Endometriose in der Schwangerschaft – Auswirkungen auf Störungen der Plazenta und Nabelschnurinsertion – Prospektive Kohortenstudie

DISSERTATION Endometriose in der Schwangerschaft – Auswirkungen auf Störungen der Plazenta und Nabelschnurinsertion – Prospektive Kohortenstudie Endometriosis in pregnancy – implications on placental disorders and umbilical cord insertion – prospective cohort study zur Erlangung des akademischen Grades Doctor medicinae (Dr. med.) vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charité – Universitätsmedizin Berlin von Greta Sophie Ebeling Erstbetreuung: Prof. Dr. Sylvia Mechsner Datum der Promotion: 28. November 2025 2 Vorwort Teilergebnisse dieser Arbeit wurden veröffentlicht in folgenden Kongressbeiträgen: Ebeling G, Gruber TM, Henrich W, Mechsner S. Endometriose in der Schwangerschaft – Beobachtungsstudie zu Plazentationsstörungen bei Schwangeren mit und ohne Endometriose. Geburtsh Neonatol. 2024. 228: e2-e21. Bahloul H, Kosanke J, Gruber TM, Ebeling G, Henrich W, Mechsner S. Beobachtungsstudie zur Frühgeburt und hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen bei Schwangeren mit Endometriose. Geburtsh Frauenh. 2024; 84: e86-e275. 3 Inhaltsverzeichnis Tabellen und Graphiken 5 Abkürzungen 6 Abstract (D) 8 Abstract (EN) 9 1 Einleitung 11 1.1 Endometriose und Adenomyose 11 1.1.1 Epidemiologie 11 1.1.2 Entstehungstheorien 12 1.1.3 Tissue-Injury-and-Repair 12 1.1.4 Chronische Entzündung 13 1.1.5 Klassifikationen 14 1.2 Entwicklung der Plazenta und Nabelschnur 1.2.1 Dezidualisierung, Implantation und Plazentation 15 1.2.2 Störungen der Plazenta und/oder Nabelschnur 16 1.2.2.1 Plazenta praevia (PP) 16 1.2.2.2 Plazenta-accreta-Spektrum (PAS) 17 1.2.2.3 Insertio velamentosa (IV) 17 1.2.2.4 Vasa praevia (VP) 18 1.2.3 Blutverlust 18 1.2.4 Einfluss von EM/AM auf den Verlauf von Schwangerschaft und Geburt 18 1.3 Fragestellung 20 2 Methoden 20 2.1 Studiendesign 21 2.2 Setting 21 2.3 Kohorte 21 2.3.1 Einschlusskriterien 21 2.3.2 Ausschlusskriterien 22 2.4 Kontrollgruppe 22 2.5 Variablen 23 2.6 Messmethoden 24 2.7 Bias 25 2.8 Studiengröße 25 2.9 Statistische Methoden 26 4 2.10 Datenschutz 27 3 Ergebnisse 27 3.1. Auswahl der Teilnehmenden 28 3.2. Aktuelle Schwangerschaften und vorherige Schwangerschaften 29 3.3 Ausprägung der EM/AM bei betroffenen Schwangeren 32 3.4 Primärer Endpunkt: Störungen der Plazenta und/oder Nabelschnur 34 3.5 Sekundäre Endpunkte 36 3.5.1 Geburtsmodus 36 3.5.2 Blutverlust 41 3.5.3 Analyse der Subgruppen von EM 43 3.5.4 Beratung 45 4 Diskussion 46 4.1 Einfluss von AM und EM auf die Implantation und Plazentation 47 4.1.1 Plazenta praevia bei Schwangeren mit EM/AM 48 4.1.2 Plazenta-accreta-Spektrum bei Schwangeren mit EM/AM 51 4.1.3 Nabelschnuranomalien bei EM 52 4.1.4 Zusammenhang der Lokalisation von PP und PAS mit AM/TIE 52 4.2 Blutverlust bei Gebärenden mit EM/AM 53 4.3 Geburtsmodus bei Gebärenden mit EM/AM 56 4.4 Beratungsbedarf von Schwangeren mit EM/AM 57 4.5 Besonderheiten in Betreuung von Schwangeren mit EM/AM 58 4.6 Stärken unserer Studie 60 4.7 Limitationen unserer Studie 60 4.8 Ungeklärte/neue Fragen und Forschungsbedarf 61 4.9 Zusammenfassung und Ausblick 61 5 Literaturverzeichnis 63 6 Anhang 6.1 Informationen, Einwilligungserklärung 76 6.2 Fragebogen 85 6.3 Eidesstattliche Versicherung 92 6.4 Lebenslauf 93 6.5 Publikationsliste 95 6.6 Danksagung 96 5 Tabellen und Graphiken Tabelle 1: Auswahlkriterien der Teilnehmenden 22 Tabelle 2: Alter der Schwangeren und Details zu den untersuchten Schwangerschaften 31 Tabelle 3: Vergleich vorheriger Schwangerschaften der Studiengruppen 32 Tabelle 4: Erkrankungsgeschichte der Teilnehmenden mit EM 32 Tabelle 5: Klassifikationen der Teilnehmenden mit EM 33 Tabelle 6: Auffälligkeiten der Plazenta und/oder Nabelschnur mit und ohne EM 35 Tabelle 7: Geburtsmodus bei Schwangeren mit und ohne EM 38 Tabelle 8: Indikationen zur primären CS bei Schwangeren mit und ohne EM 39 Tabelle 9: Indikationen zur sekundären CS bei Schwangeren mit und ohne EM 40 Tabelle 10: Indikationen zur VE bei Schwangeren mit und ohne EM 41 Tabelle 11: Details zum Auftreten einer schweren PPH in EM- und Kontrollgruppe 42 Tabelle 12: Postpartaler Hb-Wert bei Schwangeren mit und ohne EM 43 Tabelle 13: Auftreten der Endpunkte in der AM/TIE- und Kontrollgruppe 44 Tabelle 14: Auftreten der Endpunkte in der EM-Gruppe mit und ohne AM/TIE 45 Tabelle 15: Beratungszeitpunkt und/oder -wunsch bei Teilnehmenden mit EM 45 Graphik 1: Pathophysiologie der EM und AM 14 Graphik 2: Flow-Chart der Rekrutierungsphasen 29 Graphik 3: Verteilung der Schwangeren nach Alter und Konzeptionsmodus 30 Graphik 4: Auftreten von Störungen der Plazenta und/oder Nabelschnur 34 Graphik 5: ROC-Kurve 36 Graphik 6: Geburtsmodus bei Schwangeren mit und ohne EM in Prozent 37 Graphik 7: Pathophysiologie der PP, PAS, IV, VP bei EM/AM 47 6 Abkürzungen AM Adenomyose AMH Anti-Müller-Hormon ASRM American Society for Reproductive Medicine AUC Area-under-the-curve BEL Beckenendlage CCM Charité Campus Mitte CI Konfidenzintervall CTG Kardiotokographie CVK Charité Virchow Klinikum DM Diabetes mellitus EG Ektope Gravidität EK Erythrozytenkonzentrat EM Endometriose EMJZ Endomyometriale Junktionszone Hb Hämoglobin HELLP Hemolysis elevated liver enzymes low platelets ICSI Intrazytoplasmatische Spermieninjektion IV Insertio velamentosa IVF In-Vitro-Fertilisation OR Odds Ratio OTR Oxytocinrezeptor PAS Plazenta-accreta-Spektrum / placenta accreta spectrum Pl/N Auffälligkeiten der Plazenta und/oder Nabelschnur PP Plazenta praevia / placenta praevia PPH peripartale Hämorrhagie / peripartum haemorrhage PR Progesteronrezeptor PROM Vorzeitiger Blasensprung PTBS Posttraumatische Belastungsstörung rASRM revised American Society for Reproductive Medicine ROC Receiver-Operating-Characteristics SC Sectio caesarea SD Standardabweichung 7 SSW Schwangerschaftswoche (postmenstruationem) SUP superfizielle peritoneale Endometriose STROBE Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology TIAR Tissue-Injury-and-Repair TIE Tief infiltrierende Endometriose VCI velamentous cord insertion VE Vakuumextraktion VP Vasa praevia X2 Chi-Quadrat-Wert Z.n. Zustand nach 8 Abstract (D) Einleitung Endometriose (EM) gehört zu den häufigsten gynäkologischen Erkrankungen. Bei hohen Infertilitätsraten ist Kinderwunsch für viele Betroffene ein zentrales Thema. Zunehmend wird beobachtet, dass eine EM auch Auswirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft und Geburt haben kann und Plazentationsstörungen und vermehrte Blutungen zu begünstigen scheint. Aktuell gelten Schwangere mit EM jedoch nicht als Risikoschwangere. Etwa 2% aller peripartalen Hämorrhagien (PPH) werden durch Plazenta praevia (PP), Placenta-accreta-Spektrum (PAS), Vasa praevia (VP) und Insertio velamentosa (IV) verursacht. In der Regel können sie sonographisch diagnostiziert und Komplikationen antizipiert werden. In einer prospektiven Studie untersuchten wir den möglichen Zusammenhang von EM mit Störungen der Plazentation und Nabelschnurinsertion. Methoden In der prospektiven Beobachtung begleiteten wir 82 Schwangere mit und 82 ohne EM. Primär untersuchten wir, ob PP, PAS, IV oder VP auftraten. Sekundär erhoben wir das Auftreten schwerer PPH und den Geburtsmodus, sowie den Beratungsbedarf bei EM. Die Kontrollen wurden nach Alter und Konzeptionsmodus gematcht. Ergebnisse In der Gruppe der Schwangeren mit EM beobachteten wir vermehrt Störungen der Plazenta und Nabelschnur, darunter PP, PAS, IV und VP, verglichen mit dem Auftreten einer PP in der Gruppe der gesunden Schwangeren (10% vs. 1%). Schwangere mit EM gebaren seltener spontan als Teilnehmende der Kontrollgruppe (43% vs. 67%). Dementsprechend erhöht war die Rate an Sectiones (40% vs. 26%) und vaginal-operativen Geburten (17% vs. 7%), sowie an Geburten mit einer schweren PPH (13% vs. 1%) in der EM-Gruppe. Von den befragten Teilnehmenden mit EM wurde ein Großteil nicht zu EM in der Schwangerschaft beraten (60%) und die Mehrheit hätte sich mehr Beratung zu dem Thema gewünscht (76%). Diskussion Bei Schwangeren mit EM beobachteten wir vermehrt Störungen der Plazenta oder Nabelschnur, es kam häufiger zu schweren PPH und seltener zur spontanen Geburt als in der Kontrollgruppe. Die Ergebnisse legen einen Zusammenhang von EM mit Plazentations- und Nabelschnurauffälligkeiten nahe. Diese sind Risikofaktoren für Schwangerschaft und Geburt und können die Behandlung der Schwangeren sowie eine Sectio caesarea verkomplizieren. Aufgrund der heterogenen Diagnose und Ausprägung der Erkrankung ist unklar, ob dies für alle oder nur für bestimmte Subformen der EM gilt. In jedem Fall sollten die Plazentation und Nabelschnurinsertion sorgfältig untersucht und eine Risikoberechnung für PPH 9 vorgenommen werden. Ideale Bedingungen für den besonderen Beratungsbedarf und die individuelle Betreuung von Schwangeren mit EM finden sich in einem Perinatalzentrum. Abstract (EN) Introduction Endometriosis (EM) is a common gynecological condition often linked to infertility, making family planning a crucial concern for affected individuals. Emerging evidence suggests a potential association between EM and adverse obstetric and birth outcomes, including placental abnormalities and increased blood loss. However, pregnant individuals with EM are currently not classified as high-risk. Placenta praevia (PP), placenta accreta spectrum (PAS), velamentous cord insertion (VCI), and vasa praevia (VP) contribute to up to 2% of severe peripartum haemorrhages (PPH). These conditions can be identified through prenatal ultrasound, enabling early intervention and management. In this prospective study, we examined potential associations between EM and abnormalities of the placenta and/or umbilical cord. Methods We conducted a prospective study involving 82 pregnant individuals with EM and 82 matched controls without EM, paired by conception mode and age. Primary outcomes included the incidence of PP, PAS, VCI, and VP. Secondary outcomes encompassed the frequency of severe PPH, mode of delivery, and the need for counselling in individuals with EM. Results Participants with EM had a higher prevalence of placental and umbilical cord abnormalities, including PP, PAS VCI and VP, compared to a single PP in the control group (10% vs. 1%). Spontaneous vaginal births occurred less frequently in the EM group compared to controls (43% vs. 67%), accompanied by higher rates of caesarean delivery (40% vs. 26%) and assisted vaginal births (17% vs. 7%). Severe PPH was more common in the EM cohort (13% vs. 1%). Notably, most participants with EM had no counselling on EM (60%) and a majority reported the desire for more counselling on that topic (76%). Discussion We observed a higher incidence of placental and umbilical cord abnormalities, an increased rate of severe PPH, and fewer spontaneous births in participants with EM, compared to those without. Our findings suggest a potential association between EM and umbilical and placental abnormalities, which are recognized risk factors for adverse pregnancy and birth outcomes. They complicate the planning of a caesarean delivery and require medical professionals’ experience. Due to the 10 heterogeneity of the cohort and disease, it remains unclear whether these associations are subtype-specific or generalizable across all forms of EM. For pregnant individuals with EM, we recommend comprehensive evaluation of placentation, umbilical cord insertion, and PPH risk, alongside counselling about the condition’s impact on pregnancy. In order to optimize outcomes, delivery should ideally be planned in a perinatal centre. 11 1 Einleitung Bei erhöhten Endometriose-(EM)-assoziierten Infertilitätsraten galt die Forschung am Einfluss von EM und Adenomyose (AM) auf Schwangerschaft lange vorrangig der Schwangerschaftsentstehung und deren -erhalt [1]. Nicht selten wurde Betroffenen sogar geraten, schwanger zu werden, aus der Annahme heraus, dass die Symptome der zyklischen Erkrankung durch eine Schwangerschaft gelindert werden könnten [2]. Im Gegenteil geben neue Erkenntnisse jedoch Hinweise darauf, dass Schwangerschaft und Geburt bei EM/AM mit erhöhten Komplikationsraten assoziiert sind und daher die Risikoeinschätzung angepasst werden muss [3]. 1.1 Endometriose und Adenomyose EM ist eine häufige gynäkologische Erkrankung [4]. Liegt EM vor, treten Endometrium-ähnliche Zellen gemeinsam mit Stroma- und glatten Muskelzellen außerhalb der Gebärmutterhöhle auf [5]. Es bilden sich sogenannte “uteri en miniature” [6]. Die ektopen EM-Herde verhalten sich dem Endometrium ähnlich, exprimieren ebenfalls Hormonrezeptoren und unterliegen dem hormonellen Zyklus [7]. Bei Vorliegen von Endometriumzellen in den tieferen Uterusschichten wird von AM, bei EM, die über 5 mm in die Tiefe wächst, von tief infiltrierender EM (TIE) gesprochen [8, 9]. 1.1.1 Epidemiologie Je nach Erhebungsmethode liegt die Prävalenz von EM bei bis zu 13% der Menschen mit Uterus [10]. Die Prävalenz von gleichzeitig vorliegender AM bei EM ist über 90% [8, 11]. Im prämenopausalen und symptomatischen Kollektiv einer gynäkologischen Klinik wiederum kann die TIE-Prävalenz bei bis zu 19% liegen [9]. 2022 lag die Inzidenz von EM in Deutschland bei über 63.000 Diagnosen und die jährlichen Neudiagnosen sind seit 2014 um das 1,5-Fache gestiegen [12]. Im Vergleich dazu wird etwa 44.000-mal pro Jahr eine Cholelithiasis diagnostiziert [13]. EM betrifft insbesondere das fertile Alter und 80% der Betroffenen sind zwischen 15 und 45 Jahre alt [14]. Bei erhöhten Infertilitätsraten ist die Prävalenz von EM unter jenen, die sich in Kinderwunschbehandlung befinden, erhöht und in schwangeren Kohorten geringer, jedoch noch immer eine häufige Diagnose und Teil der täglichen Arbeit mit Schwangeren [15]. 12 1.1.2 Entstehungstheorien Bereits zu Beginn des zwanzigsten Jahrhunderts gab es Theorien zur Entstehung von EM. In der Metaplasietheorie beschrieben ist die Reaktivierung von umbilikalem Zölomepithel, über die das Auftreten von Bauchwand-EM erklärt wurde [16, 17]. Die Transplantationstheorie nach Sampson diskutiert EM-Entstehung durch retrograde Menstruation, also rückwärts gerichtete Blutung aus der Gebärmutter über die Eileiter in den Bauchraum [18]. Zur Erklärung extraperitonealer Läsionen wurden lymphogene und hämatogene Metastasierung herangezogen, die der Verbreitung von Krebszellen ähneln und den Nachweis von EM-Zellen in pelvinen Lymphknoten erbrachten [19, 20]. Außerdem diskutiert werden die Verbreitung von EM-Läsionen durch räumliche Nähe ähnlich einer Abklatschmetastase, Schwächung der zellulären Immunität und ein krankheitsförderndes Mikrobiom [21-23]. 1.1.3 Tissue-Injury-and-Repair In Hinblick auf die Diskussion möglicher Schwangerschafts- und Geburtskomplikationen bei EM/AM könnte es hilfreich sein, sich die gemeinsame Entstehungstheorie vor Augen zu führen, deren Zentrum der Uterus ist [24]. In der Embryologie wird der Uterus in Neo- und Archimetra unterteilt [25]. Die Archimetra ist der phylogenetisch und ontogenetisch ältere Teil des Organs und gemeinsamer Ursprung von Endo- und Teilen des Myometriums aus den Müllergängen [26]. Die Archimetra entsteht bereits in der Fetalperiode und bildet später das Stratum subvasculare, das als phylogenetisch ältester Teil des Myometriums auch Archimyometra genannt wird [25]. In diesem Bereich entsteht die endomyometriale Junktionszone (EMJZ), die als Ursprungsort der Archimetrose, der gemeinsamen Pathophysiologie von EM und AM, gilt [24]. Der Uterus verfügt über eine physiologische Peristaltik, die zyklischen Veränderungen unterliegt [27]. An der uterinen Peristaltik ist das oben beschriebene Stratum subvasculare beteiligt, das zyklusabhängig meist retrograd und während der Menstruation antegrad kontrahiert [28]. Der zyklisch unterschiedlichen Form der uterinen Peristaltik wird eine Beteiligung am Abfluss des Menstruationsblutes und am gerichteten Spermien- und Eizelltransport zugeschrieben und auch für den regelrechten Geburtsablauf spielt die uterine Kontraktionsfähigkeit eine entscheidende Rolle [29-31]. 13 Bei EM/AM-Betroffenen wurde uterine Hyper- und Dysperistaltik vermehrt beobachtet [29]. Erklärt wird die veränderte Peristaltik unter anderem durch vermehrte Oxytocinausschüttung der bei EM verdickten, basalen Endometriumsschicht, über einen vermehrten Besatz an Oxytocinrezeptoren (OTR) in AM umgebenden Myozyten und über lokale Östrogenproduktion in EM-Läsionen [5, 32, 33]. In Untersuchungen konnte ein Zusammenhang chronischer oder verstärkter Peristaltik mit der Entstehung vermehrter Mikrotraumata des Uterus gezeigt werden, die wiederum die EM-Entstehung begünstigen [24]. Den gleichen Effekt können iatrogene Traumata erzielen [11, 34]. Über diese Verbindung sind Sectiones und Bauchdecken-EM miteinander assoziiert [35]. Zur Regeneration und Reparatur von Traumata enthält das Endometrium Stammzellen, die multipotente Eigenschaften haben [36]. Stammzellen können über oxidativen, teils inflammatorischen Stress geschädigt werden und so im Laufe des Lebens immer mehr Veränderungen aufweisen [37, 38]. Treffen diese genetisch-epigenetischen Veränderungen auf bereits zu Endometriumzellvorstufen entwickelte Stammzellen, können sie EM-typische Charakteristika, beispielsweise eine Progesteronrezeptor-(PR)-Resistenz, ausbilden [39, 40]. Ein Kreislauf von Traumata, Reparaturmechanismen und EM-Entstehung beginnt, den Leyendecker, et al. in ihrer Tissue-Injury-And-Repair-Theorie (TIAR) zusammenfassen [41]. Insbesondere bei der Ausbildung von TIE und AM führen diese Mechanismen zu strukturellen Veränderungen der befallenen Organe [42-44]. Diese gefährden potenziell die Organfunktion, was im Falle einer AM den Uterus, und damit die Entstehung und den Erhalt von Schwangerschaft sowie die Geburt, betrifft [25]. 