Involvement of the WNT pathway in endometriosis

Endometriose ist eine häufige gynäkologische Erkrankung, die definiert ist durch die Präsenz von endometrialen Zellen außerhalb der Uterushöhle, was unter anderem starke Unterleibsschmerzen und Infertilität verursacht. Die Pathogenese ist noch nicht vollkommen geklärt, wobei die Theorie der retrograden Menstruation am meisten akzeptiert wird. Da noch keine zuverlässigen Biomarker gefunden wurden, ist der Goldstandard für die Therapie und Diagnose immer noch das Entfernen der Läsionen durch eine Operation. Der WNT Signalweg (wingless-type MMTV integration site family) ist essentiell für die Embryogenese und Stammzellselbsterneuerung von verschiedensten adulten Stammzellen. Er wurde auch schon mit vielen verschiedenen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Verschiedene Studien haben auch demonstriert, dass WNT-Proteine ebenfalls bei der Pathogenese von Endometriose eine Rolle spielen könnten. Die vorliegende Studie adressierte die genauere Untersuchung dieser Hypothese. Basierend auf einer vorherigen klinischen Studie (EMMA – Endometriosis Marker Austria), die ergab, dass der WNT Siganlweg tatsächlich in Endometriose dereguliert sein könnte, wurden einige besonders auffällige Mitglieder des WNT-Signalwegs ausgewählt und näher untersucht. TaqMan-Analysen derselben Patientenkohorte bestätigten, dass WNT2B, WNT7A, LGR5, RSPO1 und FZD7 in Läsionen hochreguliert sind. Manipulationen von mRNA-Leveln dieser WNT-Kandidatengene lieferten erste Hinweise auf einen Einfluss des WNT-Signalwegs in pathologisch relevante Mechanismen. Insbesondere erhöhte mRNA-Level von LGR5 steigerten die WNT-Aktivität, Viabilität und Migrationsaktivität und verringerten die Zelltodrate und Caspaseaktivität in endometrialen Stromazellen (ESCs). Reduzierte mRNA-Level führten zu umgekehrten Effekten, was darauf hinweist, dass Veränderungen von LGR5 direkt die WNT-Aktivität und somit auch dadurch regulierte zelluläre Funktionen beeinflusst. Schließlich wurde noch der WNT-Inhibitor LGK974 in einem retrograden Menstruationsmodell für Endometriose in Mäusen angewandt. Hier konnte eine signifikante Reduktion der Krankheitslast in Bezug auf Läsionsgröße und –anzahl beobachtet werden. Außerdem wurden viele WNT-Signalweggene, die auch eine Rolle bei Migration, Proliferation oder Vaskularisierung spielen, durch die WNT-Inhibition runterreguliert. All diese Daten weisen darauf hin, dass der WNT Signalweg essentiell in die Pathogenese von Endometriose impliziert ist. Dabei spielt LGR5 wohl eine besondere Rolle. Es wurde bereits als adulter endometrialer Stammzellmarker beschrieben. Demzufolge ist es wahrscheinlich, dass adulte endometriale Stammzellen durch die retrograde Menstruation in das Peritoneum gelangen, wo sie ausdifferenzieren und Läsionen bilden. Allerdings hätte das pharmakologische Beeinflussen des WNT Signalweges pleiotrope Effekte, weshalb dessen therapeutische Adressierung bei Endometriose wohl limitiert ist. Allerdings könnten möglicherweise einige WNT Signalwegmitglieder und vor allem LGR5 als Biomarker dienen, um eine frühzeitige, nicht-invasive Diagnose zu ermöglichen und somit durch eine zielgerichtete Therapie die Lebensqualität der Patientinnen zu verbessern. Description Table of contents

WNT pathway, Endometriosis, Gynecological disorders Subjects based on RSWK Endometriose, Signaltransduktion, Biomarker