malformazioni U1 presentavano un rischio maggiore di endometriosi (OR = 5,00; IC al 95% 1,62-15,44; p = 0,005), un'associazione che è rimasta significativa dopo la correzione per l'indicazione di sospetta endometriosi (aOR = 4,89; IC al 95% 1,54 -15,50; p = 0,006) e per l'indicazione di sospetta malformazione uterina (aOR = 4,58; IC al 95% 1,47 -14,29; p = 0,008). Analogamente, la classe U2 era associata a un aumento delle probabilità di endometriosi (OR = 3,54; IC al 95% 1,30-9,64; p = 0,01), che rimaneva significativa anche nelle analisi multivariabili corrette per l'indicazione di sospetta endometriosi (aOR = 2,8 3; IC al 95% 1,01 -7,91; p = 0,04) e per l'indicazione di sospetta malformazione (aOR = 2,86; IC al 95% 1,03 -7,92; p = 0,04). Al contrario, sia U4 che U5 non hanno mostrato un'associazione significativa con la presenza di endometriosi. ESHRE/ESGE MALFORMATI ON OR 95%CI p value U1 (n=44) 5.0 1.62-15.44 0.005 U2 (n=193) 3.54 1.30-9.64 0.01 U3 (n=30) 0.29 0.11-0.79 0.01 U4 (n=35) 1.73 0.51-5.88 0.1 U5 (n=2) 0.32 0.01-6.73 0.9 57 Analisi Regressione Logistica Univariata Analisi Regressione Logistica Multivariata (corretta per indicazione sospetta malformazione) Analisi Regressione Logistica Multivariata (corretta per indicazione sospetta endometriosi) OR 95% CI P aOR 95%CI P aOR 95%CI P ESHRE U1 5.00 1.62 – 15.44 0.005 4.58 1.46 – 14.3 0.008 4.89 1.54 – 15.5 0.007 ESHRE U2 3.54 1.30 – 9.64 0.01 2.85 1.03 – 7.9 0.04 2.83 1.01 – 7.9 0.04 ESHRE U4 1.73 0.52 – 5.88 0.38 1.71 0.5 – 5.9 0.4 1.69 0.48 – 5.9 0.4 ESHRE U5 0.00 / 0.99 0.00 / 0.99 0.00 / 0.99 Tabella 5. Analisi regressione logistica univariata e multivariata corretta per indicazione (sospetta endometriosi e sospetta malformazione) Successivamente, è stata eseguita una regressione logistica univariata per valutare l'associazione tra la classificazione ESHRE e i diversi compartimenti #ENZIAN. U1 era associato al compartimento FA, con un OR = 8,00 (95% CI 1,68 –38,09, p = 0,02), anche dopo correzione per l'indicazione di sospetta endometriosi o malformazione uterina [aOR = 7,73 (95% CI 1,61–36,99) e aOR = 7,46 (95% CI 1,56 –35,70), rispettivamente]. U2 ha mostrato un'associazione significativa con l'endometriosi profonda infiltrante (DIE) (OR = 5,16, IC al 95% 1,19 –22,44, p = 0,03), anche dopo correzione per l'indicazione di sospetta endometriosi o malformazione uterina [aOR = 4,03 (95% CI 0,90 –18,01) e aOR = 4,51 (95% CI 1,02 –19,88), rispettivamente]. Non sono state osservate altre associazioni specifiche tra le classi ESHRE e i restanti compartimenti ENZIAN. 58 ESHRE CON ENDO O T FA A B C FB DIE TOT (A+B+C+FB) U1 tot(n=22) 3/22(14%) 4/22 (18%) 16/22(73%) 4/22 (18%) 7/22(32%) 3/22(14%) 0 10/22 (45%) U2 tot(n=80) 6/80(8%) 19/80(24%) 37/80 (46%) 11/80(14%) 46/80(58%) 7/80(9%) 2/80 (2.5%) 52/80 (65%) U3 tot (n=5) 1/5(20%) 0 2/5 (40%) 2/5 (40%) 0 (0%) 0 (0%) 0 2/5(40%) U4 tot (n=9) 0 (0%) 0 8/9 (89%) 0 (0%) 1/9(11%) 0 (0%) 0 1/9(11%) U5A (n=0) 0 (0%) 0 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 0(0%) Tabella 6 Associazione tra sottoclassi ESHRE/ESGE e sottogruppi #ENZIAN Figura 4. U1 associato al compartimento FA anche dopo l'aggiustamento per l'indicazione di sospetta endometriosi o malformazione uterina. U2 associato a endometriosi profonda infiltrante (DIE) anche dopo l'aggiustamento per l'indicazione di sospetta endometriosi o malformazione uterina. 9.4 Discussione L'associazione tra malformazioni uterine congenite ed endometriosi/adenomiosi rimane un argomento molto dibattuto. La potenziale associazione tra anomalie congenite dei dotti di Müller ed endometriosi ha suscitato interesse per diversi decenni, principalmente per la sua capacità di far luce sulla patogenesi dell'endometriosi. Questo interesse deriva dalla possibilità di collegare tali anomalie alle principali teorie eziopatogenetiche, ovvero la teoria della mestruazione retrograda e la teoria della metaplasia celomatica. Per questo motivo, nel corso degli anni sono stati condotti una serie di studi 59 volti ad analizzare la potenziale associazione tra queste due patologie. Diversi studi hanno identificato una correlazione tra endometriosi/adenomiosi e malformazioni uterine, in particolare quelle che causano un deflusso mestruale alterato, sostenendo così la teoria della mestruazione retrograda come meccanismo patogenetico scatenante dell'endometriosi. Tuttavia, numerosi