1.1.4 Chronische Entzündung Daneben kommt es bei EM zu einem chronischen Entzündungszustand mit vermehrter Expression von Entzündungsfaktoren [45]. Die Peritonealflüssigkeit nimmt dabei die Rolle eines inflammatorischen "Vektors” ein [46]. Liegt eine Entzündung in einem von EM-betroffenen Organ vor, geht sie über die Peritonealflüssigkeit auf andere Organe über, zum Beispiel auf das Endometrium [47]. Gleichzeitig setzen EM-Läsionen selbst Entzündungsmediatoren und Eisen frei, die unmittelbaren Einfluss auf die Funktion der betroffenen Organe und auf die EM-Läsionen selbst haben [33, 37, 45, 47, 48]. 14 Einige Faktoren, die zur Entstehung von EM/AM beitragen und Einfluss auf eine mögliche Verbindung von EM, insbesondere von AM und TIE, mit Komplikationen der Schwangerschaft und Geburt haben könnten, sind in Graphik 1 dargestellt. Graphik 1: Pathophysiologie der EM und AM. Chronische Inflammation, hormonelle Dysbalance, retrograde Menstruation, Dys-, Hyperperistaltik und anatomisch-strukturelle Faktoren tragen zur Entstehung und Aufrechterhaltung von EM und AM durch uterine Traumata und deren Reparatur bei. 1.1.5 Klassifikationen Mit Fokus auf Fertilität entwickelte die American Society for Reproductive Medicine (ASRM) ein Klassifikationssystem, das die EM in vier Schweregrade einteilt [49]. Zur Beschreibung der Unterform der TIE wurde außerdem die ENZIAN-Klassifikation eingeführt [50]. Beide Klassifikationen basieren auf intraoperativem Assessment von EM-Herden [51]. In der neueren, adaptierten #ENZIAN-Klassifikation fassen Keckstein et al. EM, AM und TIE zusammen [52] 15 Oberflächliche EM des Peritoneums (SUP) mit bis zu 5mm Eindringtiefe wird nach #ENZIAN der Kategorie P zugeordnet, ovarielle Endometriome (OMA) der Kategorie O, tubare EM der Kategorie T und TIE je nach Lokalisation den Kategorien A, B und C [52, 53]. Für AM steht die #ENZIAN-Kategorie FA [11, 52]. Die EM des Darms wird mit FI, die EM des Ureters mit FU und die EM der Blase mit FB beschrieben [52]. EM kann auch extraperitoneal vorkommen und zum Beispiel die Lunge oder die Bauchwand in Form von umbilikaler- oder Narben-EM befallen [54, 55]. Diese EM-Formen werden zur Kategorie F gezählt und jeweils mit der Lokalisation ergänzt klassifiziert [52] 1.2.1 Dezidualisierung, Implantation und Plazentation Um nun den möglichen Einfluss von EM/AM auf den Schwangerschaftsverlauf zu diskutieren, erfolgt zunächst ein Einblick in die Schwangerschaftsvorbereitung, die in der zweiten Zyklushälfte mit der Dezidualisierung der Uteruszellen beginnt, durch die diese sich zu sekretorischen Zellen spezialisieren [56]. Gesteuert wird der Prozess durch Progesteron, das am PR der Endometriumzellen bindet [57]. Zu den Aufgaben der dezidualisierten Zellen bei Eintritt einer Schwangerschaft gehört die Versorgung der Blastozyste durch Angiogenese [58]. Bei Kontakt von Blastozyste und Myometrium reagiert die EMJZ mit Umbauprozessen, die essenziell für die Implantation sind [59]. Bei fehlerhaftem Umbau ist die Implantation der Blastozyste nicht oder nur erschwert möglich [60]. Die Plazentation beginnt in der ersten Woche nach der Befruchtung [61]. Die Trophoblastenzellen bilden Lakunen und Trabekulae, die mütterliches Blut enthalten und Grundlage des maternofetalen Blutkreislaufs sind [62]. Durch Kontakt mit der Dezidua proliferieren die Synzytiotrophoblasten und bilden primäre Fortsätze, sogenannte Villi, aus, die die Plazenta im dezidualisierten Endometrium verankern [62]. Bei Einbruch der Synzytiotrophoblasten in die dezidualisierten Spiralarterien der Mutter bauen sich diese zu uteroplazentaren Arterien um [63]. So gelingt der Anschluss plazentarer Gefäße an den mütterlichen Kreislauf in der achten bis neunten Schwangerschaftswoche (SSW) [64]. Die Plazenta entsteht anschließend auf Basis einer diskoidalen Basalplatte im Bereich des embryonalen Chorions und bildet einen zentrale Nabelschnuransatz aus [65]. 16 1.2.2 Störungen der Plazenta und/oder Nabelschnur Die Lage der Basalplatte, und somit die plazentare Lage, verändert sich im Laufe der Schwangerschaft im Verhältnis zum inneren Muttermund [66]. Obwohl es sich nicht um eine Wanderbewegung der Plazenta sondern vielmehr um eine Änderung der Plazentaränder durch Atrophie und Fortbestehen von Plazentaarealen innerhalb des wachsenden Uterus handelt, wird dieser Prozess in der Literatur teilweise als Migration bezeichnet [67, 68]. Die Lokalisation der Plazenta und Nabelschnur sind abhängig von der uterinen Vaskularisierung, anatomischen Struktur und Peristaltik [69]. Dementsprechend sind dessen strukturelle Veränderungen, wie sie beispielsweise bei AM vorliegen, bereits mit Störungen der Plazenta assoziiert worden [70, 71]. 1.2.2.1 Plazenta praevia (PP) Eine PP ist eine Schwangerschaftskomplikation, bei der die Plazenta über dem inneren Muttermund liegt [72]. PP kann unterteilt werden in eine totale Form, bei der der Muttermund vollständig bedeckt ist, und in eine partiale, bei der der Muttermund teilweise bedeckt ist [73]. Je nach Definition wird auch von einer marginalen Form gesprochen, bei der die Plazenta am Muttermund anliegt. Zum Teil wird diese Form aber zu den tiefliegenden Plazentae gezählt, die weniger als 2 cm vom inneren Muttermund entfernt sind [69]. Eine PP liegt vor, wenn die Plazenta über die 16. SSW hinaus am Muttermund oder diesen bedeckend liegt [69]. Eine vorangegangene Sectio caesarea (SC) und sonstige Uterusnarben erhöhen das Risiko für eine PP [74]. In-Vitro-Fertilisation (IVF) oder intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) sind ebenfalls Risikofaktoren für PP [75]. In einer Meta-Analyse wurde EM insbesondere in Kombination mit einer solchen künstlichen Befruchtung als Risikofaktor für PP gewertet [76]. Weitere Risikofaktoren sind Aborte, Multiparität, Nikotin- und Kokainabusus sowie das Alter der Schwangeren und auch Pathologien des Uterus wie Myome können die Entstehung von PP begünstigen [73, 77]. Die typische klinische Präsentation einer Schwangeren mit PP ist die schmerzlose vaginale Blutung [71]. Insbesondere eine peripartale Hämorrhagie (PPH) kann die Folge einer abnormen Plazentalage sein [72]. In einer Registeranalyse kam es bei ca. 20% der 17 Schwangeren mit PP zu präpartalen Blutungen, wovon 3% zudem eine schwere PPH hatten, die in 2% eine Hysterektomie notwendig machte [78]. Eine PP ist eine Indikation zur SC [69]. Bei Vorliegen von PP totalis kann laut PPH-Leitlinie die „stationäre Aufnahme ab der 24+0 SSW erwogen werden“ [79]. 1.2.2.2 Plazenta-accreta-Spektrum (PAS) PAS beinhaltet Erkrankungen der Plazenta, die mit zu starkem Anhaften an der Uteruswand einhergehen [80]. Das PAS wird unterteilt in Plazenta accreta, eine Invasion des Myometriums von unter 50%, - increta mit einer Invasion des Myometriums über 50%, und - percreta, eine über das Myometrium hinaus gewachsene Plazenta [81]. Die Angaben zur Prävalenz des PAS liegen zwischen 1:1000 und 1:2500 [82, 83]. Hauptrisikofaktoren für das Auftreten von PAS-Erkrankungen sind eine PAS-Diagnose in der Vorgeschichte, eine vorangegangene Geburt per SC und andere uterine Operationen, zum Beispiel wiederholte Curettagen [69]. PP ist ein Risikofaktor für das Auftreten von PAS [84]. Wie bei der PP steigt die Prävalenz an PAS mit dem Anstieg der Sectioraten [74]. Eine Form des PAS ist Indikation für die Geburt per SC [69]. Es wurden verschiedene organerhaltende Optionen beschrieben, bei denen die Plazenta zum Teil im Uterus belassen werden kann oder nur ein Teil des Myometriums entfernt wird [81]. Die SC bei PAS ist mit dem Risiko der intraoperativen Verletzung der Blase und anderen umliegenden Strukturen assoziiert [69]. Kann die Plazenta aufgrund von PAS nicht operativ entfernt werden, ist teilweise eine Hysterektomie notwendig [85]. 1.2.2.3 Insertio velamentosa (IV) Eine IV besteht dann, wenn die Nabelschnur nicht an der Plazenta ansetzt, sondern an den umliegenden Eihäuten [71]. Bei etwa 7% der Einlingsschwangerschaften kommt es zu marginaler Nabelschnurinsertion, bei etwa 1% liegt eine IV vor [86]. Im Gegensatz zu PAS, PP und Vasa praevia (VP) ist das Vorliegen von IV keine absolute Indikation für eine Geburt per SC [87]. IV ist jedoch Risikofaktor für andere 18 Geburtskomplikationen und daher werden regelmäßige Ultraschalluntersuchungen zum Ausschluss komorbider Störungen und eine sorgfältige und Risiko-abdeckende Geburtsplanung empfohlen [88]. 1.2.2.4 Vasa praevia (VP) VP ist die maximale Form von IV, bei der die Nabelschnurgefäße ebenfalls ungeschützt an den Eihäuten ansetzen und zudem vor dem inneren Muttermund liegen [71]. Die Prävalenz von VP wird in der Literatur zwischen 0,05 und 0,02 % der Schwangerschaften angegeben [89, 90]. In der Literatur wird empfohlen, bei IV das Vorliegen von VP sonographisch auszuschließen [88]. Die Spezifität der Diagnose VP mittels Ultraschalles liegt bei über 90%. Die Relevanz der präpartalen Diagnose verdeutlichten Oyelese, et al. in einer Studie, in der die fetale Mortalität bei präpartal nicht-diagnostizierter VP bei 60% lag [91]. VP ist eine absolute Indikation für eine Geburt per SC und mit Schwangerschaftskomplikationen, insbesondere der Ruptur eines fetalen Gefäßes bei Blasensprung und Wehenbeginn, assoziiert [87]. 1.2.3 Blutverlust Die PPH ist eine Komplikation der Schwangerschaft und Geburt. Sie wird als Blutverlust über 500 ml definiert, während bei einem Blutverlust von über oder gleich 1.000 ml eine schwere PPH vorliegt [92]. Die Inzidenz variiert entsprechend der unterschiedlichen Erhebungsmethoden von 0,4% bis 19% aller Geburten [93, 94]. Mittels schätzender Methoden wird die Inzidenz von PPH meist unterschätzt und eine objektive Messung kann zu doppelt so hohen Fallzahlen von PPH führen [95]. 1.2.4 Einfluss von EM/AM auf den Verlauf von Schwangerschaft und Geburt Unerfüllter Kinderwunsch ist ein häufiges Thema in der Betreuung von EM-Betroffenen und führt manchmal erst zur Diagnose [4]. Der Einfluss von EM/AM auf die Fertilität wurde dementsprechend intensiv untersucht. In der Forschung diskutierte Gründe für eine reduzierte Fertilität bei EM sind eine hormonelle Dysbalance, entzündlich verändertes peritoneales und ovarielles Milieu, reduzierte Eizellqualität und -reserve mit entsprechend 19 niedrigen Anti-Müller-Hormon-(AMH-)Werten, sowie bei EM vermehrt auftretende Adhäsionen als potenzielle Gefahr für die Aufnahme der Oozyte in die Tube und deren Durchgängigkeit [96-98]. Daneben gibt es Forschung zum negativen Effekt von EM auf die Qualität und Bewegung der Spermien und eine mögliche Behinderung des Spermientransports durch dysperistaltische Uteri und veränderte Uterusstruktur bei AM [30, 32, 99]. Studien zu IVF bei EM zeigten erniedrigte Implantationsraten bei Betroffenen [100]. Als Ursache möglicher Implantationsbeeinträchtigung durch EM diskutiert wird unter anderem die im EM-Zellmodell demonstrierte negative Wirkung entzündlicher Peritonealflüssigkeit auf das Endometrium und dessen Dezidualisierung [101]. Das Vorliegen von AM wiederum ist eines der wichtigsten Prognosekriterien für die Erfolgsrate von IVF, die sich umgekehrt proportional zur EMJZ-Dicke verhält [102-104]. Kam es zur erfolgreichen Implantation, ist auch die Abortrate bei EM/AM erhöht [105]. Zudem scheinen EM/AM einen Einfluss auf die Plazentation zu haben. In Meta-Analysen wurde ein Zusammenhang von EM und TIE mit PP beschrieben und unter Schwangeren mit PP ist die Prävalenz von EM im Vergleich zur weiblichen Gesamtbevölkerung erhöht [70, 76, 106, 107]. Dieser Zusammenhang zeigte sich auch in einer retrospektiven Fall-Kontroll-Studie unserer Arbeitsgruppe, bei der Schwangere mit TIE ein achtfach erhöhtes Risiko für PP hatten [108]. In genannte retrospektive Studie wurden insbesondere Schwangere mit schwerer TIE/AM eingeschlossen, die zudem ein erhöhtes Risiko für PPH bei gleicher Rate an Sectiones und Frühgeburten wie die Kontrollen hatten [108]. Die Ergebnisse unserer retrospektiven Fall-Kontroll-Studie bezüglich Geburtsmodus und Frühgeburtenrate entsprachen nicht den Ergebnissen vorheriger Meta-Analysen, die ein erhöhtes Risiko für Frühgeburten und Geburt per SC bei EM aufzeigten [106, 109, 110]. Eingeschränkt sind die Aussagen aus der Literatur aktuell dadurch, dass bisherige Erkenntnisse zum Einfluss von EM, TIE und AM auf die Schwangerschaft größtenteils auf retrospektiven Daten basierten und oft nicht für Confounder adjustierten, wie ein Review unserer Arbeitsgruppe zeigte [108]. Beispielsweise in Hinblick auf das Risiko für PPH und PAS sind diese Aussagen oft uneinheitlich [2, 109, 111, 112]. 20 Dass es zu Komplikationen der Schwangerschaft bei TIE kommen kann, scheint unabhängig von einer eventuell vorangegangenen Operation der TIE zu sein [113]. Ob die beschriebenen Komplikationen wiederum alle Formen von EM oder nur bestimmte Subgruppen, insbesondere TIE und AM, betreffen, ist nicht geklärt. Aktuell werden Schwangere mit EM nicht als Risikoschwangere eingeschätzt [114]. Es wird jedoch empfohlen, in einer geburtsmedizinisch- und mit EM erfahrenen Umgebung zu gebären [115]. 1.3 Fragestellung In der vorliegenden Studie untersuchten wir prospektiv, ob Betroffene von EM/AM ein höheres Risiko für das Vorliegen von PP, PAS, VP, IV; für einen bestimmten Geburtsmodus und für eine schwere PPH hatten, verglichen mit gesunden Schwangeren. Daneben untersuchten wir, ob ein unerfüllter Beratungsbedarf bei Schwangeren mit EM vorlag. Primärer Endpunkt der Studie war das Auftreten einer oder mehrerer der folgenden Besonderheiten der Plazenta oder Nabelschnur: - PP, - PAS, - IV, - VP. Sekundär untersuchten wir - den Geburtsmodus (SC vs. Vakuumextraktion (VE) vs. spontan), - das Auftreten einer schweren PPH, - den Beratungsbedarf und eine eventuell stattgehabte Beratung. 2 Methoden Die Studienmethoden werden in der Folge mithilfe der Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology (STROBE)-Guidelines beschrieben [116]. 21 2.1 Studiendesign In der vorliegenden Kohortenstudie begleiteten wir eine Gruppe an Schwangeren mit EM über den Zeitraum vom Einschluss in die Studie bis nach der Geburt und verglichen sie mit einer gesunden, nach Alter und Konzeptionsmodus gematchten, Kontrollgruppe. Für die Studie liegt ein positives Ethikvotum der Ethikkommission der Charité vor (EA1/294/21). 2.2 Setting Rekrutiert wurden Schwangere mit EM ab Januar 2022 in der Schwangerenberatung des Charité Virchow Klinikums (CVK) und Campus Mitte (CCM). Seit 2024 wurden potenzielle Teilnehmende außerdem am DRK Klinikum Westend rekrutiert. Da zum Berechnungszeitpunkt der vorliegenden Daten noch keine Teilnehmende am DRK Klinikum Westend geboren hatte, wird auf diese Studiengruppe nicht weiter eingegangen. Die Vergleichsgruppe wurde aus Schwangeren ohne EM gebildet, die am CVK und CCM in den Jahren 2019 bis 2023 geboren haben. 2.3 Kohorte Einige Teilnehmende wurden durch Plakate in den Ambulanzen der jeweiligen Zentren auf die Studie aufmerksam und haben sich direkt an die Forschungsgruppe gewendet. Die meisten Rekrutierungen fanden in den Schwangeren-, Kinderwunsch- und/oder EM-Sprechstunden an CVK und CCM statt. Vor der Einwilligung in die Teilnahme wurden alle Teilnehmenden über die Studie aufgeklärt. Die Teilnehmenden erhielten neben dem Fragebogen eine Ausfertigung der Studieninformationen (siehe Anhang) und konnten jederzeit Rückfragen stellen. Die Diagnose EM wurde anamnestisch erfragt und durch Operationsberichte, Arztbriefe oder, nach ausdrücklicher, schriftlich dokumentierter Erlaubnis durch die Teilnehmende, durch Kontakt mit den Behandelnden bestätigt. 2.3.1 Einschlusskriterien Alle Teilnehmenden waren in einem Alter von mindestens 18 Jahren und einwilligungsfähig zum Zeitpunkt der untersuchten Geburt. Der Einschluss in die Studie 22 erfolgte vor der Geburt. Zu diesem Zeitpunkt gaben die Teilnehmenden ihr Einverständnis zur Teilnahme. Erkrankungen, die im Fragebogen als Vorerkrankungen angegeben wurden und nicht zum Ausschluss führten waren Aufmerksamkeits-Hyperaktivitäts-Defizit-Syndrom, Akne inversa, Asthma bronchiale, atrioventrikulärer Block, beta-Thalassämie minor, Epilepsie, Faktor-11-Mangel, generalisierte Angststörung, Hashimoto-Thyreoiditis, heterozygote Faktor-V-Leiden-Mutation, Hypertonie, Hypothyreose, Kugelzellanämie, Migräne, Multiple Sklerose, Morbus Basedow mit Zustand nach (Z.n.) Schilddrüsenentfernung, Myome, Rechtsschenkelblock, Refluxerkrankung, Reizdarmsyndrom, Restless-Leg-Syndrom, Rheumatoide Arthritis, Z.n. Splenektomie bei Immunthrombozytopenie. 2.3.2 Ausschlusskriterien Da Sectiones einen Hauptrisikofaktor für PP darstellen, wurden Schwangere mit vorangegangener SC und anderen Cavum-eröffnenden Operationen aus der Studie ausgeschlossen [81]. Mehrlingsschwangerschaft, schwere mütterliche Erkrankungen und kindliche Fehlbildungen sind mit Komplikationen während der Schwangerschaft und Geburt assoziiert und so wurden Schwangere, bei denen diese vorlagen, aus der Studie ausgeschlossen [117]. Die Ein- und Ausschlusskriterien sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1: Auswahlkriterien der Teilnehmenden Einschlusskriterien Ausschlusskriterien 18 Jahre zum Zeitpunkt der Geburt Geburt geplant an CVK, CCM Zeitpunkt vor Geburt Cavum-eröffnende OP in der Vorgeschichte (inklusive SC) Schwere mütterliche Erkrankung Schwere kindliche Erkrankung Mehrlinge Nikotin/Alkohol/andere Drogen 2.4 Kontrollgruppe Die Kontrollgruppe wurde mithilfe der elektronischen Dokumentationsprogramme ViewPoint und SAP aus den Geburtsberichten der Jahre 2019 - 2023 gebildet. Dabei verwendeten wir die Statistikfunktion des Programms und exportierten zunächst alle 23 Geburtsbriefe aus diesem Zeitraum in eine Excel-Tabelle. Mithilfe der Filter-Funktion wurden die Geburtsberichte aussortiert, in denen die Begriffe Re-Sectio, Re-Re-Sectio, Re-Re-Re-Sectio, Re-Re-Re-Re-Sectio, Re-Re-Re-Re-Re-Sectio, Endometriose und/oder Adenomyose vorkamen. Die verbliebenen Berichte sortierten wir anhand des mütterlichen Alters bei Geburt und nach Konzeptionsmodus. Infertilität ist mit EM assoziiert [105]. Dementsprechend häufiger nehmen Betroffene von EM reproduktionsmedizinische Maßnahmen wie IVF und ICSI in Anspruch und es dauert oft länger bis zur ersten erfolgreichen Schwangerschaft [15]. Um die potenziellen Einflüsse von mütterlichem Alter und Inanspruchnahme von IVF/ICSI auf die Berechnung der Studienergebnisse möglichst gering zu halten, haben wir die EM- und Kontrollgruppe hinsichtlich Alter und Konzeption durch IVF/ICSI gematcht. Dazu sortierten wir die nach Alter und Konzeptionsmodus entsprechende Kontroll-Gruppe mit Nachnamen alphabetisch und wählten jeweils den ersten Geburtsbrief einer Person mit gleichem Anfangsbuchstaben des Nachnamens aus. Kam nun in einem der ausgewählten Geburtsbriefe ein Ausschlusskriterium vor, sortierten wir den Brief nachträglich aus und die auf der Liste nächste Person wurde eingeschlossen. Neben den gelisteten Kriterien waren unzureichende Angaben im Geburtsbrief und eine Totgeburt Gründe für den Ausschluss. 2.5 Variablen Anhand eines zuvor validierten Fragebogens erfragten wir demographische Daten der Teilnehmenden mit EM/AM und Informationen zu vorherigen Schwangerschaften, ektopen Schwangerschaften (EG), Aborten, Abbrüchen, Totgeburten, und Lebendgeburten [118]. Wir fragten nach der gynäkologischen Vorgeschichte, stattgehabten Operationen und nach Operationsberichten, insbesondere bei Aborten, Abbrüchen und anderen Operationen am Uterus, um eine Cavum-Eröffnung auszuschließen und Curettagen zu erheben. Auch fragten wir nach sonstigen Vorerkrankungen. Zum Fragezeitpunkt erhoben wir außerdem stattgehabte sowie gewünschte Beratung vor und während der Schwangerschaft und in der Geburtsklinik (siehe Anhang – Fragebogen). 24 Als primär untersuchtes Ergebnis legten wir das Auftreten von einer oder mehreren Plazenta- und Nabelschnurauffälligkeiten zum Zeitpunkt der Geburt fest. Zu den untersuchten Auffälligkeiten gehörten PP, PAS, IV und/oder VP. Zum gleichen Zeitpunkt erhoben wir sekundär, ob eine schwere PPH vorlag und welcher Geburtsmodus dokumentiert wurde. 2.6 Messmethoden Zur Dokumentation der primären und sekundären Endpunkte nutzten wir das klinikinterne Programm ViewPoint in der Charité. Das Alter der Gebärenden bei Geburt, die Parität und der Konzeptionsmodus sowie Angaben zum Geburtsmodus, ob eine PPH oder einer der untersuchten Endpunkte, PP, PAS, IV und VP, vorlag, entnahmen wir den Geburtsbriefen. Der Fragebogen wurde in einer Vorstudie unserer Arbeitsgruppe durch Dr. Laura Ortlieb geprüft [118]. Die Fragen dienten insbesondere dazu, vorherige Schwangerschaften und die Krankheitsausprägung bei EM zu erfassen, auf Ausschlusskriterien zu kontrollieren und nach stattgehabter und gewünschter Beratung bei EM zu fragen (siehe Anhang - Fragebogen). In Hinblick auf vorherige Schwangerschaften fragten wir jeweils, ob eine Konzeption durch IVF/ICSI vorlag, ob es zu einer Lebend-, Totgeburt, ektopen Schwangerschaft (EG), zu einem Abbruch oder Abort kam und nach der jeweiligen SSW. Bei Vorliegen eines Aborts oder eines Abbruchs erhoben wir, ob eine Curettage erfolgte. Bei Geburtskomplikationen erfragten wir Frühgeburtlichkeit und als mögliche Ursache konnten die Antworten Mehrlingsschwangerschaft, Polyhydramnion, Triple I, hypertensive Schwangerschaftserkrankung und andere angegeben werden. Wir fragten zudem nach PP, PAS, IV und VP, Gestationshypertonie, Präeklampsie und Hemolysis-elevated-liver-enzymes-low-platelet-(HELLP-)Syndrom in vorherigen Schwanger-schaften. Um eventuell vorliegende Ausschlusskriterien zu erfassen, erhoben wir gezielt, ob es je zu Operationen am Uterus, Sectiones oder Narben-EM im Bereich einer Sectionarbe kam und gaben die Möglichkeit, andere Geburtskomplikationen zu nennen. 25 Zur Bestimmung der EM-Ausprägung gaben die Teilnehmenden an, ob sie an TIE und/oder AM litten, ob sie an ein EM-Zentrum angebunden waren, ob mehrere Organe betroffen waren und welche, ob und welche revised-ASRM (rASRM) Klassifikation vorlag, ob und welche (#)-ENZIAN-Klassifikation vorlag, ob sie bereits operiert wurden und ob bereits Organe aufgrund der EM entfernt wurden. Bei Angabe von Operationen und/oder Unklarheiten kontaktieren wir die Teilnehmenden, und fragten gezielt nach OP-Berichten oder anderen Formen der ärztlichen Dokumentation. Die EM-Diagnose wurde ebenfalls anhand von ärztlich dokumentierten (OP-)Berichten überprüft und wenn möglich nach #ENZIAN und rASRM klassifiziert. Im Fragebogen sollten die Teilnehmenden angeben, ob und an welchen Vorerkrankungen sie litten. Auch fragten wir nach Vorliegen von Myomen und/oder Uterus myomatosus sowie nach Operationen am Uterus und wenn diese vorlagen, forderten wir OP-Berichte zum Ausschluss von Cavum-Eröffnung und zur Erhebung möglicher Curettagen in der Vorgeschichte an. Im Fragebogen sollten die Teilnehmenden angeben, ob und welche Medikamente sie nahmen und ob sie Nikotin/Alkohol/andere Drogen konsumierten, seit sie schwanger sind. An letzter Stelle erfragten wir stattgehabte fachärztliche Beratung während der Schwangerschaft und in der Geburtsklinik, den Wunsch nach Beratung vor, während und nach der Schwangerschaft, sowie zur Geburt oder an einem anderen Zeitpunkt. Bei ungenauen oder fehlenden Angaben wurden die Teilnehmenden kontaktiert, in den meisten Fällen konnten OP-Berichte eingesehen und mit Behandelnden gesprochen werden. 2.7 Bias Die Geburtskliniken der Charité sind Kliniken der Maximalversorgung. Dementsprechend werden hier häufiger Schwangere mit Vorerkrankungen oder besonderen Schwangerschaftserkrankungen behandelt [119]. Diesem Bias sind wir durch den Vergleich mit einer Kontrollgruppe aus Schwangeren der gleichen Klinik entgegengekommen. 2.8 Studiengröße 26 Die Fallzahlberechnung erfolgte auf der Basis eines zweiseitigen Binomialtests und wurde für vier Tests bei drei Hypothesen angepasst. So konnte ein Endpunkt (Störungen der Plazenta und Nabelschnur) bereits nach Erreichen der individuellen Fallzahl getestet und in der hier vorliegenden Arbeit besprochen werden, während die Studie weitergeführt wird und eine zweite Berechnung für die Endpunkte Störungen der Plazenta und Nabelschnur, Frühgeburt und hypertensive Schwangerschaftserkrankungen bei Erreichen der gesamten Fallzahl erfolgt. Die in der Fallzahlplanung für den ersten Berechnungszeitpunkt festgelegte Studiengröße von 82 Teilnehmenden mit EM und 82 Kontrollen ohne EM konnte innerhalb von zweieinhalb Jahren erreicht werden. 2.9 Statistische Methoden Bei der Annahme von Prävalenzen der untersuchten Endpunkte in den Studiengruppen haben wir uns auf die Ergebnisse der Fall-Kontroll-Studie unserer Arbeitsgruppe von 2022 bezogen [118]. Für die Hypothesen Störungen der Plazenta und Nabelschnur lagen die angenommenen Prävalenzen in der EM-Gruppe bei 12,5% und in der Kontrollgruppe bei 1%. Um die Fallzahl zu planen, legten wir eine Power von 80% fest. Bei vier geplanten Tests wurde das Signifikanzniveau für 1,25% nach Bonferroni adjustiert [120]. Für den ersten Test zum Endpunkt “Störungen der Nabelschnur und Plazenta” errechneten wir eine Fallzahl von 82 Personen pro untersuchte Gruppe nach Bonferroni-Adjustierung [120]. Dazu wurde R v4.05 [121] mit dem Paket Hmisc verwendet [122]. Dropouts waren nicht einberechnet. Zunächst verglichen wir die Studiengruppen hinsichtlich ihrer Angaben zu vorherigen Schwangerschaften. Wir berechneten den Chi-Quadrat-Wert (X2) nach Pearson, wenn in beiden Gruppen mehr als fünf Ereignisse auftraten, und die Odds Ratio (OR) mittels Fisher’s Exact Test, wenn ein untersuchtes Ereignis in einer der Gruppen weniger als fünfmal auftrat [120]. Dazu verwendeten wir die Version 4.4.1 von R [121]. Zur Berechnung des Studienendpunkts „Störungen der Plazenta und/oder Nabelschnur“ führten wir eine logistische Regression ebenfalls mit der Version 4.4.1 von R durch [121]. Ein p-Wert von unter 0,0125 wurde als signifikant bewertet. Wir berechneten die OR und 27 das Konfidenzintervall (CI) von 98,75%. Anschließend testeten wir die Datengüte des Modells. Dazu berechneten wir die Receiver-Operating-Characteristics-Kurve (ROC) und den Area-Under-the-Curve-Wert (AUC). Die ROC-Kurve und der AUC-Wert geben einen Anhalt dafür, wie gut das Modell zwischen den untersuchten Gruppen unterscheidet von 0,5 sehr schlecht, bis 1, sehr gut [123]. Die OR und das CI von 95% berechneten wir auch für alle Unter- und sekundären Endpunkte, bei denen in den Vergleichsgruppen jeweils mindestens ein Ereignis auftrat. Zum Vergleich der Hämoglobin-(Hb)-Werte führten wir einen zweiseitigen t-Test durch. Da die Fallzahlplanung nur auf die Berechnung des primären Endpunkts „Störungen der Plazenta und/oder Nabelschnur“ ausgelegt war, werteten wir die einzelnen Unter- und sekundären Endpunkte rein deskriptiv aus 2.10 Datenschutz Bei Teilnahme an der Studie unterschrieben die Teilnehmenden eine Einwilligung zur Verarbeitung personenbezogener Daten (siehe Anlage – Information, Einwilligungserklärung). Die Teilnehmenden wurden bei der Dokumentation mithilfe einer Teilnehmendenidentifikationsnummer verschlüsselt und konnten über diese identifiziert werden. Mithilfe der Excel-Zufallsfunktion GANZZAHL(ZUFALLSZAHL()*9999 generierten wir die Teilnehmendenidentifikationsnummer und notierten sie zusammen mit Namen, Geburtsdatum und Adresse der Teilnehmenden in der Teilnehmendenidentifikationsliste. Die in dem Fragebogen erhobenen Daten wurden pseudonymisiert in eine gesonderte Liste überführt, in der auch die Geburtsoutcomes aus den Geburtsbriefen und den Dokumentationsprogrammen ViewPoint und SAP notiert wurden. Bei unklaren oder lückenhaften Angaben aus den Fragebögen ergänzten wir diese zum Teil durch telefonische Rückfragen und durch im System dokumentierte Informationen. Fand eine Übermittlung von Daten außerhalb der Arbeitsgruppe statt, erfolgte diese ausschließlich pseudonymisiert. Zu jedem Zeitpunkt der Studie bis zu ihrem Ende hatten Teilnehmende die Möglichkeit, über sie betreffende erhobene Daten Auskunft zu erhalten und gegebenenfalls ihre Löschung zu fordern. 3 Ergebnisse 28 In unserer prospektiven Untersuchung begleiteten wir 82 Schwangere mit EM während ihrer Schwangerschaft und Geburt. Zum Vergleich diente eine Gruppe aus 82 Schwangeren, die im Zeitraum 2019 – 2023 in den gleichen Kliniken geboren haben und die jeweils nach Alter und Konzeptionsmodus gematcht zu den Schwangeren mit EM ausgewählt wurden. Primär untersuchten wir dabei das Auftreten von Auffälligkeiten der Nabelschnur und Plazenta. Sekundär erhoben wir, ob eine schwere PPH bei der Geburt dokumentiert wurde und welcher Geburtsmodus vorlag. 3.1. Auswahl der Teilnehmenden Wir führten Gespräche mit potenziellen Teilnehmenden in der Schwangerenberatung und der EM-Sprechstunde. Zum Teil wurden wir durch Interessierte kontaktiert. In den Gesprächen besprachen wir Einschluss- und Ausschlusskriterien und ermittelten so bereits vor Ort 88 Schwangere, die nicht an der Studie teilnehmen konnten. Nach Aufklärung willigten 146 Schwangere in die Teilnahme an der Studie ein. 31 Schwangere wurden vor Ausfüllen des Fragebogens aus der Studie ausgeschlossen, weil sie vorher (8) oder anderorts (10) gebaren, nachträglich Ausschlusskriterien gefunden wurden (7), sie sich nachträglich gegen die Studie entschieden (3), die Schwangerschaft abbrachen (1), einen Spätabort in der 19. SSW hatten (1) oder eine Totgeburt bei postpartal diagnostizierten, kindlichen Fehlbildungen erlebten (1). Zu einem Ausschluss nach Ausfüllen des Fragebogens kam es bei 25 Teilnehmenden, weil sie vor Unterschrift (1) oder anderorts (11) gebaren oder nachträglich Ausschlusskriterien gefunden wurden (13). Alle befragten Schwangeren verneinten, in der Schwangerschaft Nikotin, Alkohol oder andere Drogen konsumiert zu haben. Von den 90 verbliebenen Schwangeren hatten 82 zum Zeitpunkt dieser Berechnung alle Unterlagen eingereicht und geboren. Graphik 2 zeigt ein Flow-Chart zum zuvor beschriebenen Rekrutierungsprozess. 29 Graphik 2: Flow-Chart der Rekrutierungsphasen Die Studie lief nach diesem Zeitpunkt weiter und untersucht abschließend diesen- und die weiteren Endpunkte Frühgeburt und hypertensive Schwangerschaftserkrankungen. 3.2. Aktuelle Schwangerschaften und vorherige Schwangerschaften Bei den 82 Schwangerschaften mit und ohne EM hatten die Schwangeren jeweils ein medianes Alter von 34 Jahren bei einem Mittelwert von ebenfalls 34 Jahren und einer somit symmetrischen Altersverteilung (Standardabweichung (SD): 5,32). In beiden Gruppen war die jüngste Schwangere jeweils 21 und die älteste 47 Jahre alt. Bei jeweils 23 Schwangeren erfolgte die Konzeption per IVF/ICSI (28%). Die Anzahl an IVF/ICSI-Schwangerschaften war in der Gruppe der älteren Schwangeren höher als in der der jüngeren- und ist in Graphik 3 dargestellt. 30 Graphik 3: Verteilung der Schwangeren nach Alter und Konzeptionsmodus. Auf der x-Achse wird das Alter, auf der y-Achse die Anzahl an Teilnehmenden und farblich der Konzeptionsmodus dargestellt. Jeder Balken entspricht einer Altersgruppe in ganzen Jahren. Die Studienteilnehmenden waren eins zu eins nach Alter und Konzeption gematcht, sodass die Verteilung der beiden Kriterien hier exemplarisch für eine Gruppe gezeigt und auf beide Gruppen anwendbar ist. 44 Schwangere mit EM und 31 ohne EM waren Primigravidae (53% vs. 38%). 68 Teilnehmende mit EM waren Primiparae, während 47 Teilnehmende ohne EM zum ersten Mal gebaren (83% vs. 57%). Die Altersverteilung und Details zu den beobachteten Schwangerschaften der Teilnehmenden aus beiden Gruppen sind in Tabelle 2 aufgeführt. 31 Tabelle 2: Alter der Schwangeren und Details zu den untersuchten Schwangerschaften EM, N = 82 (%) Kontrollen, N = 82 (%) Alter bei Geburt, Median (Mittel; SD; Min.-Max.) 34 (34,10; 5,32; 21–47) 34 (34,10; 5,32; 21–47) IVF/ICSI 23 (28) 23 (28) Primigravida 44 (53) 31 (38) Primipara 68 (83) 47 (57) 38 Teilnehmende mit EM und 51 Teilnehmende ohne EM berichteten über eine oder mehrere vorherige Schwangerschaften. Davon hatten 7 Teilnehmende in der EM-Gruppe eine ektope Gravidität (EG) verglichen mit einer Teilnehmenden in der Kontrollgruppe (18% vs. 2%). Mit einer OR von 9,21 (CI: 1,11 – 430,57) bei einem p-Wert von 0,023 war dieser Unterschied signifikant. Nur in der EM-Gruppe kam es zu einer Totgeburt (3%). Über einen Abort berichteten 21 Teilnehmende in der EM-Gruppe und 25 in der Kontrollgruppe (55% vs. 49%). Mit einem X2 von 0,21 bei einem p-Wert von 0,885 war der Unterschied in der Abortrate der Gruppen nicht signifikant. Von den 21 Teilnehmenden der EM-Gruppe mit vorherigen Aborten hatten 6 eine Curettage, 11 keine Curettage und bei 4 waren Frühaborte ohne Angaben über eine eventuell erfolgte Curettage dokumentiert. Bei keiner der Teilnehmenden mit Curettage in der Vorgeschichte wurde eine PP oder PAS beobachtet. Da die vorherigen Schwangerschaften in der Kontrollgruppe nicht gleichermaßen dokumentiert wurden, kann keine Aussage über die Rate an Curettagen in der Kontrollgruppe getroffen werden. 3 Schwangere mit EM gaben einen Schwangerschaftsabbruch in der Vorgeschichte an, verglichen mit 5 in der Kontrollgruppe (8% vs. 10%). Bei keinem der Schwangerschaftsabbrüche in der EM-Gruppe war eine Curettage dokumentiert. Mit einer OR von 0,81 (CI: 0,12 – 4,44) bei einem p-Wert von 1 zeigte sich kein statistischer Unterschied hinsichtlich der Abbruchrate in den Gruppen. Auch hier kann über die Anzahl an Curettagen in der Vorgeschichte der Kontroll-Teilnehmenden keine Aussage getroffen werden. In der Kontrollgruppe lagen bei 4 Teilnehmenden keine weiteren Informationen zum Ausgang von Schwangerschaften vor, die nicht zu einer Lebendgeburt führten. Informationen zu den vorherigen Schwangerschaften der Teilnehmenden sind in Tabelle 3 zusammengefasst. 32 Tabelle 3: Vergleich vorheriger Schwangerschaften der Studiengruppen EM, N = 38 (%) Kontrollen, N = 51 (%) X2 OR (95% CI) p-Wert EG 7 (18) 1 (2) 9,21 (1,11 – 430,57) 0,023* Totgeburt 1 (3) - Abort, davon - mit Curettage - ohne Angabe - ohne Curettage 21(55) - 6 - 4 - 11 25 (49) 0,021 0,885 Abbruch, davon - mit Curettage - ohne Curettage 3 (8) - 0 - 3 5 (10) 0,81 (0,12 – 4,44) 1 Vorherige Schwangerschaft, die nicht zur Geburt geführt hat, ohne Angaben - 4 (8) *asymptotische Signifikanz (zweiseitig, Fisher’s Exact Test) 3.3 Ausprägung der EM/AM bei betroffenen Schwangeren 67 Teilnehmende wurden aufgrund der EM bereits operiert (82%). Bei sieben Schwangeren mit EM wurden im Zuge der EM-OP Organe entfernt (9%). 25 gaben an, an einem EM-Zentrum angebunden zu sein (30%). Details zur Vorgeschichte der EM-Diagnose bei den Teilnehmenden mit EM sind in Tabelle 4 aufgeführt. Tabelle 4: Erkrankungsgeschichte der Teilnehmenden mit EM EM, N = 82 (%) OP aufgrund der EM 67 (82) Organe entfernt aufgrund der EM 7 (9) Anbindung an ein EM-Zentrum 25 (30) 33 Bei 67 Teilnehmenden konnten wir die Ausprägung anhand der #ENZIAN- oder rASRM-Klassifikation aus OP-Briefen oder ärztlichen Dokumenten entnehmen (82%). Bei 15 Teilnehmenden lag die Diagnose EM ohne Klassifikation vor (18%). 