altri studi hanno anche dimostrato un'associazione tra endometriosi e malformazioni senza deflusso alterato, suggerendo meccanismi patogenetici alternativi alla base della malattia. Boujenah et al. (119) hanno scoperto che la gravità dell'endometriosi non era correlata al tipo di anomalia, ma era maggiore nei casi associati all'infertilità. Sebbene l'ostruzione del deflusso supporti la teoria della mestruazione retrograda, il ruolo delle anomalie non ostru ttive rimane poco chiaro. Nel complesso, la dispistalsi uterina e l'infertilità possono entrambe svolgere un ruolo significativo nella gravità dell'endometriosi tra le pazienti con anomalie uterine. Nawroth et al. (2006) (120) hanno suggerito che la dispepsia uterina nelle pazienti con utero setto possa contribuire allo sviluppo dell'endometriosi al di là della tradizionale teoria della mestruazione retrograda. Le anomalie uterine, ostruttive o meno, possono interferire con la normale peristalsi, aumentando il rischio di endometriosi. Matalliotaki et al. (121) hanno riportato una maggiore prevalenza di anomalie uterine nelle pazienti affette da endometriosi (3%) rispetto al gruppo di controllo (0,5%), con l'utero settato come anomalia più comune e una notevole predisposizione genetica osservata. Questo studio mira ad analizzare la correlazione tra le malformazioni uterine congenite, classificate secondo il sistema ESGE/ESHRE, e l'endometriosi/adenomiosi, con particolare attenzione alla relazione con i singoli compartimenti della classificazione #Enzian. Dalla nostra prima analisi si evidenzia che le pazienti con endometriosi presentano una distribuzione delle classi diversa da quelle senza endometriosi. Infatti, le pazienti con endometriosi già dalla prima analisi mostrano una percentuale maggiore di utero setto (U2) e utero dismorfico (U1) rispetto a utero uicorne (U4) e aplasia uterina (U5). Questo dato ci mette in allerta quando valutiamo una paziente con endometriosi nel verificare con un esame ecografico 3D la cavità uterina. Allo stesso modo anche quando valutiamo una paziente con diagnosi di malformazione uterina sarà altrettanto fondamentale valutare la presenza di endometriosi concomitante visto come, dall’analisi di questi dati, alcune classi possono presentare con più probabilità endometriosi rispetto ad altre. Analizzando le singole sottoclassi e le rispettive percentuali di pazienti affette da endometriosi, le sottoclassi U1c e U2a in particolare mostrano una prevalenza significativamente più elevata di endometriosi rispetto alle altre sottoclassi esaminate. La maggiore pe rcentuale di pazienti affette nella sottoclasse U2a può essere spiegata dalla contrattilità anomala dell'utero subs etto (U2a) rispetto all'utero completamente sett o (U2b). Per quanto riguarda l’associazione con U1c ciò fa sospettare che gli uteri con cavità dismorfiche possano presentare una contrattilità uterina anomala e quindi possano portare più 60 facilmente a mestruazioni retrograde e/o alterazioni della zona di giunzione, con conseguente aumento del tasso di endometriosi associata. Questo risultato è particolarmente importante dal punto di vista clinico, poiché dimostra che le pazienti con specifi ci tipi di malformazioni uterine hanno un rischio significativamente più elevato di endometriosi concomitante. Dalla nostra analisi univariata si evidenzia chiaramente che la classe U3 è quella meno correlata con endometriosi ed è per questo che l’abbiamo utilizzata come classe di riferimento per le successive analisi. Questo approccio ci ha permesso di eseguire un'analisi di regressione logistica univariata, che ha confermato i nostri risultati preliminari dimostrando una più forte associazione tra endometriosi e uteri U1 dismorfici e uteri U2 settati. Questa associazione è stata ulteriormente confermata dall'analisi di regressione logistica multivariata, eseguita per eliminare potenz iali distorsioni legate all'indicazione dell’esame ecografico. Dopo aver adeguato i dati per le indicazioni “sospetta endometriosi” e “sospetta malformazione”, è stata confermata l'associazione statisticamente significativa tra endometriosi/adenomiosi e uteri U1 e U2 , con U1 che presentava un rischio di 5 volte maggiore di sviluppare endometriosi e U2 di 3 volte maggiore. È interessante anche analizzare i risultati ottenuti dalla correlazione tra le diverse classi ESHRE e la stadiazione #E