32 Teilnehmende gaben an, an einer TIE zu leiden (39%) und 39 Teilnehmende gaben an, von AM betroffen zu sein (48%). Von den 56 nach #ENZIAN dokumentierten Teilnehmenden hatten 31 einen Befall des Peritoneums (53%), 23 ovarielle Endometriome (41%), 24 TIE (43%) und 23 AM (41%). Von den 45 Schwangeren mit EM, deren Erkrankungsausprägung nach rASRM klassifiziert war, hatten 19 eine milde EM Stadium I (42%), neun eine mäßige EM Stadium II (20%), fünf eine mittelschwere EM Stadium III (11%) und 12 eine ausgeprägte EM Stadium IV (27%) [50]. Da das Klassifikationssystem nach rASRM nicht auf AM eingeht, kann bei Betroffenen, die nur nach rASRM klassifiziert wurden, keine Aussage über das Vorliegen von AM getroffen werden [50]. Die Klassifikationen innerhalb der EM-Gruppe sind in Tabelle 5 dargestellt. Tabelle 5: Klassifikationen der Teilnehmenden mit EM N = 82 (%) rASRM oder #ENZIAN 67 (82) Ohne Klassifikation TIE AM 15 (18) 32 (39) 39 (48) Diagnose mit #ENZIAN, davon N = 56 (%) Peritoneum (P) 31 (53) davon Endometriom(e) des Ovars (O) 23 (41) TIE (A, B, C, FI, FU, FB, F…) 24 (43) AM (FA) 23 (41) Diagnose rASRM, davon N = 45 (%) Stadium I 19 (42) Stadium II 9 (20) Stadium III 5 (11) Stadium IV 12 (27) 34 3.4 Primärer Endpunkt: Störungen der Plazenta und/oder Nabelschnur Auffälligkeiten der Plazenta oder Nabelschnur kamen in der Gruppe mit EM um ein Zehnfaches häufiger vor als in der Kontrollgruppe. Bei acht Schwangeren mit EM und bei einer Schwangeren aus der Kontrollgruppe trat eine Störung der Plazenta oder Nabelschnur auf (10% vs. 1%). Die OR für eine Störung der Plazenta und/oder Nabelschnur lag für die Teilnehmenden mit EM bei 8,76 (CI: 1,04 – 569,64). Der p-Wert lag bei 0,043, was für ein höheres Risiko für Störungen der Plazenta und/oder Nabelschnur in der EM-Gruppe spricht, verglichen mit gesunden Kontrollen. Bei einem Signifikanzniveau von 1,25% war der Unterschied zum Zeitpunkt dieser ersten Testung von vieren jedoch nicht signifikant. Das beobachtete Auftreten der primär beobachteten Endpunkte PP, PAS, IV und VP und des gemeinsamen Endpunkts Auffälligkeiten der Plazenta und/oder Nabelschnur (Pl/N) in den jeweiligen Gruppen ist in Graphik 4 dargestellt. Graphik 4: Auftreten von Störungen der Plazenta und/oder Nabelschnur. Die Balken stehen jeweils für PP, PAS, IV oder VP und der letzte Balken für alle Plazentations-/Nabelschnuranomalien (Pl/N) gemeinsam (p = 0,043). Alle untersuchten Störungen traten in der EM-Gruppe häufiger auf als in der Kontrollgruppe. Bei vier Schwangeren der EM-Gruppe lag eine PP vor (5%). Davon waren zwei PP totalis, keine partialis und zwei marginalis. Keine der Teilnehmenden mit PP berichtete über eine 35 Curettage in der Vorgeschichte. Die PP in der Gruppe mit EM waren jeweils an der posterioren Uteruswand lokalisiert. In der Kontrollgruppe kam es zu einer marginalen PP (1%). Die OR für PP lag bei 4,15 (CI: 0,60 – 82,22) für die Gruppe mit EM im Vergleich zur Kontrollgruppe. Da es sich bei dem Endpunkt um einen Unterpunkt des Endpunkts Störungen der Plazenta und Nabelschnur handelt, auf den die Fallzahlplanung nicht ausgelegt war, kann hier weder von einem signifikanten noch von einem nicht signifikanten Ergebnis gesprochen werden. PAS, IV und VP kamen alle in der Gruppe der untersuchten Schwangeren mit EM vor, während keiner der Unterpunkte bei der Kontrollgruppe eintrat. Bei einer Schwangeren mit EM, die keine Curettage in der Vorgeschichte hatte, wurde ein PAS diagnostiziert (1%). Die Plazenta hatte sowohl accrete- als auch increte Anteile. In der Kontrollgruppe wurde kein Fall von PAS dokumentiert. IV wurde bei drei Schwangeren mit EM diagnostiziert (4%). Eine der Nabelschnüre bei IV lag als VP vor (33%). In der Kontrollgruppe kam es nicht zu IV. Da es in der Kontrollgruppe weder zum Auftreten von PAS, VP noch zu IV kam, konnte keine Aussage über die Streuung der Ereignisse getroffen und keine OR berechnet werden. Das Auftreten des primären Endpunkts und dessen Unterpunkte ist in Tabelle 6 aufgezeigt. Tabelle 6: Auffälligkeiten der Plazenta und/oder Nabelschnur mit und ohne EM EM, N = 82 (%) Kontrollen, N = 82 (%) OR (98,75% CI) p-Wert Auffälligkeiten der Nabelschnur / Plazenta 8 (10) 1 (1) 8,76 (1,04 – 569,63) 0,043 Plazenta praevia 4 (5) 1 (1) 4,15 (0,60 – 82,22) 0,207 Plazenta-accreta-Spektrum 1 (1) - - - Insertio velamentosa - davon VP 3 (4) - 1 (33) - - - Die AUC des Modells lag bei 0,71. Das spricht für eine moderate Diskriminierungsfähigkeit des Modells. Mit steigender Teilnehmendenzahl bei laufender Studie konnten sich p-Wert und AUC bis zum Zeitpunkt der finalen Testung aller Endpunkte noch verändern. Die ROC-Kurve ist in Graphik 5 dargestellt. [123]. 36 Graphik 5: ROC-Kurve. Die ROC-Kurve vergleicht die Testgüte des Modells mit einer durch die graue Diagonale dargestellten zufälligen Entscheidung. Die Kurve liegt durchgängig über der Diagonalen und diskriminiert daher besser als eine zufällige Zuordnung. Der AUC-Wert von 0,71 spricht für eine moderate Diskriminierungsfähigkeit. 3.5 Sekundäre Endpunkte Sekundär erhoben wir den Geburtsmodus und die Indikation zur operativen Geburt, das Auftreten einer PPH und einer stattgehabten Beratung, sowie den eventuell bestehenden unerfüllten Beratungswunsch. 3.5.1 Geburtsmodus 68 Schwangere mit EM waren Primiparae im Vergleich zu 47 in der Kontrollgruppe (83% vs. 57%). 33 Teilnehmende mit EM und 21 aus der Kontrollgruppe gebaren per SC (40% vs. 26%). In der Gruppe mit EM war die Sectiorate dementsprechend 2,6-fach erhöht. Die OR für eine Geburt per SC bei EM lag bei 1,96 mit einem p-Wert von 0,048 (CI: 1,01 – 3,84). In der EM-Gruppe kam es zu 13 primären Sectiones im Vergleich zu 8 in der Kontrollgruppe (16% vs. 10%) und 20 vs. 13 sekundäre Sectiones (24% vs. 16%). Die primäre Sectiorate bei EM war um das 1,6-Fache und die sekundäre Sectiorate um das 1,5-Fache erhöht. 37 14 Teilnehmende aus der EM-Gruppe und 6 aus der Kontrollgruppe gebaren per VE (17% vs. 7%). Die OR für eine vaginal-operative Geburt bei EM/AM lag bei 2,61 mit einem p-Wert von 0,063 (CI: 0,99 – 7,71). Dementsprechend war die Rate an vaginal-operativen Geburten per VE bei Vorliegen von EM um das 2,4-Fache erhöht. 35 Betroffene von EM und 55 ohne EM gebaren spontan (43% vs. 67%). Die OR für Schwangere mit EM für eine spontane Geburt lag bei 0,37 (CI: 0,19 – 0,69) bei einem p-Wert von 0,002. Spontane Geburten kamen in der Gruppe mit EM etwa 0,6-Mal seltener vor als in der Kontrollgruppe. Die Verteilung der Geburtsmodi in den jeweiligen Gruppen ist in Graphik 6 dargestellt. Graphik 6: Geburtsmodus bei Schwangeren mit und ohne EM in Prozent. In der EM-Gruppe kam es häufiger zu Sectiones (p = 0,048) und vaginal-operativen Geburten (p = 0,063), während in der Kontrollgruppe mehr Teilnehmende spontan gebaren (p = 0,002). 38 Da es sich beim Geburtsmodus nicht um den primär festgelegten Endpunkt handelt, auf den die Fallzahlplanung ausgelegt war, konnten diese Ergebnisse weder als signifikant noch als nicht signifikant bewertet werden. Die Verteilung der Geburtsmodi in den beobachteten Gruppen ist in Tabelle 7 dargestellt. Tabelle 7: Geburtsmodus bei Schwangeren mit und ohne EM EM, N = 82 (%) Kontrollen, N = 82 (%) OR (95% CI) p-Wert spontan 35 (43) 55 (67) 0,37 (0,19 – 0,69) 0,002 vaginal-operativ 14 (17) 6 (7) 2,61 (0,99 – 7,71) 0,063 SC - primär - sekundär 33 (40) 13 (16) 20 (24) 21 (26) 8 (10) 13 (16) 1,96 (1,01 – 3,84) 0,048 In der Gruppe mit EM wurde 13-mal und in der Kontrollgruppe achtmal in einer primären SC geboren. Bei vier Geburten mit und einer Geburt ohne EM waren Angst vor der Geburt, posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) oder der Wunsch zur operativen Entbindung Indikationen zur primären SC (31% vs. 38%). Drei Schwangere mit EM und eine ohne EM erhielten die primäre SC bei Beckenendlage (BEL) (23% vs. 13%). Bei zwei Teilnehmenden mit EM und einer ohne EM wurde die primäre SC bei PP oder VP indiziert (15% vs. 13%). Zwei Teilnehmende mit EM und eine ohne EM wurden bei Z.n. nicht-cavumeröffnender Myomenukleation primär per SC entbunden (15% vs. 13%). Eine Teilnehmende mit EM erhielt die SC bei ausgedehnter AM (8%), eine weitere bei PAS und BEL (8%). Zwei Teilnehmende mit Diabetes mellitus (DM) ohne EM gebaren in einer primären SC ein makrosomes Kind (25%). Die Indikationen zur primären SC in den verglichenen Gruppen sind in Tabelle 8 aufgeführt. 39 Tabelle 8: Indikationen zur primären SC bei Schwangeren mit und ohne EM EM, N = 13 (%) Kontrollen, N = 8 (%) Geburtsangst, PTBS, Wunsch 4 (31) 3 (38) BEL 3 (23) 1 (13) PP, VP 2 (15) 1 (13) Z.n. Myomenukleation 2 (15) 1 (13) Ausgedehnte AM 1 (8) - PAS und BEL 1 (8) - DM, makrosomes Kind - 2 (25) In der EM-Gruppe hatten 20 Teilnehmende und in der Kontrollgruppe 13 Teilnehmende eine Indikation zur sekundären SC. Achtmal erfolgte diese in der EM-Gruppe und sechsmal in der Kontrollgruppe bei pathologischer Kardiotokographie (CTG) (49% vs. 46%). Dreimal wurde in der EM-Gruppe die Indikation zur sekundären SC bei PP gestellt, davon einmal bei akuter Blutung und einmal bei gleichzeitig bestehender BEL (15%). Dreimal kam es zum Geburtsstillstand bei EM mit folgender sekundärer SC (15%). Weitere Indikationen zur sekundären SC waren Triple I, davon einmal in der EM- und zweimal in der Kontrollgruppe (5% vs. 15%), jeweils ein PROM mit und ohne EM, davon einmal bei Z.n. Konisation (5% vs. 8%), jeweils eine vorzeitige Plazentalösung (5% vs. 8%) und jeweils nur in der EM-Gruppe eine Terminüberschreitung, Z.n. AM-Exzision und Präeklampsie (jeweils 5%). In der Kontrollgruppe wurde die Indikation zur sekundären SC außerdem zweimal bei BEL (15%) und einmal bei frustraner Einleitung gestellt (8%). Die Indikationen zur sekundären SC in den jeweiligen Gruppen sind in Tabelle 9 gezeigt. 40 Tabelle 9: Indikationen zur sekundären SC bei Schwangeren mit und ohne EM EM, N = 20 (%) Kontrollen, N = 13 (%) Pathologische CTG 8 (40) 6 (46) PP (+/- Blutung, +/- BEL) 3 (15) - Geburtsstillstand 3 (15) - Triple I 1 (5) 2 (15) PROM (+/- Z.n. Konisation) 1 (5) 1 (8) Vorzeitige Plazentalösung, Plazentainsuffizienz 1 (5) 1 (8) Terminüberschreitung 1 (5) - Z.n. AM-Exzision 1 (5) - Präeklampsie 1 (5) - BEL - 2 (15) Frustrane Einleitung - 1 (8) Zur VE kam es in der EM-Gruppe vierzehnmal und in der Kontrollgruppe bei sechs Geburten. Davon war bei fünf Geburten mit und drei Geburten ohne EM eine pathologische CTG die Indikation zur operativen Entbindung (36% vs. 50%). Bei vier Geburten mit EM wurde die Geburt bei Geburtsstillstand mittels VE beendigt (29%). Bei einer Geburt mit und einer Geburt ohne EM kam es zur Kombination aus Triple I und pathologischer CTG (14% vs. 17%). Jeweils eine Geburt mit EM wurde bei fetaler Azidose und bei maternaler Erschöpfung mit einer VE beendet (jeweils 7%). In der Kontrollgruppe kam es zweimal bei PROM zur Geburtsbeendigung mit VE (33%). Bei einer VE in der EM-Gruppe war im Geburtsbrief keine Indikation zur Geburtsbeendigung mit VE dokumentiert (7%). Die Indikationen zur VE in den jeweiligen Gruppen sind in Tabelle 10 aufgeführt. 41 Tabelle 10: Indikationen zur VE bei Schwangeren mit und ohne EM EM, N = 14 (%) Kontrollen, N = 6 (%) Pathologische CTG 5 (36) 3 (50) Geburtsstillstand 4 (29) - Triple I + pathologisches CTG 2 (14) 1 (17) Fetale Azidose 1 (7) - Maternale Erschöpfung 1 (7) - PROM - 2 (33) Keine Indikation im Geburtsbrief 1 (7) - 3.5.2 Blutverlust Eine schwere PPH kam bei EM elffach häufiger vor als in der Kontrollgruppe, denn es kam in der EM -Gruppe bei elf Geburten zu schweren PPH verglichen mit einer Geburt in der Kontrollgruppe (13% vs. 1%). Die OR für eine schwere PPH in der Gruppe mit EM lag bei 12,55 (CI: 2,35 – 232,23) und war mit einem p-Wert von 0,017 statistisch aussagekräftig. In der Gruppe mit EM kam es häufiger zu Sectiones (40% vs. 26%) und von denen, die bei EM einen Blutverlust von über gleich 1000 ml hatten, gebaren neun per SC im Vergleich zu einer SC mit einem solchen Blutverlust in der Kontrollgruppe (82% vs. 100%). Bei einer der elf Geburten mit EM und einer schweren PPH wurde eine Uterusruptur im Rahmen einer Notsectio festgestellt und operativ versorgt (9%). Die Betroffene gab an, eine peritoneale EM zu haben und ihr wurden Jahre zuvor mehrere kleine subseröse Myome entfernt. Bei einer weiteren SC bei EM, bei der eine ausgeprägte AM vorlag, mussten mehrere zusätzliche Uterus-Umstechungen bei leicht reißendem Gewebe gesetzt werden (9%). In einer dritten SC bei EM wurde eine spontane intraabdominelle Blutung des Ligamentum rotundum beobachtet und gestillt (9%). Weitere schwere PPH bei EM lagen im Rahmen zweier Uterusatonien (18%), bei einem Dammriss zweiten Grades und bei zwei Vaginalrupturen vor (27%). Eine schwere PPH wurde nach Episiotomie beobachtet (9%). Eine weitere schwere PPH bei EM trat bei Plazenta adhaerens und Plazentaretention auf (9%). 42 Keine der Gebärenden erhielt Erythrozytenkonzentrate (EK) zur Behandlung der schweren PPH. Vier Geburten mit schwerer PPH bei EM wurden medikamentös mit Tranexamsäure, Misoprostol, Carbetocin und Sulproston behandelt. Bei einer Geburt mit schwerer PPH bei EM verwendeten die Behandelnden eine Celox-Tamponade. Die schwere PPH bei der Teilnehmenden ohne EM wurde mit Tranexamsäure behandelt. Details zu den schweren PPH sind in Tabelle 11 aufgeführt. Tabelle 11: Details zum Auftreten einer schweren PPH in EM- und Kontrollgruppe EM, N = 82 (%) Kontrollen, N = 82 (%) OR (95% CI) p-Wert Bei schwerer PPH: - SC - Geburtstrauma - Atonie - Uterusruptur - Intraabdominelle Blutung - Episiotomie - Plazentaretention 11 (13) 9 (82) 3 (27) 2 (18) 1 (9) 1 (9) 1 (9) 1 (9) 1 (1) 1 (100) - - - - - - 12,55 (2,35 - 232,23) 0,017 EK verabreicht - - Die Angaben zur PPH beruhen auf Schätzungen. Als objektiven Wert zogen wir den zuletzt postpartal dokumentierten Hb-Wert heran. Im Median war dieser bei den Teilnehmenden mit EM im Vergleich zu denen ohne EM bei 10,7 vs. 10,9 g/dl. Im Mittel war der Wert bei 10,5 (SD: 1,67; Min.: 6,6 – Max.: 15,5) vs. 10,98 g/dl (SD: 1,60; Min.: 7 – Max.: 14,8). Alle Werte sind in der EM-Gruppe niedriger, jedoch zeigte sich statistisch kein Unterschied zwischen den zwei Gruppen (t-Wert: -1,56; CI: -0,95 – 0,11, p-Wert: 0,121). Bei Betrachtung derer jedoch, die eine schwere PPH hatten, war der Median in der EM-Gruppe bei 9 g/dl und der Mittelwert bei 8,7 g/dl (SD: 1,51; Min.: 6,6 – Max.: 10,7). Der zuletzt gemessene Hb-Wert in dieser Gruppe unterschied sich deutlich von der Kontrollgruppe (t-Wert: -4,39; CI: -3,35 – (-1,14); p-Wert: 0,0007). Zehn der Teilnehmenden mit- und drei der Teilnehmenden ohne EM hatten keinen zuletzt dokumentierten Hb-Wert (12% vs. 4%). Der postpartal zuletzt gemessene Hb-Wert bei Teilnehmenden der EM- und Kontrollgruppe ist in Tabelle 12 aufgeführt. 43 Tabelle 12: Postpartaler Hb-Wert bei Schwangeren mit und ohne EM EM, N = 82 (%) Kontrollen, N = 82 (%) t-Wert (95% CI) p-Wert Hb postp., Median Hb postp., Mittelwert SD; Min. – Max. Kein Hb angegeben 10,7 g/dl 10,5 g/dl 1,67; 6,6 – 15,5 10 (12) 10,9 g/dl 10,95 g/dl 1,60; 7 – 14,8 3 (4) -1,56 (-0,95 – 0,11) 0,121 EM, N = 11 Hb bei schwerer PPH - Median - Mittelwert SD; Min. – Max. 9 g/dl 8,7 g/dl 1,51; 6,6 – 10,7 -4,39 (-3,35 – (-1,14)) 0,0007 3.5.3 Analyse der Subgruppen von EM Insgesamt gaben 54 Teilnehmende eine AM und/oder TIE an (66%). Darunter waren 24 mit #ENZIAN dokumentierte TIE, 23 mit #ENZIAN dokumentierte AM und zehn #ENZIAN-codierte TIE mit gleichzeitig vorliegender AM. In der Gruppe der Teilnehmenden mit AM/TIE kam es häufiger zu Störungen der Plazenta oder Nabelschnur, darunter PP, PAS und IV, als in der Kontrollgruppe, in der eine PP auftrat (7% vs. 1%; OR: 6,48; CI: 0,93 – 128,70; p-Wert: 0,099). Teilnehmende mit AM/TIE gebaren 23-mal spontan und damit deutlich seltener als die Teilnehmenden der Kontrollgruppe mit 55 spontanen Geburten (43% vs. 67%; OR: 0,36; CI: 0,18 – 0,73; p-Wert: 0,005). Die Rate an VE war in der AM/TIE-Gruppe mit neun zu sechs in der Kontrollgruppe erhöht, jedoch statistisch vergleichbar (17% vs. 7%, OR: 2,53; CI: 0,86 – 8,00; p-Wert: 0,097). Mit 22 Sectiones in der AM/TIE-Gruppe, verglichen mit 21 in der Kontrollgruppe, gebaren die Teilnehmenden mit AM/TIE häufiger per SC (41% vs. 26%; OR: 2,00; CI: 0,96 – 4,19; p-Wert: 0,065). Auch die Rate an schweren PPH war in der Gruppe mit AM/TIE mit sechsmal deutlich erhöht im Vergleich zu einer schweren PPH in der Kontrollgruppe (11% vs. 1%; OR: 10,13; CI: 1,66 – 194,28; p-Wert: 0,035). Das Auftreten der Endpunkte in der AM/TIE-Gruppe im Vergleich zu der Kontrollgruppe ist in Tabelle 13 dargestellt. 44 Tabelle 13: Auftreten der Endpunkte in der AM/TIE- und Kontrollgruppe AM und/oder TIE, N = 54 (%) Kontrollen, N = 82 (%) OR (95% CI) p-Wert Störungen der Plazenta/Nabelschnur - PP - PAS - IV - VP 4 (7) 2 (4) 1 (2) 1 (2) - 1 (1) 1 (1) - - - 6,48 (0,93 – 128,70) 3,12 (0,29 – 68,04) 0,099 0,359 Geburtsmodus - Spontan - VE - SC 23 (43) 9 (17) 22 (41) 55 (67) 6 (7) 21 (26) 0,36 (0,18 – 0,73) 2,53 (0,86 – 8,00) 2,00 (0,96 – 4,19) 0,005 0,097 0,065 PPH 6 (11) 1 (1) 10,13 (1,66 – 194,28) 0,035 28 Teilnehmende der EM-Gruppe gaben an, weder eine AM noch eine TIE zu haben (34%). Auch in dieser Gruppe kam es häufiger zu Störungen der Plazenta und Nabelschnurinsertion als in der Kontrollgruppe, darunter zwei PP (7%) und zwei IV (7%), davon eine VP. Bei einer OR von 0,48 (7% vs. 14%; CI: 0,11 – 2,19; p-Wert: 0,327) ergibt sich für die Gruppe mit TIE/AM kein statistisch aussagekräftiger Unterschied im Auftreten der primären Endpunkte im Vergleich zur EM-Gruppe ohne AM/TIE. Das gilt auch für den Unterpunkt PP, der mit einer OR von 0,50 (4% v. 7%; CI: 0,11 – 2,19; p-Wert: 0,500) zwar weniger in der TIE/AM-Gruppe beobachtet wurde als in der EM-ohne-AM/TIE-Gruppe, jedoch ohne statistische Aussage. Gleichermaßen verhält es sich mit dem Auftreten von IV, die mit einer OR von 0,25 (2% vs. 7%; CI: 0,01 – 2,67; p-Wert: 0,260) ebenfalls seltener in der EM/TIE-Gruppe vorkam, jedoch ohne statistische Kraft. Auch hinsichtlich des Geburtsmodus waren die EM-Gruppen mit oder ohne AM/TIE vergleichbar. Hier ergaben sich für eine spontane Geburt eine OR von 0,99 (43% vs. 43%; 0,39 – 2,52; p-Wert: 0,982), für eine VE eine OR von 0,92 (17% vs. 19%; CI: 0,28 – 3,29; p-Wert: 0,892) und für eine SC eine OR von 1,06 (41% vs. 39%; CI: 0,42 – 2,75; p-Wert: 0,899), jeweils für die Gruppe mit AM/TIE im Vergleich zur EM-Gruppe ohne AM/TIE. Auch der Blutverlust war in den beiden Gruppen vergleichbar mit einer OR von 0,58 (11% vs. 18%; CI: 0,16 – 2,18; p-Wert: 0,400). Das Auftreten der Endpunkte in der AM/TIE-Gruppe im Vergleich zu der EM-Gruppe ohne AM/TIE ist in Tabelle 14 dargestellt. 45 Tabelle 14: Auftreten der Endpunkte in der EM-Gruppe mit und ohne AM/TIE AM und/oder TIE, N = 54 (%) EM ohne AM/TIE, N = 28 (%) OR (95% CI) p-Wert Störungen der Plazenta/Nabelschnur - PP - PAS - IV - davon VP 4 (7) 2 (4) 1 (2) 1 (2) - 4 (14) 2 (7) - 2 (7) 1 0,48 (0,11 – 2,19) 0,50 (0,11 – 2,19) 0,25 (0,01 – 2,67) 0,327 0,500 0,260 Geburtsmodus - Spontan - VE - SC 23 (43) 9 (17) 22 (41) 12 (43) 5 (19) 11 (39) 0,99 (0,39 – 2,52) 0,92 (0,28 – 3,29) 1,06 (0,42 – 2,75) 0,982 0,892 0,899 PPH 6 (11) 5 (18) 0,58 (0,16 – 2,18) 0,400 3.5.4 Beratung Die Mehrheit von 49 Schwangeren wurde nie zu EM in der Schwangerschaft beraten (60%). Von diesen 49 hatten 40 einen unerfüllten Beratungswunsch (82%). 62 Schwangere gaben an, sich mehr Beratung gewünscht zu haben (76%). Davon wurden 39 nicht zu dem Thema beraten (63%). Dagegen gaben 17 Teilnehmende an, vor der Schwangerschaft fachärztlich beraten worden zu sein (21%) und 19 Teilnehmende berichteten, dass sie in der Schwangerschaft zu EM beraten wurden (23%). Drei Teilnehmende machten hierzu keine Angaben (4%). Der Beratungsbedarf in der EM-Gruppe ist in Tabelle 15 dargestellt. Tabelle 15: Beratungszeitpunkt und/oder -wunsch bei Teilnehmenden mit EM EM, N = 82 (%) Fachärztin 17 (21) Geburtsklinik 19 (23) Kein Zeitpunkt - Davon Beratungswunsch 49 (60) - 40 (82) Wunsch - Davon ohne Beratung 62 (76) - 39 (63) Keine Angaben 3 (4) 46 4 Diskussion Trotz zunehmender Evidenz für einen Zusammenhang von EM/AM mit Komplikationen der Schwangerschaft und Geburt zählen Schwangere mit EM/AM aktuell nicht zu den Risikoschwangeren [114]. In unserer prospektiven Untersuchung beobachteten wir vermehrt Plazenta- und Nabelschnurauffälligkeiten bei Schwangeren mit EM/AM. PP, PAS, IV und VP kamen insgesamt bei acht Teilnehmenden mit EM/AM vor, verglichen mit einer PP in der Kontrollgruppe (10%, vs. 1%). Die OR für eine Störung der Plazenta und/oder Nabelschnur lag bei 8,76 (97,5% CI = 1,04 – 569,63, p-Wert: 0,043). Die primär Untersuchten Endpunkte PP, PAS, IV und VP sowie die sekundären Endpunkte, schwere PPH und Geburtsmodus, sind in der Literatur in unterschiedlicher Form mit EM/AM in Zusammenhang gebracht worden. In Graphik 7 sind einige Faktoren dargestellt, die möglicherweise einen Einfluss auf das vermehrte Auftreten von Störungen der Plazenta und Nabelschnur in der untersuchten Gruppe hatten. In der Folge sollen die Mechanismen der unterschiedlichen Pathologien erörtert und mögliche Verbindungen zur Pathophysiologie von EM/AM gezogen werden. 47 Graphik 7: Pathophysiologie der PP, PAS, IV, VP bei EM/AM. Chronische Inflammation, hormonelle Dysbalance und Dysperistaltik tragen zur Entstehung von EM und anatomisch-strukturellen Veränderungen des Uterus bei AM bei. Sie könnten direkt und indirekt, über Hypoxie, Fibrose und Veränderung der EMJZ, zu einem erhöhten Risiko von Schwangeren mit EM/AM für PP, PAS, IV und VP beitragen. 4.1 Einfluss von AM und EM auf die Implantation und Plazentation Bei AM ist die EMJZ oft pathologisch verändert und zum Teil verbreitert [124]. In der Literatur wird ein negativer Einfluss von AM auf die Schwangerschaftsentstehung und deren Erhalt unter anderem über die veränderte EMJZ diskutiert [60]. Die Funktionsfähigkeit der EMJZ ist Voraussetzung für die gesunde Plazentation [124]. Eine veränderte EMJZ dagegen ist mit Störungen der Uterusmotilität und des uterinen Umbaus in der Schwangerschaft assoziiert [125]. Durch lokale Veränderungen der EMJZ bei AM ist die Implantation und möglicherweise auch die Plazentation gestört. 48 Mit 18% hatten Teilnehmende der EM-Gruppe deutlich mehr EG als Teilnehmende der Kontrollgruppe mit 2% (OR: 9,21; CI: 1,11 – 430,57; p-Wert: 0,023). Dieses Ergebnis könnte mit einem negativen Einfluss von EM auf die Implantation zusammenhängen. Bei EM liegt ein Zustand chronischer Entzündung vor [126]. Dessen negativer Effekt auf die Dezidualisierung durch entzündliche Peritonealflüssigkeit konnte in Studien bereits gezeigt werden [101]. Deziduale Anpassungen des Endo- und Myometriums sind Voraussetzung für die gesunde Implantation und Plazentation [127]. Zur Implantation benötigt die Blastozyste gleichzeitig einen Nährboden aus- und Schutzraum vor dem mütterlichen (Immun)-System [58]. Bei EM gemessene, entzündliche Veränderungen beeinflussen die Ausschüttung von Mediatoren, die zur Entstehung dieser immunologischen Nische beitragen [45]. In der Literatur gibt es einige Beispiele für Signalfaktoren, die die Trophoblastenimplantation induzieren, regulieren und darüber mit Störungen der Plazentation und Nabelschnurimplantation, sowie damit assoziierten Schwangerschaftskomplikationen in Verbindung gebracht werden können [128, 129]. Über veränderte Ausschüttung von Signalfaktoren durch Inflammation bei EM, könnten diese möglicherweise häufiger bei EM vorkommen. 4.1.1 Plazenta praevia bei Schwangeren mit EM/AM In der prospektiven Studie beobachteten wir eine vierfach erhöhte Rate an PP bei Schwangeren mit EM im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Bei vier Schwangerschaften mit EM kam es zu PP, während in der Kontrollgruppe eine PP vorlag (5% vs. 1%). In der Untergruppe an Teilnehmenden mit AM und/oder TIE wurden zwei PP beobachtet (4%). Hervorzuheben ist hier, dass Schwangere mit vorheriger SC oder anderer Eröffnung des Cavums ausgeschlossen wurden. Da diese Hauptrisikofaktoren für PP sind, müssen weitere Pathomechanismen im Folgenden diskutiert werden, die zur Entstehung von PP bei AM und EM beitragen könnten [73]. Ein möglicher Aspekt sind vaskuläre Veränderungen bei AM. Die Plazenta entwickelt sich normalerweise in Richtung des gut durchbluteten Fundus und weg vom weniger vaskularisierten unteren Uterinsegment [68, 130]. Störungen der Oxygenierung und Vaskularisierung werden als Ursachen der Ausbildung zusätzlicher Plazentalappen diskutiert und können zur Entstehung einer PP beitragen [131]. Auch ohne Vorliegen von Risikofaktoren wie Multiparität und Sectionarben kann es bei Primiparae zu PP kommen, 49 dann jedoch vorrangig an der besser durchbluteten posterioren Uteruswand [67, 68]. Geht man also davon aus, dass sich PP insbesondere in gut durchbluteten Bereichen des Uterus ausbilden, stellen hypervaskularisierte Bereiche bei AM einen möglichen Auslöser für PP dar [67, 132]. Ein weiterer zu diskutierender Faktor zur Entstehung von PP bei AM könnte die damit verbundene Uteruswandverdickung sein. Die lokale oder diffuse Verdickung der EMJZ ist Kriterium zur Diagnose einer AM [124]. Durch die Verdickung kann auch das Endometrium in seiner Form verändert werden [133]. Ähnlich des erhöhten Risikos für PP bei verdicktem Endometrium könnte die Verbreiterung der EMJZ somit einen begünstigenden Effekt auf die Ausbildung von PP haben [134]. Bei nur zwei Teilnehmenden mit PP wurde die EM mittels #ENZIAN beschrieben und dokumentiert. Die Beachtung einer AM und deren Dokumentation ist nicht im EM-Score nach rASRM enthalten und die standardisierte EM-Erhebung mittels #ENZIAN hat sich bisher nicht im klinischen Alltag durchgesetzt [50]. Daher können wir von einer Dunkelziffer an nicht-diagnostizierter AM in unserem EM-Kollektiv ausgehen [8, 108]. Die Entstehung von AM und TIE und deren Einfluss auf das Schwangerschaftsoutcome wird wiederum in einer gemeinsamen Entität vermutet [3]. Dementsprechend könnten hypervaskularisierte Bereiche in von AM durchsetztem Gewebe und eine dickere Uteruswand bei AM einen größeren Einfluss auf die höhere Rate an PP in der Gruppe mit EM gehabt haben, als die Analyse der Untergruppen vermuten lässt. Bei allen Formen von EM sind uterine Dysperistaltik und PR-Resistenz beschrieben worden [29, 135]. PR-Resistenz und damit einhergehende Veränderungen der uterinen Kontraktilität haben einen negativen Effekt auf die Lokalisation der Implantation von Embryo und Plazenta [2, 136]. Die veränderte Kontraktilität und hormonelle Dysbalance bei EM/AM könnte somit zu Störungen der Plazentalokalisation mit Häufung von PP beitragen. Möglicherweise beeinflusst bei EM auch eine Hypoxie des Endometriums die Entstehung von PP [47]. Bei EM wurden vermehrt Entzündungsprozesse gemessen, die mit oxidativem Stress für das gesamte Endometrium einhergehen [126]. Chronischer oxidativer Stress bei Entzündung bedingt Fibrose und Hypoxie [137]. In einer Studie zu 50 Nikotinkonsum während der Schwangerschaft konnte demonstriert werden, dass veränderte Vaskularisierung und Gewebshypoxie mit Hypertrophie der Plazenta assoziiert sind [138]. Bei plazentarer Hypertrophie wiederum kommt es häufiger zur Entstehung von PP [68]. Über einen ähnlichen Mechanismus könnten chronische inflammatorische Prozesse bei EM die Ausbildung von PP begünstigen [126]. Andere Risikofaktoren für PP sind hohes mütterliches Alter und Konzeption durch IVF/ICSI [73, 75]. Mit einem Median von 34 Jahren war das mütterliche Alter und der Anteil an IVF/ICSI-Konzeptionen mit 28% deutlich über dem medianen Alter und den IVF/ICSI-Raten von Schwangeren in Deutschland [139]. Durch die erhöhte Rate an IVF/ICSI-Konzeption und erhöhtes mütterliches Alter könnte das Auftreten einer PP insbesondere in der Kontrollgruppe begünstigt worden sein. Da die Studiengruppen jedoch nach diesen Kriterien gematcht wurden, muss der beobachtete Unterschied in der EM- und Kontrollgruppe über andere Faktoren erklärt werden. Aus der Studie wurden zudem alle potenziell Teilnehmenden ausgeschlossen, die über eine Eröffnung des Cavum uteri berichteten, zum Beispiel bei einer vorangegangenen SC. Cavum-eröffnende Uterusoperationen sind ein eigenständiger Risikofaktor für PP, der demnach bei unserer Studie keine Rolle spielte [140]. Die Studiengruppen unterschieden sich statistisch mit 55% vs. 49% nicht hinsichtlich der Anzahl an stattgehabten Aborten. In der Gruppe der Teilnehmenden mit AM/TIE war die Abortrate mit 30% sogar niedriger als in der Kontrollgruppe. Auch auf die Anzahl an Abbrüchen traf dies zu (EM: 8%; AM/TIE: 2%; Kontrolle: 10%). Keine der Teilnehmenden, bei denen wir eine PP beobachteten, berichtete über eine Curettage in der Vorgeschichte. Dementsprechend wenig Einfluss hatten die Risikofaktoren Aborte und Abortcurettagen auf das Entstehen von PP in den Studiengruppen [73, 141, 142]. Im Gegenteil könnte die niedrige Abortrate in der AM/TIE-Gruppe die erhöhte PP-Rate in dieser Gruppe noch aussagekräftiger machen. Weiter ist PP mit Multiparität assoziiert [131]. In der Gruppe der Schwangeren mit EM waren 14 Multiparae im Vergleich zu 35 in der Kontrollgruppe (17% vs. 43%). In der Gruppe derer mit AM/TIE war der Anteil an Multiparae mit 19% höher als in der gesamten EM-Gruppe, jedoch ebenfalls niedriger als in der Kontrollgruppe und auch in der Gruppe der vier Teilnehmenden mit EM, die eine PP hatten, war der Anteil etwas höher durch 51 eine multipare Teilnehmende (25%). Der Paritätsunterschied in den Studiengruppen hätte somit allenfalls einen begünstigenden Einfluss auf die Entstehung von PP in der Kontrollgruppe haben können [131]. 4.1.2 Plazenta-accreta-Spektrum bei Schwangeren mit EM/AM In der Gruppe mit EM kam es zu einer Plazenta mit accreten und increten Anteilen, während in der Kontrollgruppe kein PAS vorkam. Bei Prävalenzen in der Literatur von etwa 1:1000 kam PAS in der Gruppe mit EM überdurchschnittlich häufig vor [83]. Bei der Teilnehmenden mit PAS lag eine TIE vor. Ein Faktor, über den EM mit PAS assoziiert sein könnte, ist eine Störung der regulatorischen Funktion der Dezidua [127]. Anhand von ektopen Schwangerschaften und deren Plazentae konnten Godyn, et al. zeigen, dass es bei ektopen Schwangerschaften zu accreten Plazentateilen kommt und die Verfassenden folgerten, dass das Endometrium eine aktiv regulierende Funktion in der Invasion der Blastozyste übernimmt [143]. Den gleichen Effekt dokumentierten Randall et al. bereits 1987 bei ektopen Graviditäten in den Tuben [144]. Eine gestörte Begrenzung der Trophoblasteninvasion könnte durch den negativen Einfluss chronischer Inflammation auf die Dezidualisierung des Endometriums bei EM vermittelt sein [101]. Bei TIE wurde ein erhöhter Wert Invasions-begünstigender Faktoren gemessen [43]. Ähnlich der Invasion der EM-Läsion in tiefere Gewebsschichten könnte dieser zur Invasion von PAS beitragen. Die dezidomyometriale Grenze ist bei AM teilweise unterbrochen, was zu einer vertieften Plazentation mit Ausbildung eines PAS führen könnte [60]. Jauniaux, et al. setzen ein geschädigtes Dezidomyometrium zur Entstehung der PAS voraus [145]. Sie bezogen sich dabei vor allem auf iatrogene Narben [80]. Da wir Schwangere mit vorangegangenen Kaiserschnitten, Cavum-eröffnenden Uterusoperationen und PP aus der Studie ausschlossen und die Teilnehmende mit PAS nicht über eine Curettage in der Vorgeschichte berichtete, mussten andere Faktoren eine Rolle bei der PAS-Entstehung gespielt haben [69, 84]. So ist die EMJZ bei AM auch ohne Vorliegen einer iatrogenen Narbe verändert [60] und es kommt bei der AM-Entstehung zum Eindringen von EM- 52 Zellen in tiefere Uterusschichten [44]. Dies könnte einen ähnlichen Effekt wie eine iatrogene Narbe auf die Entstehung von PAS bei AM gehabt haben. 4.1.3 Nabelschnuranomalien bei EM In unserer Studie lagen bei drei Schwangeren mit EM IV vor, darunter eine VP. Eine der drei Teilnehmenden mit IV hatte eine diagnostizierte TIE, keine der dreien eine dokumentierte AM. Im Vergleich dazu gab es keine Fälle von IV und VP in der Kontrollgruppe. In der Literatur gibt es bisher keine Publikationen zur Assoziation von randständiger Nabelschnurinsertion, IV und VP mit EM/AM. Ein Zusammenhang der untersuchten Erkrankungen scheint bei dem Ergebnis jedoch denkbar. VP ist eine Form der IV und mit tiefer Nabelschnurinsertion und irregulären Plazentaformen assoziiert [146]. Die Lokalisation der plazentaren Basalplatte ist von der Durchblutung und Oxygenierung des Endometriums beeinflusst [59]. Bei EM kommt es vermehrt zu oxidativem Stress am Endometrium [45]. Entzündliche Prozesse haben einen Einfluss auf die Gewebs-Oxygenierung [147]. Solche Schwankungen der Plazenta-Oxygenierung sind mit irregulärer Plazentaform und marginaler Nabelschnurinsertion assoziiert [65]. Bei unregelmäßiger Basalplattenform wiederum kommt es vermehrt zu randständiger Nabelschnurinsertion [65]. Insbesondere bei Zustand nach IVF ist dieser Effekt beschrieben [148]. Ein möglicher pathophysiologischer Ansatz zur Erklärung eines vermehrten Vorkommens von IV und VP bei EM könnte also eine veränderte Oxygenierung des Endometriums mit Ausbildung irregulärer Plazentaformen und randständiger bis velamentöser Nabelschnurinsertion sein [45, 65]. 4.1.4 Zusammenhang der Lokalisation von PP und PAS mit AM/TIE Alle in unserer Studie beobachteten PP und PAS waren an der Hinterwand lokalisiert. In der Literatur ist ein Zusammenhang von posteriorer AM mit Geburtskomplikationen beschrieben worden [149]. In einer Studie zu Risikofaktoren für PP bei Primigravidae traten diese ebenfalls nur posterior auf [150]. Dies könnte vermuten lassen, dass PP und PAS der Hinterwand eine andere Pathophysiologie haben als die PP und PAS der Vorderwand, die vor allem an iatrogenen, meist Sectionarben, entstehen [80]. In unserer 53 Studie waren 3 der 4 Schwangeren mit PP Primiparae, davon 2 Primigravidae, und die Teilnehmende mit PAS war Primipara und Multigravida. In der Untersuchung gaben 66% der Teilnehmenden entweder eine AM, eine TIE oder beides an. Bei systematisch sonographischer Untersuchung in einer vorherigen Studie konnten bei über 90% der TIE-Betroffenen gleichzeitig Kriterien der AM gezeigt werden [8]. AM und rektale TIE sind miteinander assoziiert [132]. Die Literatur legt eine dementsprechend gemeinsame Pathologie von AM und TIE und deren Einfluss auf die Schwangerschaft nahe [3]. Bei zwei der aufgetretenen PP lag eine diagnostizierte AM, bei der Teilnehmenden mit PAS eine rektale TIE vor. In MRT-Studien hatten über 90% der Teilnehmenden mit EM Zeichen einer AM [8]. Das könnte vermuten lassen, dass die Teilnehmende mit rektaler TIE und PAS ebenfalls eine nicht-diagnostizierte AM gehabt haben könnte. In unserer Studie zeigte sich kein Unterschied innerhalb der EM-Gruppe zwischen den Teilnehmenden mit TIE/AM und denen ohne dokumentierte AM/TIE hinsichtlich Störungen der Plazenta und Nabelschnur, des Geburtsmodus und des Blutungsrisikos. Die in der vorliegenden Studie angegebenen Diagnosen wurden jedoch nicht einheitlich erhoben und selten lag eine Verlaufs- oder MRT-Untersuchung vor. Bei 48% dokumentierten AM in der EM-Gruppe der vorliegenden Studie scheinen nicht-diagnostizierte Fälle von AM plausibel. So könnten vaskuläre und strukturelle Veränderungen bei AM/TIE möglicherweise zur Entstehung der ausschließlich posterioren PP und PAS beigetragen haben, auch wenn die AM/TIE nicht in allen Fällen diagnostiziert war [47]. 