nzian. Questo studio delinea una forte correlazione tra specifiche malformazioni uterine congenite, classificate secondo la classificazione ESHRE/ESGE, e la presenza, l'estensione e la distribuzione compartimentale dell'endometriosi, come definita dalla classificazione #Enz ian. I dati sottolineano il ruolo della morfologia uterina non solo nella fisiopatologia alla base dell'endometriosi, ma anche nella sua presentazione clinica e distribuzione anatomica. In particolare, l'utero sett o (U2) ha mostrato la più alta correlazione con endometriosi/adenomiosi, con un'associazione statisticamente significativa con l'endometriosi profonda infiltrante (DIE). Questi dati sono confermati anche dopo l'aggiustamento per l'indicazione di sospetta endometriosi o malformazione uterina . La contrattilità uterina anomala caratteristica delle anomalie U2 può aumentare la mestruazione retrograda e facilitare l'impianto ectopico del tessuto endometriale nelle regioni retrocervicale e parametrale, in linea con i risultati di Leyendecker et al. (2004) (122). Inoltre, le anomalie U1 erano significativamente associate all'adenomiosi (#Enzian FA) anche dopo aggiustamento per l'indicazione di sospetta endometriosi o malformazione uterina. L’adenomiosi diffusa potrebbe anche considerarsi una causa del dismorfismo per compressione, da parte delle pareti, della cavità. Nonostante la ben documentata associazione tra endometriosi e coinvolgimento ovarico, non sono state osservate differenze significative nei compartimenti #Enzian O tra i diversi tipi di malformazione. Ciò indica che l'endometriosi del compartimento ovarico può essere modulata più da fattori sistemici o immunologici che dalla morfologia uterina in sé (37). Le pazienti con aplasia uterina (U5), nonostante la ridotta dimensione del campione, hanno dimostrato nella nostra popolazione di studio l'assenza di 61 endometriosi/adenomiosi, probabilmente attribuibile all'assenza di tessuto endometriale e, di conseguenza, della mestruazione retrograda. I punti di forza di questo studio includono la coorte di dimensioni considerevoli, l'applicazione di criteri diagnostici ecografici standardizzati e il duplice utilizzo di sistemi di classificazione strutturati. I limiti comprendono il suo disegno retrospe ttivo. Sono necessari ulteriori studi prospettici per chiarire i meccanismi causali che collegano le malformazioni ute rine e l'endometriosi/adenomiosi e per valutare se la correzione chirurgica di anomalie come U2 e U1 possa mitigare la progressione endometriosica o la gravità dei sintomi. 9.5 Conclusioni Questo studio ha evidenziato chiaramente come alcune malformazioni sono correlate ad endometriosi più di altre, in particolare U1c. U2a. Tali malformazioni presentano un rischio maggiore di 5 e 3.5 volte rispettivamente per U1 e U2, di concomitante endometriosi. Inoltre, abbiamo identificato come alcuni compartimenti #enzian (FA e DIE) siano maggiormente correlati ad alcune sottoclassi, U1 e U2 rispettivamente. Dal punto di vista clinico, questi dati sostengono l'integrazione dell'ecografia transvaginale 3D avanzata e del quadro di classificazione #Enzian nella valutazione delle pazienti con CUM. La conoscenza preoperatoria della topografia endometriosica specifica collegata alle anomalie uterine può migliorare l'accuratezza diagnostica e fornire informazioni utili per il management personalizzato della paziente. I risultati pongono la necessità, alla diagnosi ecografica o isteroscopica di malformazione uterina, di effettuare un accurato staging pelvico per identificare eventuale presenza di endometriosi, per un corretto trattamento medico o chirurgico della paziente in relazione ai sintomi e al desiderio di gravidanza. 62 Bibliografia 1. 8. Koninckx PR, Mueleman C, Demeyere S, Lesaffre E, Cornillie FJ. Suggestive evidence that pelvic endometriosis is a progressive disease, whereas deeply infiltrating endometriosis is associated with pelvic pain. Fertil Steril 1991; 55:759–65. 2. Sinaii N, Plumb K, Cotton L, Lambert A, Kennedy S, Zondervan K, Stratton P. Differences in characteristics among 1,000 women with endometriosis based on extent of disease. Fertil Steril. 2008; 89:538-45. 3. 7. Baldi A, Campioni M, Signorile P Endometriosis: pathogenesis, diagnosis, therapy and association with cancer. Oncol Rep. 2008; 19:843-6. 4. 1. 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