4.2 Blutverlust bei Gebärenden mit EM/AM Mit elf Geburten lag die Anzahl an schweren PPH in der EM-Gruppe deutlich über dem in der Vergleichsgruppe beobachteten Auftreten einer schweren PPH (13% vs. 1%). Wir beobachteten den vermehrten Blutverlust bei allen Formen von EM, das heißt sowohl in der gesamten EM-Gruppe als auch bei denen, die zusätzlich eine diagnostizierte AM und/oder TIE hatten. Der zuletzt gemessene Hb-Wert aller Teilnehmenden in den Studiengruppen war vergleichbar, jedoch ergab sich bei der Betrachtung des Hb-Werts der Teilnehmenden mit EM/AM, die eine PPH erlebten, ein deutlich niedrigerer mittlerer Hb-Wert als in der Kontrollgruppe, sodass von einer Hb-relevanten PPH gesprochen werden kann (8,7 g/dl vs. 10,95 g/dl; t-Wert: -4,39; CI: -3,35 – (-1,14); p-Wert: 0,0007). 54 Die in den Geburtsbriefen erhobene Menge an Blutverlust beruht auf subjektiven Schätzungen. In einer Meta-Analyse von Oyelese et al. fanden die Forschenden heraus, dass objektive Messungen der Blutmenge meist mehr Blutverlust ergeben als subjektive Schätzungen [95]. Dementsprechend könnte die Anzahl an PPH in den Gruppen noch höher gewesen sein als in den Geburtsbriefen angenommen. Der Einfluss von EM und insbesondere AM auf die Inzidenz von PPH wird in der Literatur kontrovers diskutiert [2, 111]. Denkbare Einflussfaktoren auf den Blutverlust bei EM, und insbesondere bei AM, werden deswegen in der Folge erörtert. Ein Faktor zur Erklärung des vermehrten Blutverlusts in der EM-Gruppe könnte das in den Studiengruppen vermehrt beobachtete Auftreten von Plazenta- und Nabelschnurpathologien sein. PP, PAS und VP sind eigenständige Risikofaktoren für PPH [93, 95]. Insbesondere eine anteriorere PP unterhalb des Kaiserschnittbereichs ist mit dem Auftreten von schwerer PPH assoziiert [151]. Bei EM hatten drei von elf Schwangeren mit schwerer PPH eine Auffälligkeit der Plazenta oder Nabelschnur, die Grund für das Auftreten der schweren PPH gewesen sein könnte. Alle Plazentapathologien lagen jedoch an der Hinterwand. Die schwere PPH in der Kontrollgruppe wiederum trat nicht bei PP, sondern bei einer Vorderwandplazenta im Schnittbereich auf und der vermehrte Blutverlust könnte hier durch die Plazentalokalisation erklärt werden. Daneben könnte EM/AM über den Geburtsmodus mit erhöhten Raten an PPH assoziiert sein. Das Risiko für PPH ist bei vaginal-operativer Geburt und sekundärer CS erhöht [152]. In unserer prospektiven Studie kam es bei Teilnehmenden mit EM vermehrt zu Sectiones (40% vs. 26%; OR: 1,96; CI: 1,01 - 3,84) und vaginal operativen Geburten (17% vs. 9%; OR: 2,21; CI: 0,86 – 6,12). Der Geburtsmodus könnte folglich einen Einfluss auf das Auftreten von schweren PPH bei EM/AM gehabt haben. Darüber hinaus beschreiben Exacoustos, et al. die Assoziation von TIE und Komplikationen bei allen Formen von Sectiones [153]. Zu dem Geburtsmodus selbst könnte also die möglicherweise kompliziertere SC bei TIE beigetragen haben. Die in der Studie beobachtete, erhöhte Rate an schwerer PPH bei EM/AM könnte außerdem über häufigeres Auftreten einer Uterusatonie bedingt und durch veränderten OTR-Besatz bei EM/AM begünstigt worden sein [32, 154]. Bei zwei der Geburten mit 55 schwerer PPH wurde eine höhergradige Atonie dokumentiert, welche die häufigste Ursache von PPH ist [95]. Bei einer Atonie kontrahiert der Uterus postpartal unzureichend [94]. Die Kontraktionsfähigkeit des Uterus wird über OTR vermittelt [155]. OTR werden in der Schwangerschaft im Fundus vermehrt und im unteren Uterinsegment vermindert exprimiert [156]. Mit dem Schwangerschaftsalter nimmt der OTR-Besatz zu und mit Geburtsfortschritt wieder ab [157]. In Studien zeigte sich ein Sättigungseffekt von Oxytocin nach 90 Minuten und eine verlängerte Nachgeburtsphase von über gleich 30 Minuten ist ein Risikofaktor für eine PPH [94, 158]. Je nach Phase, in der Oxytocin verabreicht wird, ist es in der Literatur als Risikofaktor für oder protektiv hinsichtlich des Auftretens einer schweren PPH herausgearbeitet worden [94, 159]. Bei EM wird vermehrt Oxytocin vom basalen Endometrium ausgeschüttet [5]. Dabei ist bei EM die Expression von OTR in der EMJZ sowohl im Isthmus als auch im Fundus uteri erhöht und die zyklischen und lokalen Expressionsunterschiede vermindert [154]. Das AM-umgebende Myometrium exprimiert ebenfalls vermehrt OTR im Vergleich zu gesundem Myometrium [5]. Über diesen veränderten OTR-Besatz bei EM/AM könnte die Uterusmotilität gestört sein, was wiederum Einfluss auf eine erhöhte PPH-Rate haben könnte [11]. Allerdings sind diese Expressionsanalysen an nicht schwangeren Uteri erhoben worden und die Situation im graviden Uterus ist bisher nicht untersucht. Auch über Verletzung von entzündlich verändertem, fibrotisches Gewebe, das EM-Läsionen umgibt, könnten vermehrte Raten an PPH bei EM zu erklären sein [137]. Die lokale Umgebungsreaktion um EM begünstigt die Entstehung von Adhäsionen, die an entzündlichem EM-Gewebe anhaften und im Rahmen einer Schwangerschaft rupturieren können [160]. In unserer Studie beobachteten wir eine spontane intraabdominelle Blutung des Ligamentum rotundum im Rahmen einer SC, die mit einer PPH einherging. Die Ruptur gut durchbluteten Gewebes kann zu einem spontanen Hämatoperitoneum führen, welches eine gefährliche Komplikation der Schwangerschaft darstellt und über vermehrten Blutverlust mit negativen Auswirkungen auf die Morbidität und Mortalität von Fetus und Mutter assoziiert ist [161]. Ebenfalls ursächlich für PPH können Geburtstraumata sein, darunter intraabdominale Traumata und Traumata nach vaginaler Geburt [95]. AM begünstigt die Ausbildung instabiler Gefäße, an denen ein erhöhtes Risiko von Blutungen besteht [132]. Unter der Geburt und Nachgeburt könnten diese Gefäße vermehrt bluten. Bei den elf Geburten mit 56 schwere PPH kam es insgesamt zu einem Dammriss zweiten Grades, zwei Vaginalrissen und es wurde eine Episiotomie geschnitten. Diese könnten zusätzlich zu den Blutungen beigetragen haben. Daneben könnte die Assoziation von Uterusrupturen bei leicht einreißendem, adenomatös veränderten Uterusgewebe zum vermehrten Auftreten von schwerer PPH bei AM beigetragen haben. In unserer Kohorte kam es zu einer Uterusruptur mit Indikation zur Notsectio. Bei der Betroffenen lag keine dokumentierte AM vor, jedoch könnte bei der niedrigen AM-Rate von 48% in der EM-Gruppe von einer Dunkelziffer an AM ausgegangen und eine nicht diagnostizierte AM vermutet werden [11]. Bei einer weiteren Teilnehmenden kam es zwar nicht zu Uterusruptur, jedoch mussten in ihrer SC aufgrund von leicht einreißendem Gewebe bei adenomatösem Uterus mehrere Uterusumstechungen vorgenommen werden. Die Teilnehmende hatte eine schwere PPH. Auch die beobachtete Uterusruptur bedingte eine schwere PPH und gehört zu den seltenen, lebensgefährlichen Geburtskomplikationen [161]. In der Literatur sind einzelne Fälle von Uterusrupturen bei EM beschrieben und EM/AM wird teilweise mit einem erhöhten Risiko für Uterusrupturen assoziiert [162]. Zudem erhöht sich das Risiko für Uterusrupturen nach chirurgischer EM/AM-Sanierung [2]. 4.3 Geburtsmodus bei Gebärenden mit EM/AM In unserer prospektiven Untersuchung kam es bei Teilnehmenden mit EM vermehrt zu operativen Geburten und die Rate an Spontangeburten war dementsprechend mit 43% in der EM-Gruppe zu 67% in der Kontrollgruppe deutlich vermindert (OR: 0,37; CI: 0,19 – 0,69; p-Wert: 0,002). Dies traf auch für die Untergruppe derer mit AM/TIE zu: In dieser Gruppe hatten 43% eine spontane Geburt, verglichen mit 67% in der Kontrollgruppe (OR: 0,36; CI: 0,18 – 0,73; p-Wert: 0,005). In der AM/TIE-Gruppe war die Sectiorate mit 41% zu 26% deutlich erhöht (OR: 2,00; CI: 0,96 – 4,19; p-Wert: 0,065). In der EM-Gruppe waren 83% Primiparae im Vergleich zu 57% in der Kontrollgruppe. Multiparae haben ein geringeres Risiko für SC und VE, worüber die erhöhte Sectio- und VE-Rate in der EM-Gruppe zumindest teilweise erklärt werden könnte [163]. In der Literatur wurden erhöhte Sectioraten bei EM jedoch bereits beschrieben und es gibt verschiedene Faktoren, über 57 die EM, AM und TIE einen Einfluss auf den Geburtsmodus haben könnten [106, 109, 110]. PP, PAS und VP sind Indikationen zur SC und haben somit einen direkten Einfluss auf die Rate an Sectiones [69, 87]. In unserer Studie waren 6 von den 33 Sectiones aufgrund von Plazenta- oder Nabelschnur-Auffälligkeiten indiziert (18%). In einer Meta-Analyse fanden Vercellini et al. eine Assoziation von Lageanomalien mit AM [105]. Eine BEL war bei vier Sectiones in der EM-Gruppe und bei drei in der Kontrollgruppe Indikation zum Kaiserschnitt. Uterusasymmetrien und Formveränderungen sind Zeichen einer AM und könnten Lageanomalien bei AM begünstigen [133]. Um diese Hypothese zu stärken, war der Unterschied in unserer Kohorte jedoch nicht aussagekräftig genug. Der Einfluss von EM auf das fetale Outcome wird in der Literatur kontrovers diskutiert [106, 164]. Bei 15 Geburten mit EM und elf in der Kontrollgruppe führte ein pathologisches CTG zur operativen Entbindung. Bei AM könnte dies durch die veränderte Gefäß- und Uterusstruktur, bei EM auf Hypoxie, hormonelle Dysbalance und Inflammation zurückgeführt werden, jedoch war unsere Kohorte zu klein und die Studie nicht ausgelegt auf ein Ergebnis bezüglich des fetalen Outcomes [26]. Bei EM kommt es zu Chronifizierung von Schmerzen [165]. Dyspareunie ist ein gängiges Symptom insbesondere bei TIE [166]. Ein generalisierter, chronischer Schmerzzustand bei EM könnte zu vorzeitiger Geburtserschöpfung und zur vaginal-operativen Geburtsbeendigung oder zum sekundären Kaiserschnitt führen [165]. Passend dazu beobachteten wir VE insbesondere bei diagnostizierter TIE. 4.4 Beratungsbedarf von Schwangeren mit EM/AM Im letzten Teil unseres Fragebogens haben wir unsere Schwangeren mit EM nach der erfolgten Beratung vor, in der Schwangerschaft und in der Geburtsklinik befragt. Die Mehrheit von 62% gab an, dass sie gerne mehr oder überhaupt zu EM in der Schwangerschaft beraten worden wären. Obwohl die Erkrankung eine häufige 58 gynäkologische Diagnose darstellt wurde nur etwa ein Drittel der Befragten während der Schwangerschaft zu dem Thema EM beraten (38%) [4]. In einer Befragung unseres Instituts gaben Betroffene von EM an, dass sie sich mehr Aufmerksamkeit für die Symptome von EM, eine schnelle Überweisung an Kinderwunschzentren und eine frühere Diagnose wünschen und auch in dem eventuell bestehenden Wunsch respektiert werden möchten, keine Kinder zu gebären [115]. Pettersson und Berterö konnten zeigen, dass bereits das Interesse an der Erkrankung und daraus resultierenden Problemen die therapeutische Beziehung verbessern kann [167]. Oft beschreiben Betroffene, dass sie nicht ausreichende oder widersprüchliche Informationen zu EM erhalten haben [168]. In Studien wurde von dem bei EM-Betroffenen häufig beschriebenen Gefühl berichtet, nicht ernst genommen zu werden [167]. Mangels einer therapeutischen Vertrauensbeziehung geben Betroffene teilweise an, sich eher in Selbsthilfegruppen zu informieren, zum Teil via Social Media, als in medizinischen Einrichtungen [169]. Arena, et al. konnten jedoch zeigen, dass sich Fehlinformationen gerade auf Social-Media-Plattformen leicht verbreiten [170]. Die Ergebnisse unterstreichen die Wichtigkeit, auch außerhalb der medizinischen Zentren über EM zu berichten und Fehlinformationen mit Fachwissen zu begegnen. 4.5 Besonderheiten in Betreuung von Schwangeren mit EM/AM Eine ausführliche gynäkologische Anamnese, die die gezielte Frage nach EM beinhaltet, ist Teil einer geburtshilflichen Betreuung und Geburtsplanung [3]. Wenn EM als Vorerkrankung genannt wird, kann der klinisch oder intraoperativ erhobene #ENZIAN-Score helfen, ein Bild der Erkrankungsausbreitung zu erhalten und das Risiko der jeweiligen Form von EM für Komplikationen der Schwangerschaft und Geburt einzuschätzen [171]. In der Vorsorge von Schwangeren mit EM sollten die Plazenta und Nabelschnur gezielt untersucht werden. Wir beobachteten vermehrt Störungen der Plazenta und Nabelschnur bei Schwangeren mit EM, verglichen mit gesunden Schwangeren (10% vs. 1%). EM/AM 59 gilt als Risikofaktor für das Vorliegen von PP und ist möglicherweise mit PAS, IV und VP assoziiert [2]. Sowohl PP als auch PAS sind Risikofaktoren für PPH und mit einer erhöhten Rate an Transfusionsbedürftigkeit assoziiert [78]. Die mütterliche Morbidität kann durch die präpartale Diagnose verringert werden und unterstreicht deren Wichtigkeit [172]. Für Schwangere mit EM gilt keine generelle Empfehlung für einen besonderen Geburtsmodus [114]. Die SC stellt bei EM jedoch ein Risiko für ein Rezidiv von EM und die Bildung von Narben-EM dar [173]. Bei TIE erhöht sich das Risiko für Komplikationen während einer SC, die in der Planung berücksichtigt und mit der Betroffenen besprochen werden sollten [153]. Bei Betroffenen von EM ist auch das Erkennen von Ängsten und Sorgen ein wichtiger Teil der Geburtsberatung [115]. Diese können die Frage betreffen, wie sich die EM-Symptome während einer Schwangerschaft verändern. Eine postpartale Befragung unserer Arbeitsgruppe zeigte, dass sich die Beschwerden zwar bei manchen während der Schwangerschaft verbesserten, bei vielen jedoch unverändert blieben und sich bei einem kleinen Teil sogar verschlechterten. Auch nach der Schwangerschaft blieben die Beschwerden bestehen [118]. Es ist wichtig, die Schwangeren individuell während und nach der Schwangerschaft zu betreuen, Symptome und deren Änderung zu erfragen und diese zu behandeln. Vor der Geburt gilt es, das Risiko einer PPH zu evaluieren und mittels Patient Blood Management zu antizipieren. Bei der Planung und Vorbereitung der Geburt bei TIE sollten mögliche Komplikationen einer potenziellen SC berücksichtigt werden [153]. Insbesondere bei Vorliegen von Besonderheiten der Plazenta und/oder Nabelschnur erfordert die Betreuung der Schwangeren einen multidisziplinären Ansatz [81]. Am Beispiel von PAS konnte ein positiver Effekt auf das mütterliche Outcome und die Anzahl an Notfallsectiones durch interdisziplinäre Geburtsplanung und -Management gezeigt werden [174]. Da in einem Perinatalzentrum die Voraussetzungen für eine umfängliche Beratung, Planung und Durchführung der Geburt bei EM mit und ohne Komplikationen gegeben sind, ist die Geburtsplanung in einem solchen Zentrum zu empfehlen [175]. 60 4.6 Stärken unserer Studie Publizierte Daten, die einen Zusammenhang von EM und Plazentationsstörungen beschreiben, basieren auf retrospektiven Erhebungen. Eine Stärke dieser Arbeit ist, dass es sich um eine prospektive Studie handelt und dass es in Deutschland bisher keine prospektive Studie mit einer vergleichbaren Fallzahl gab. Neben PP, PAS, Geburtsmodus und Blutverlust untersuchte die Studie auch IV und VP. Zu diesen Auffälligkeiten der Nabelschnur im Zusammenhang mit EM gab es zu diesem Zeitpunkt bisher keine Studien. Die Erhebung der Beratungssituation und des Beratungsbedarfs bei Schwangeren mit EM unterstreicht außerdem die Notwendigkeit der Forschung und ihre klinische Relevanz. Durch Matching reduzierten wir den Einfluss der für Schwangerschaftsoutcomes wichtigen Faktoren Alter und Konzeptionsmodus und erhöhten die interne Validität. Da alle Geburten an den Campi der Kliniken CVK und CCM stattfanden, wurden die Geburtsoutcomes in der Studie standardisiert erfasst und einheitlich interpretiert. 4.7 Limitationen unserer Studie Limitiert wird die Aussage der Studie durch die Erhebung der EM-Diagnose, vor allem der AM: Die Qualität der Quellen ist hier sehr unterschiedlich und reicht von Operationsberichten mit pathologischem Befund bis zu sonographischen Diagnosen. Gleichermaßen verhält es sich mit der Erhebung des Schweregrads der Erkrankung. Bei einigen Teilnehmenden konnte aus den Berichten und Briefen nur die Diagnose, jedoch keine Klassifikation herausgelesen werden, sodass in dieser Gruppe möglicherweise Unterformen der EM wie AM nicht erfasst wurden. Ein Selektionsbias entstand sicherlich auch dadurch, dass Personen eher für die Studie zu gewinnen waren, die regelmäßig in die Schwangerenvorsorge gingen. Ausgeschieden sind manche Teilnehmende dadurch, dass sie die Unterlagen nicht vor Geburt ausfüllten. Sprach- und Kommunikationsbarrieren begünstigten diese Arten von Dropouts. Da der Fragebogen auf Deutsch verfasst und eine Übersetzung nicht immer möglich war, wurden Schwangere ohne Deutschkenntnisse weniger oft in die Studie eingeschlossen. Bei der Bewertung der Daten ist außerdem anzumerken, dass es sich bei den Kliniken CVK und CCM um Kliniken der Maximalversorgung handelt, die vermehrt Risikokollektive 61 betreuen. Aus diesem Grund ist die Rate an Plazentationsstörungen und Nabelschnurauffälligkeiten in der Kontrollgruppe eher als zu hoch zu werten. 4.8 Ungeklärte/neue Fragen und Forschungsbedarf In der vorliegenden Studie beobachteten wir vermehrt Störungen der Plazentation und Nabelschnurinsertion bei EM. Bei Betrachtung der Unterformen von EM traten diese vergleichbar oft in der AM/TIE-Gruppe auf wie in der EM-Gruppe ohne AM/TIE. Aufgrund des heterogenen Bilds der Erkrankung und der noch immer nicht einheitlichen Dokumentationsweise stellt sich somit weiterhin die Frage, ob der beobachtete Zusammenhang für alle oder insbesondere für bestimmte Unterformen von EM gilt. Bisher gibt es keine Studien zum Auftreten von IV und VP bei EM. In unserer Studie zeigten sich diese Auffälligkeiten jedoch häufiger in der Gruppe mit EM und auch pathophysiologisch lassen sich Erklärungsansätze bilden, die das vermehrte Auftreten von IV und VP bei EM theoretisch untermauern könnten. Wir beobachteten, dass das Auftreten einer schweren PPH bei EM deutlich erhöht und die Rate an spontanen Geburten in der EM-Gruppe erniedrigt war. Eine zukünftige Untersuchung könnte EM bzw. Unterformen als Risikofaktoren für Sectiones und schwere PPH evaluieren. Dabei würde eine objektive Erfassung des Blutverlusts und dessen Folgen das Ergebnis präzisieren, zum Beispiel durch systematische Hb-Wert Messung vor- und nach der Geburt. 4.9 Zusammenfassung und Ausblick In der Gruppe der Schwangeren mit EM beobachteten wir vermehrt Störungen der Plazenta und Nabelschnur, darunter PP, PAS, IV und VP, verglichen mit dem Auftreten einer PP in der Gruppe der gesunden Schwangeren (10% vs. 1%). Schwangere mit EM gebaren seltener spontan als Teilnehmende der Kontrollgruppe (43% vs. 67%). Dementsprechend erhöht war die Rate an Sectiones (40% vs. 26%) und vaginal-operativen Geburten (17% vs. 7%), sowie an Geburten mit einer schweren PPH (13% vs. 1%). Von den befragten Teilnehmenden mit EM wurde ein Großteil nicht zu EM in der 62 Schwangerschaft beraten (60%) und die Mehrheit hätte sich mehr Beratung zu dem Thema gewünscht (76%). Die meisten Schwangeren mit EM, die wir in unserer prospektiven Kohortenstudie begleiteten, haben unter maximaler Versorgung ohne schwerwiegende Komplikationen geboren. Dennoch gehören sie anhand unserer Daten zu einem Risikokollektiv. Um zu differenzieren, ob das Risiko für alle Betroffenen von EM oder einzelne Unterformen gilt, sind weitere Studien und eine standardisierte Erfassung der Krankheitsausprägung notwendig. In der Betreuung und Beratung von Schwangeren mit EM sollte gezielt auf die Konfiguration der Plazenta und Nabelschnur und auf ein potenzielles Risiko für PPH geachtet werden. Ideale Bedingungen hierfür finden sich in einem Perinatalzentrum. 63 5 Literaturverzeichnis 1. 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April 2024 Sehr geehrte Patient*in, DRK Kliniken für Gynäkologie und Geburtshilfe der DRK Kliniken Westend Spandauer Damm 130 1 | 14050 Berlin Diana Frid (Oberärztin Geburtsmedizin) [email protected] https://geburtsmedizin.charite.de/forschung/endometriose _in_der_schwangerschaft/ ein besonderes Ereignis steht bevor: Sie planen eine Geburt in der Charité oder am DRK Klinikum Westend. Die Vorbereitung auf diesen Tag wirft neben Vorfreude auch einige Fragen auf. Insbesondere bei Frauen* mit gynäkologischen Vorerkrankungen, zum Beispiel Endometriose und Adenomyose, ist Schwangerschaft häufig ein mit Sorge behaftetes Thema. Endometriose ist eine gutartige Erkrankung, von der ungefähr eine von zehn Frauen* im gebärfähigen Alter betroffen ist. Endometriose bezeichnet das Vorliegen von Gebärmutterschleimhaut-ähnlichen Zellen an anderen Orten, zum Beispiel im Bauchraum. Bei der Adenomyose finden sich diese Zellen in den tieferen Muskelschichten der Gebärmutter. Das Vorhandensein der Zellen an diesen Orten kann sehr unterschiedliche Beschwerden hervorrufen - häufig sind Schmerzen, Verdauungsprobleme und ein unerfüllter Kinderwunsch Leitsymptome. Studien haben gezeigt, dass es bei Patient*innen mit Endometriose (EM) und Adenomyose (AM) vermutlich zu mehr Komplikationen in der Schwangerschaft kommt. Diesen Zusammenhang möchten wir untersuchen und brauchen dafür Ihre Hilfe. Für die geplante Studie liegt die Zustimmung der zuständigen Ethikkommission vor. Bitte nehmen Sie sich Zeit die folgenden Informationen aufmerksam zu lesen. Wir möchten Sie damit über den geplanten Verlauf der Studie informieren und Sie bei der Entscheidung für oder gegen die Teilnahme unterstützen. Bei offenen Fragen können Sie uns gerne kontaktieren. Vielen herzlichen Dank! Prof. Dr. med. Sylvia Mechsner Diana Frid Dr. Teresa Mira Gruber Dr. Laura Ortlieb Endometriosezentrum CVK Geburtsmedizin Westend Geburtsmedizin CVK Geburtsmedizin CVK Greta Sophie Ebeling Janna Kosanke Hanna Bahloul Doktorandin CVK Doktorandin CVK Doktorandin CVK 77 - 2 - - 3 - Was ist das Ziel dieses Forschungsprojekt? Es ist wahrscheinlich, dass manche seltenen Schwangerschaftskomplikationen bei Frauen* mit Endometriose und Endometriose häufiger vorkommen als bei gesunden Schwangeren. Nichtsdestotrotz werden Frauen* mit EM/AM von den Mutterschaftsrichtlinien nicht als Risikogruppe eingestuft und erhalten demnach keine gesonderte Betreuung oder Beratung. In dem geplanten Forschungsprojekt möchten wir eine Gruppe von Frauen* mit und ohne Endometriose während ihrer Schwangerschaft und Geburt beobachten. Die Häufigkeit bestimmter Komplikationen wird in den Gruppen verglichen. Wir hoffen so zeigen zu können, dass Schwangere mit EM und AM eine besondere Beratung benötigen und möchten dadurch zu besserer Versorgung und Beratung in der Schwangerschaft beitragen. Warum werde ich gebeten, an der Studie teilzunehmen? Um die Schwangerschafts- und Geburtsverläufe von unterschiedlichen Frauen*gruppen vergleichen zu können, möchten wir sowohl Schwangere mit als auch ohne die Diagnose EM/AM in die Studiengruppe einbeziehen. Dazu brauchen wir Ihre Mithilfe. Muss ich an der Studie teilnehmen? Die Teilnahme an dem Forschungsprojekt ist freiwillig. Falls Sie nicht teilnehmen möchten, hat das keine Auswirkungen auf Ihre weitere Behandlung am Endometriosezentrum oder in der Schwangerenberatung. Was passiert, wenn ich an der Studie teilnehme? Als Teilnehmende in unserer Studie bitten wir Sie den beiliegenden Fragebogen sorgfältig auszufüllen. Viele der Informationen, die wir erheben möchten, finden Sie im Mutterpass, falls Sie einen haben. Bitte senden Sie uns den ausgefüllten Fragebogen per Post oder per Mail zurück. In einem weiteren Schritt werden wir die bei ihrer Geburt dokumentierten Informationen zu Schwangerschafts- und Geburtsverlauf in unsere Studiendatenbank eintragen und gemeinsam mit den Daten der anderen Teilnehmenden auswerten. So erhoffen wir uns, am Ende eine Aussage über das Risiko von Geburtskomplikationen von Frauen* mit und ohne EM/AM treffen zu können. Vielleicht haben Sie im Endometriosezentrum eine Telefonnummer hinterlegt oder geben auf dem Fragebogen eine Telefonnummer an. Eventuell werden wir Sie dann in einigen Wochen erneut kontaktieren und noch einmal auf das Forschungsprojekt ansprechen. Andersherum können Sie uns jederzeit kontaktieren und unter [email protected] nachfragen. Was sind mögliche Risiken oder Vorteile falls ich an dem Forschungsprojekt teilnehme? 78 - 3 - - 4 - Vor der Datenerhebung möchten wir Sie zu Ereignissen in der Vergangenheit und Ihrer persönlichen Meinung befragen. Einige der Fragen mögen Ihnen privat erscheinen oder Sie an unangenehme oder traurige Erfahrungen erinnern. Falls das der Fall ist, möchten wir uns aufrichtig entschuldigen. Für die Beobachtung der aktuellen Schwangerschaft ist es jedoch wichtig, Informationen zur vorherigen Gesundheitsgeschichte und Schwangerschaftsverläufen zu erhalten. Nur so können uns die Erkenntnisse der Studie helfen, Schwangere in Zukunft noch besser und individueller zu beraten. Wie bin ich versichert, wenn ich an der Studie teilnehme? Während des Aufenthalts in der Geburtenklinik sind Sie, wie jede*r reguläre Patient*in, bei uns versichert. Die Charité, das DRK Klinikum Westend und deren Mitarbeitenden sind haftpflichtversichert. Wir weisen darauf hin, dass Sie auf dem Weg zu uns nicht unfallversichert sind. Bleibt meine Teilnahme an der Studie vertraulich? Ihre Teilnahme an der Studie wird vertraulich behandelt. Im Rahmen des Forschungsprojekts werden geeignete Sicherheitsmaßnahmen ergriffen, um einen unerlaubten Zugriff auf Ihre Daten zu verhindern. Ihre Daten werden nur anonymisiert ausgewertet und können so Ihrer Person nicht mehr zugeordnet werden. Auch die gewonnenen Ergebnisse sind anonymisiert und weisen keinen direkten Bezug zu Ihrer Person auf. Die Ergebnisse werden nicht in Ihre Krankenakte im Endometriosezentrum aufgenommen und nicht an andere behandelnde Ärztinnen oder Ihre Krankenkasse weitergegeben. Werde ich über die Ergebnisse des Forschungsprojekts informiert? Da alle Daten vor Auswertung anonymisiert werden, können wir Sie nach Abschluss der Studie nicht mehr als Teilnehmerin identifizieren. Sie werden daher nicht persönlich über die Ergebnisse identifiziert dürfen aber gerne bei uns im Endometriosezentrum oder in der Schwangerenambulanz nachfragen. Was passiert mit den Ergebnissen des Forschungsprojekts. Habe ich einen finanziellen Vorteil? Die anonymisierten Ergebnisse oder Teile davon können in wissenschaftlichen Zeitschriften, Büchern oder auf Kongressen veröffentlicht werden. Die Veröffentlichungen und Berichte werden keinen Bezug zu Ihrer Person enthalten. Das Klinikum darf die Ergebnisse wirtschaftlich nutzen, wie z. B. für die Entwicklung von Arzneimitteln, medizinischen Tests, Therapien und Diagnoseverfahren. Aus der Bereitstellung und Verwendung Ihrer anonymisierten Daten bzw. aus der wirtschaftlichen Nutzung der erzielten Ergebnisse entstehen für Sie keine finanziellen oder anderweitigen Ansprüche. Was passiert mit meinen Daten? Im Rahmen unserer Studie erheben und verarbeiten wir personenbezogene Daten, die direkt auf Sie zurückzuführen sind, z.B. Ihren Namen, Ihr Geburtsdatum, Ihre Adresse und Ihre Kontaktdaten. Zum Zwecke unserer Forschung erfragen wir zudem Daten zu Ihrer Gesundheit, Ihren Schwangerschafts- und Geburtserlebnissen, und Ihrer gynäkologischen Vorgeschichte. Die Forschungsdaten sind sensibel 79 - 4 - - 5 - im Sinne von Art. 9 Absatz 1 DS-GVO. Wir erheben diese Daten aus Ihrer Behandlungsakte und mittels Fragebogen. Wie ist die Datenerfassung organisiert? Die Sie kenntlich machenden Daten, die sich in der Patient*innenakte oder auf der Einwilligungserklärung befinden, werden von den Daten über Ihre Gesundheit, Ihre Schwangerschafts- und Geburtserlebnisse und Ihre gynäkologische Vorgeschichte getrennt. Die Einwilligungserklärung wird in elektronischer Form auf dem Server der Gynäkologie des Campus Virchow Klinikums und in Papierform abgeschlossen in einem Schrank des Ärzt*innenzimmers auf Station 37, Gynäkologie CVK, aufbewahrt. Die Forschungsdaten über Ihre Gesundheit (etc.) werden mit einer Nummer versehen, einem Pseudonym. Auf einer separaten Liste werden die Sie identifizierenden Daten und das Pseudonym gespeichert. Auf diese Liste hat nur die Studienleitung und einzelne, von dieser gesondert autorisierte, Personen Zugang. Eine Re-Identifizierung erfolgt nur, wenn dies erforderlich ist, zum Beispiel, um Ihre Rechte zu wahren oder um die Plausibilität der Studienergebnisse zu prüfen. Wer ist verantwortlich? Verantwortlich für die Verarbeitung ist die Geburtsmedizin des Charité Virchow Klinikums, die in gemeinsamer Verantwortung mit dem Endometriosezentrum des Charité Virchow Klinikums, dem Endometriosezentrum der DRK Kliniken Berlin Westend und der Klinik für Geburtsmedizin der DRK Kliniken Westend die Forschungsdaten analysiert. Zugriff auf die identifizierenden Daten hat nur das Sie einschließende Klinikum. Wenn Sie die unten aufgeführten Rechte wahrnehmen möchten, wenden Sie sich bitte an Ihr Prüfzentrum, an dem Sie eingeschlossen wurden. Nur so können wir die Einhaltung der zum Schutz Ihrer Rechte vorgenommenen Pseudonymisierung gewährleisten, da Sie andernfalls Ihre identifizierenden Daten an eine Stelle preisgeben, die diese nicht für die Studiendurchführung benötigt. Sollten sich im Laufe der Durchführung weitere Kooperationspartner*innen anschließen werden wir sicherstellen, dass wir nur mit Partner*innen zusammenarbeiten, die angemessene technisch- organisatorische Maßnahmen ergreifen, um Ihre Daten zu schützen. Die haben jederzeit die Möglichkeit, bei der Studienleitung aktuelle Informationen zu möglichen Kooperationspartner*innen zu erhalten. Werden die Ergebnisse veröffentlicht? Wir beabsichtigen, die Ergebnisse der Studie in einer Form zu veröffentlichen, die keinen Rückschluss auf Ihre Identität zulässt. Wie lange werden meine Daten aufbewahrt? 80 - 5 - - 6 - Wir sind nach den Regeln guter wissenschaftlicher Praxis verpflichtet, für einen Zeitraum von 10 Jahren den Nachweis zu erbringen, dass die veröffentlichten Daten auf Originaldaten zurückzuführen sind. Zu diesem Zweck bewahren wir die personenbezogenen Daten weiterhin auf. Sobald die Aufbewahrungsfrist abgelaufen ist, werden wir die Sie identifizierenden Daten löschen oder diese anonymisieren, indem wir die Re-Pseudonymisierungsliste vernichten. Damit sind die Studienergebnisse anonym. Bitte beachten Sie, dass ab dem Zeitpunkt der Anonymisierung kein Widerruf der Einwilligung, keine Auskunft, Berichtigung oder Löschung bzw. Sperrung mehr möglich ist, da wir die Daten nicht mehr Ihrer Person zuordnen können. Was sind meine Rechte? Sie haben im Zusammenhang mit der im Rahmen dieser Studie verarbeiteten personenbezogen Daten folgende Rechte: • Widerruf der Einwilligung: Sie können jederzeit Ihre erteilte Einwilligung widerrufen. Beachten Sie bitte, dass die Rechtmäßigkeit der bis dahin erfolgten Verarbeitung Ihrer Daten nicht berührt wird, Art. 7 Absatz 3 DS-GVO. Das heißt, dass die Daten, die bereits in wissenschaftliche Auswertungen eingeflossen sind, nicht von dem Widerruf berührt sind. Außerdem haben Sie jeweils das Recht • auf Auskunft über alle zu Ihrer Person verarbeiteten und gespeicherten Daten sowie der Empfänger, an die Daten weitergegeben werden oder wurden, Art. 15 DS-GVO; • auf Berichtigung unrichtiger personenbezogener Daten, Art. 16 DS-GVO; • der Weiterverarbeitung Ihrer personenbezogenen Daten zu widersprechen, die ohne Ihre Einwilligung aufgrund eines öffentlichen Interesses oder zur Wahrung berechtigter Interessen des*der Verantwortlichen erfolgt ist. Der Widerspruch einer Weiterverarbeitung ist zu begründen, sodass deutlich wird, dass besondere in Ihrer Person begründete Umstände das vorgenannte Interesse an einer Weiterverarbeitung überwiegen, Art. 21 DS-GVO; • auf Löschung unter der Voraussetzung, dass bestimmte Gründe vorliegen. Dies ist insbesondere der Fall bei unrechtmäßiger Verarbeitung oder wenn die Daten zu dem Zweck, zu dem sie erhoben oder verarbeitet wurden, nicht mehr notwendig sind, Sie die Einwilligung widerrufen und eine anderweitige Rechtsgrundlage für die Datenverarbeitung nicht gegeben ist oder anstelle des vorbenannten Widerspruchs nach Art. 21 DS-GVO unter den dort genannten Voraussetzungen. Sofern die Löschung die Ziele eines im wissenschaftlichen Interesse durchgeführten Forschungsprojektes zunichte machen oder wesentlich erschweren würde, besteht kein Recht auf Löschen, Art. 17 Absatz 3 DS-GVO. Nach Ablauf einer Aufbewahrungszeit von 10 Jahren werden Ihre personenbezogenen Daten gelöscht. • auf Einschränkung der Verarbeitung Ihrer personenbezogenen Daten, insbesondere wenn die Verarbeitung unrechtmäßig ist und Sie die Einschränkung anstelle des Löschens verlangen (siehe dort) 81 - 6 - - 7 - oder solange streitig ist, ob die Verarbeitung personenbezogener Daten rechtmäßig erfolgt, Art. 18 DS- GVO. Zur Wahrnehmung der vorgenannten Rechte wenden Sie sich bitte an die für die Verarbeitung der personenbezogenen Daten verantwortliche Stelle: Studienleitung Endometriose in der Schwangerschaft - Auswirkung auf das Risiko von Geburtskomplikationen Studienleiterin: Prof. Dr. med. Sylvia Mechsner Gynäkologie - Endometriosezentrum Charité Virchow Klinikum - Universitätsmedizin Berlin Augustenburger Pl. 1, 13353 Berlin Telefon: +49 30 450 664 124 Ansprechpartnerin: Greta Sophie Ebeling (Doktorandin) E-Mail: [email protected] Bei Anliegen zur Datenverarbeitung und zur Einhaltung der datenschutzrechtlichen Anforderungen können Sie sich auch an die Stabsstelle Datenschutz der Charité – Universitätsmedizin Berlin wenden: Stabsstelle Datenschutz der Charité Charitéplatz 1 10117 Berlin Telefon: +49 30 450 580016 E-Mail: [email protected] Für den Fall, dass Sie eine Datenverarbeitung für rechtswidrig halten, haben Sie die Möglichkeit, bei der für die Charité - Universitätsmedizin Berlin zuständigen Aufsichtsbehörde Beschwerde einzureichen: Berliner Beauftragte für Datenschutz und Informationsfreiheit Friedrichstraße 219 10969 Berlin Werde ich nach der Studie nochmals kontaktiert? Die Datenerhebung zu wissenschaftlichen Zwecken ist kosten- und zeitintensiv, sodass die Verwendung bereits erhobener Daten dazu beitragen kann, beispielsweise neu entwickelte Analysemethoden schneller auf ihren potenziellen medizinischen Nutzen hin zu untersuchen. Daher erfragen wir in der Einwilligungserklärung Ihre Zustimmung zur Verarbeitung Ihrer Daten in konkreten Anschluss-Studien bzw. um Zustimmung zum Zweck einer späteren Kontaktaufnahme. 82 - 7 - - 8 - CharitéCentrum für Frauen-, Kinder- und Jugendmedizin mit Perinatalzentrum und Humangenetik Kliniken für Gynäkologie und Geburtshilfe der DRK Kliniken Westend CharitéCentrum für Frauen-, Kinder- und Jugendmedizin mit Perinatalzentrum Augustenburger Platz 1 | 13353 Berlin Interne Geländeadresse: Mittelallee 9 Prof. Dr. Sylvia Mechsner (Studienleitung, Leiterin des Endometriosezentrums) Dr. Teresa Mira Gruber (Studienärztin, Oberärztin Geburtsmedizin) 030/450-664878 - [email protected] Dr. Laura Ortlieb (Assistenzärztin Geburtsmedizin) Greta Sophie Ebeling (Doktorandin) [email protected] Hanna Bahloul (Doktorandin) Janna Kosanke (Doktorandin) [email protected] DRK Kliniken für Gynäkologie und Geburtshilfe der DRK Kliniken Westend Spandauer Damm 130 1 | 14050 Berlin Diana Frid (Oberärztin Geburtsmedizin) [email protected] https://geburtsmedizin.charite.de/forschung/endometriose _in_der_schwangerschaft/ Versionsdatum: 18. April 2024 1. Einwilligung in die Verarbeitung personenbezogener Daten Studie: Endometriose in der Schwangerschaft – Auswirkung auf das Risiko von Geburtskomplikationen Name, Vorname Geburtsdatum Adresse Mir ist bekannt, dass bei dieser Studie personenbezogene insbesondere auch sensible Daten zu meiner Gesundheit, meinen Schwangerschafts- und Geburtserlebnissen und meiner gynäkologischen Vorgeschichte verarbeitet werden sollen. Die Verarbeitung der Daten setzt gemäß Art. 6 Abs. 1 lit. a, Art. 9 Abs. 2 lit. a der Datenschutz-Grundverordnung (DS-GVO) die Abgabe folgender Einwilligungserklärung voraus: Ich wurde anhand des Informationsblattes ausführlich und verständlich darüber aufgeklärt, dass meine in der Studie erhobenen Daten in dem Informationsblatt zur Studie beschriebenen Zwecken erhoben und in pseudonymisierter Form gespeichert und ausgewertet werden. Ich bin damit einverstanden, dass die Studienergebnisse in anonymer Form veröffentlicht werden dürfen und dass bei medizinischen Journalen die Datensätze ohne Pseudonym oder mit einem neuen Pseudonym hinterlegt werden dürfen. Mir ist bekannt, dass ich von der Studienleitung jederzeit Auskunft, Berichtigung und Löschung meiner Daten/Proben verlangen kann. Hierzu wende ich mich an die Studienleitung, die meine Daten reidentifizieren kann. Außerdem kann ich Beschwerde bei einer Datenschutzbehörde einlegen. Insbesondere auch einer (Teil- 83 - 8 - - 9 - )Anonymisierung meiner personenbezogenen Daten zum Zwecke der Veröffentlichung oder Weitergabe an Kooperationspartner*innen stimme ich zu. Mir ist bewusst, dass das Anonymisieren dazu führen kann, dass eine Rückverfolgung der Datenverarbeitung ausgeschlossen ist, sodass ich meine Rechte auf Auskunft, Berichtigung oder Löschung nicht mehr durchsetzen kann. Ich wurde darüber aufgeklärt, dass ich meine Einwilligung in die Datenverarbeitung jederzeit für die Zukunft widerrufen kann und dass der Widerruf die Rechtmäßigkeit der bereits erfolgten Datenverarbeitung nicht berührt. Der Widerruf hat zudem keine Auswirkungen, sollte hierdurch die Durchführung des Forschungsvorhabens unmöglich oder ernsthaft beeinträchtigt werden. 2. Einwilligung für zukünftige Forschungszwecke Einer Verwendung meiner pseudonymisierten Daten stimme ich wie folgt zu: Mir ist bekannt, dass die personenbezogenen Daten nur an Projekte gegeben, die durch eine Ethikkommission positiv geprüft wurden, und nicht ohne meine gesonderte Einwilligung in ein Drittland ohne angemessenes Datenschutzniveau weitergeben werden und dass ich mich über die Studienleitung über die Verwendung meiner Daten aktuell informieren kann. Ja □ Nein □ 3. Einwilligung zur Kontaktaufnahme bezüglich aufbauender Studien Des Weiteren erkläre mich damit einverstanden, dass die Studienleitung mich gegebenenfalls bezüglich einer potentiellen Teilnahme an auf die aktuelle Studie aufbauenden Folgestudien kontaktieren darf. Ja □ Nein □ Falls Ja: Ich darf folgendermaßen kontaktiert werden: □ telefonisch unter: □ per E-Mail unter: □ per Post unter: 4. Einwilligung in die studienspezifische Entbindung von der ärztlichen Schweigepflicht Zum Zwecke der Studiendurchführung kann es erforderlich sein, Daten aus meiner Krankenakte bei dem*der behandelnden Arzt*Ärztin einzubeziehen. Insoweit stimme ich einer auszugsweisen, studienspezifischen Weitergabe meiner personenbezogenen Daten einschließlich Gesundheitsdaten zu und gestatte der Studienleitung sowie von dieser beauftragten Personen Einsicht in meine Patientenakte, in Untersuchungsbefunde sowie Arzt- und Krankenhausberichte. Insoweit entbinde ich meinen behandelnden Arzt*Ärztin/Ambulanz ausdrücklich von der ärztlichen Schweigepflicht. Arzt*Ärztin Kontaktdaten Mir ist bekannt, dass ich diese Erklärung über die Entbindung von der Schweigepflicht jederzeit mit Wirkung für die Zukunft ohne Angabe von Gründen und ohne Nachteile bei meiner medizinischen Behandlung widerrufen kann. Ja □ Nein □ 84 - 9 - Soweit zum Zwecke meiner Behandlung erforderlich, darf auch mein*e weiterbehandelnde*r Hausarzt*-ärztin zum Zwecke meiner weiteren Behandlung Behandlungs- und Befunddaten von der Charité per Brief, Fax oder verschlüsselter E-Mail erhalten. Insoweit entbinde ich die genannte Einrichtung/Studienleitung von der ärztlichen Schweigepflicht: Gynäkologie des Charité Virchow Klinikums, Studienleitung Prof. Dr. med. Sylvia Mechsner Mir ist bekannt, dass ich die Erklärung zur Entbindung von der ärztlichen Schweigepflicht sowohl gegenüber der Charité als auch gegenüber dem*der weiter-/mitbehandelnden Arzt*Ärztin bzw. der Rehabilitationseinrichtung jederzeit widerrufen kann. Ja □ Nein □ Im Rahmen eines Aufklärungsgesprächs hatte ich die Gelegenheit hierzu Fragen zu stellen. Für meine Entscheidung hatte ich ausreichend Zeit. Ich stimme der Erhebung und Verarbeitung meiner personenbezogenen Daten durch die Studienleitung zum Zwecke der Durchführung der Studie somit freiwillig zu. 5. Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie: Endometriose in der Schwangerschaft – Auswirkung auf das Risiko von Geburtskomplikationen Ich bestätige hiermit, dass mir Inhalt, Risiken, Vorgehensweise und Ziel der obengenannten Studie ausreichend erklärt wurden. Ich hatte die Gelegenheit, Fragen zu stellen und habe hierauf Antwort erhalten. Ich hatte ausreichend Zeit, mich für oder gegen die Teilnahme am Projekt zu entscheiden. Eine Kopie der Patient*inneninformation habe ich erhalten. Ich weiß, dass ich die Teilnahme jederzeit und ohne Angaben von Gründen beenden kann, ohne dass mir daraus Nachteile entstehen. Ich habe keine weiteren Fragen. Ich willige in die Teilnahme am Forschungsprojekt ein. Ja □ Nein □ Ich willige in die Verarbeitung meiner Daten ein. Ja □ Nein □ Ich habe eine Kopie der Studieninformation mit Versionsdatum 18. April 2024 erhalten. Ja □ Nein □ Datum, Vorname, Name, Unterschrift 85 6.2 Fragebogen CHARITÉ – UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN Gliedkörperschaft der Freien Universität Berlin und der Humboldt-Universität zu Berlin Charitéplatz 1 ½ 10117 Berlin ½ Telefon +49 30 450-50 ½ www.charite.de CharitéCentrum für Frauen-, Kinder- und Jugendmedizin mit Perinatalzentrum Augustenburger Platz 1 | 13353 Berlin Interne Geländeadresse: Mittelallee 9 Prof. Dr. Sylvia Mechsner (Studienleitung, Leiterin des Endometriosezentrums) Dr. Teresa Mira Gruber (Oberärztin Geburtsmedizin) 030/450-664878 - [email protected] Dr. Laura Ortlieb (Assistenzärztin Geburtsmedizin) Greta Sophie Ebeling (Doktorandin) [email protected] Hanna Bahloul (Doktorandin) Janna Kosanke (Doktorandin) [email protected] DRK Kliniken für Gynäkologie und Geburtshilfe der DRK Kliniken Westend Spandauer Damm 130 1 | 14050 Berlin Diana Frid (Oberärztin Geburtsmedizin) [email protected] https://geburtsmedizin.charite.de/forschung/endometriose_in_der_schwangerschaft/ Kliniken für Gynäkologie und Geburtshilfe der DRK Kliniken Westend CharitéCentrum für Frauen-, Kinder- und Jugendmedizin mit Perinatalzentrum und Humangenetik Fragebogen zur Studie: Endometriose in der Schwangerschaft - Auswirkung auf das Risiko von Geburtskomplikationen Name: Geburtsdatum: Adresse: Telefonnummer: O Ja, ich darf im Falle von Rückfragen unter den angegebenen Daten kontaktiert werden. O Ich möchte nicht kontaktiert werden. Sehr geehrte Patient*in, Endometriose und Adenomyose erfahren immer mehr Aufmerksamkeit im medizinischen und alltäglichen Diskurs. Trotz ihrer Häufigkeit sind die Krankheitsbilder jedoch wenig erforscht. Besonders das Thema Schwangerschaft wirft bei betroffenen Frauen* viele Fragen auf. Es ist nicht abschließend geklärt, ob Frauen* mit Endometriose während ihrer Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko für Komplikationen haben als Frauen* ohne Endometriose. Dieser Frage möchten wir in unserer Studie nachgehen. Einige der Fragen mögen Ihnen privat erscheinen oder Sie mit Erinnerungen konfrontieren, die Sie als unangenehm empfinden. Ist dies der Fall, tut es uns leid. Wir erhoffen uns von den Ergebnissen der Studie, dass Endometriosepatient*innen in Zukunft noch besser zu den Themen Schwangerschaft und Geburt beraten werden können. Als Teilnehmende tragen Sie aktiv dazu bei - Herzlichen Dank dafür. Bei Rückfragen erreichen Sie uns per Mail unter [email protected] Prof. Dr. med. Sylvia Mechsner Diana Frid Dr. Teresa Mira Gruber Dr. Laura Ortlieb Endometriosezentrum CVK Geburtsmedizin Westend Geburtsmedizin CVK Geburtsmedizin CVK Greta Sophie Ebeling Janna Kosanke Hanna Bahloul Doktorandin CVK Doktorandin CVK Doktorandin CVK 86 - 3 - - 2 - Vorherige Schwangerschaften und Geburten (NICHT DIE AKTUELLE) Bitte füllen Sie die folgenden Fragen in Bezug auf alle Schwangerschaften VOR der aktuellen aus. Die Daten zur aktuellen Schwangerschaft erheben wir mit dem Dokumentationsprogramm in der Klinik. Wenn Sie noch nie schwanger waren, lassen sie die Fragen bitte aus und fangen bei ** an. In welchem Jahr endete die Schwangerschaft? Wie endete die Schwangerschaft? 1. Jahr: Erfolgte eine künstliche Befruchtung (IVF/ICSI*)? O Ja O Nein O Lebendgeburt in Woche: _______ O Schwangerschaftsabbruch O Extrauteringravidität (EUG) bzw. Eileiterschwangerschaft O Fehlgeburt/Abort in Woche: _______ O Totgeburt 2. Jahr: Erfolgte eine künstliche Befruchtung (IVF/ICSI*)? O Ja O Nein O Lebendgeburt in Woche: _______ O Schwangerschaftsabbruch O Extrauteringravidität (EUG) bzw. Eileiterschwangerschaft O Fehlgeburt/Abort in Woche: _______ O Totgeburt 3. Jahr: Erfolgte eine künstliche Befruchtung (IVF/ICSI*)? O Ja O Nein O Lebendgeburt in Woche: _______ O Schwangerschaftsabbruch O Extrauteringravidität (EUG) bzw. Eileiterschwangerschaft O Fehlgeburt/Abort in Woche: _______ O Totgeburt 4. Jahr: Erfolgte eine künstliche Befruchtung (IVF/ICSI*)? O Ja O Nein O Lebendgeburt in Woche: _______ O Schwangerschaftsabbruch O Extrauteringravidität (EUG) bzw. Eileiterschwangerschaft O Fehlgeburt/Abort in Woche: _______ O Totgeburt *IVF = In vitro Fertilisation; ICSI = Intrazytoplasmatische Spermieninjektion 87 - 4 - - 3 - Geburtskomplikationen (bei vorherigen Schwangerschaften) Die folgenden Fragen beziehen sich auf Geburten eines lebenden oder toten Kindes mit mehr als 500g Geburtsgewicht. Bitte notieren Sie jeweils das Jahr der betreffenden Schwangerschaft. Wenn Sie noch nie schwanger waren, lassen sie die Fragen bitte aus und fangen bei ** an. Sind folgende Komplikationen aufgetreten? Betreffende Schwangerschaften Frühgeburtlichkeit* (Ende der Schwangerschaft vor der Schwangerschaftswoche 37+0) O lag vor: ____ + ___ SSW O lag nicht vor Jahr(e): Grund: O Mehrlingsschwangerschaft O Polyhydramnion O Triple I (Infekt, Inflammation oder beides) O Hypertensive Schwangerschaftserkrankung O Andere Ursache: Störungen beim Einwachsen der Plazenta Plazentaeinnistung am unteren Gebärmutterpol (Placenta praevia)* O Ja, marginalis O Ja, partialis O Ja, totalis O Nein Plazentainvasion bis an die Muskelschicht (Placenta accreta)* O Ja O Nein Plazentainvasion bis in die Muskelschicht (Placenta increta)* O Ja O Nein Plazentainvasion über die Muskelschicht hinaus (Placenta percreta)* O Ja O Nein Ansatz der Nabelschnur an den Eihäuten (Insertio velamentosa)* O Ja O Ja, im unteren Uterussegment (Vasa praevia) O Nein Jahr(e): Jahr(e): Jahr(e): Jahr(e): Jahr(e): Bluthochdruck in der Schwangerschaft und “Schwangerschaftsvergiftung” Gestationshypertonie* O Ja O Nein Jahr(e): 88 - 5 - - 4 - Präeklampsie* O Ja O Nein HELLP-Syndrom* O Ja O Nein Jahr(e): Jahr(e): Narbenendometriose im Bereich einer Kaiserschnittnarbe O Ja O Nein Jahr(e): Details: Verletzung bzw. Riss der Gebärmutter (Uterusruptur vor Beginn der Geburtswehen) O Ja O Nein Jahr(e): Details: Verletzung bzw. Riss der Gebärmutter (Uterusruptur nach Beginn der Geburtswehen) O Ja O Nein Jahr(e): Details: Andere schwere Komplikationen (z.B. Gallenstau/Cholestase in der Schwangerschaft) O Ja O Nein Jahr(e): Welche: Kam es bei einer/mehreren Geburt/en zu einem Kaiserschnitt? O Ja O Nein Jahr(e)?: Bitte nennen Sie jeweils den Grund: Bei Fragen: [email protected] 89 - 6 - - 5 - ** Gynäkologische Geschichte Bitte kreuzen Sie die zutreffenden Diagnosen an und geben Sie den Diagnosezeitpunkt an: Wenn Sie etwas nicht beantworten können, gibt es vielleicht OP-Berichte/Briefe etc., die uns weiterhelfen. Schicken Sie diese gerne an: [email protected]. Diagnose: Jahr der Diagnose Endometriose O Ja O Nein Alter bei Diagnose: Tief infiltrierende Endometriose O Ja O Nein Adenomyose O Ja O Nein Uterus myomatosus/Vorliegen von Myomen O Ja O Nein Sind Operationen am Uterus vorgenommen worden? O Ja O Nein Wann und was wurde genau gemacht? (Nutzen Sie gern die Rückseite und/oder fügen Sie OP-Berichte und Briefe an) Endometriose Bitte kreuzen Sie Zutreffendes an und beschreiben Sie genauer: Ich bin an ein Endometriose-Zentrum angebunden. O Ja O Nein Seit wann: Wo? Es sind mehrere Organe betroffen. O Ja O Nein Welche Organe sind betroffen? Es liegt eine Endometriose nach rASRM-Klassifikation vor. (z.B. rASRM I, II, III, IV, unbekannt) 90 - 7 - - 6 - O Ja O Nein O Weiss ich nicht Es liegt eine Endometriose nach #ENZIAN-Klassifikation vor. O Ja O Nein O Weiss ich nicht (z.B. #ENZIAN P1, O1/0, B2, unbekannt) Es liegt eine tief infiltrierende Endometriose vor (ENZIAN-Klassifikation). O Ja O Nein O Weiss ich nicht (z.B. ENZIAN A, B, C, FI, FA, FB, FU, FO, unbekannt) Aufgrund der Endometriose wurde ich bereits operiert. O Zutreffend O Nicht zutreffend Wie oft? Wann? Was wurde genau gemacht? (Nutzen Sie gern die Rückseite und/oder fügen Sie OP-Berichte und Briefe an) Aufgrund der Endometriose sind mir bereits Organe entfernt worden. O Zutreffend O Nicht zutreffend Welche Organe sind entfernt worden? Allgemeine Vorgeschichte Bitte kreuzen Sie Zutreffendes an und machen Sie jeweils genauere Angaben: Ich leide unter einer/mehreren weiteren Erkrankung/en. O Zutreffend O Nicht zutreffend Welche und seit wann: Ich nehme regelmäßig Medikamente ein. O Zutreffend O Nicht zutreffend Welche und seit wann: 91 - 7 - Ich konsumiere/habe während meiner Schwangerschaft regelmäßig Nikotin/Alkohol/Drogen konsumiert. O Zutreffend O Nicht zutreffend Welche und seit wann: Beratung und Betreuung in der Schwangerschaft Die folgenden Fragen helfen uns zu verstehen, welche Rolle die Endometriose/Adenomyose in der Schwangerschaftsvorsorge und in Gesprächen mit Ihren behandelnden Ärzt*innen gespielt hat. Insbesondere Ihre persönliche Einschätzung interessiert uns. Bitte kreuzen Sie zutreffendes an und erläutern Sie gegebenenfalls: Ich wurde in der Schwangerschaft von meinem*r Frauenärzt*in auf Endometriose/Adenomyose als Risikofaktor für Schwangerschaftskomplikationen angesprochen. O Zutreffend O Nicht zutreffend Ich wurde in der Entbindungsklinik auf Endometriose/Adenomyose als Risikofaktor in der Schwangerschaft angesprochen. O Zutreffend O Nicht zutreffend Ich hätte mir zu folgenden Zeitpunkten mehr Beratung zu EM und AM als Risikofaktor in der Schwangerschaft gewünscht: O Vor der ersten Schwangerschaft O In der Schwangerschaftsvorsorge O In der Entbindungsklinik O An folgendem Zeitpunkt: O Nicht zutreffend, da ich mir zu keinem Zeitpunkt mehr Beratung gewünscht hätte. Vielen Dank für Ihre Teilnahme. Teilnehmende der Charité Mitte/Virchow-Klinikum: Bitte senden Sie das ausgefüllte Formular an [email protected] oder per Post an die folgende Adresse: Z. Hd. Dr. med. Gruber - Frauenklinik Charité Virchow Klinikum – Klinik für Geburtsmedizin Augustenburger Platz 1 – 13353 Berlin – Geländeadresse Mittelallee 9 Teilnehmende DRK Westend: Bitte geben Sie die ausgefüllten Formulare in der Geburtsmedizin ab. Erklärungen: *Placenta praevia marginalis: Placenta bedeckt einen Teil der Zervix oder reicht bis an den inneren Muttermund heran; *Plazenta praevia partialis: die Plazenta bedeckt den inneren Muttermund teilweise; *Plazenta praevia totalis: die Plazenta bedeckt den inneren Muttermund vollständig; *Placenta accreta: Plazentazotten reichen bis ans Myometrium; *Placenta increta: Plazentazotten durchwachsen das gesamte Myometrium; *Placenta percreta: Placentazotten reichen bis in die Serosa bzw. Infiltrieren Nachbarorgane; *Gestationshypertonie: in der SS erstmals aufgetretener Blutdruck ≥ 140/90 mmHg; *HELLP-Syndrom: Kombination aus Hämolyse, erhöhten Leberwerten und erniedrigter Blutplättchenzahl; *Präeklampsie: Bluthochdruck in der Schwangerschaft und Proteinurie ≥ 300 mg/d oder Präeklampsie-Marker im Blut; *Frühgeburtlichkeit: Gestationsalter vor der 37. Vollendeten Schwangerschaftswoche; *Insertio velamentosa: Ansatz der Nabelschnur direkt an den Eihäuten, mit freiem Verlauf der Nabeschnurgefäße in den Eihäuten und Mündung am lateralen Rand der Plazenta; *Vasa praevia: Insertio velamentosa im unteren Uterinsegment, frei verlaufende Nabelschnurgefäße nahe des inneren Muttermunds 92 6.3 Eidesstattliche Versicherung Eidesstattliche Versicherung „Ich, Greta Sophie Ebeling, versichere an Eides statt durch meine eigenhändige Unterschrift, dass ich die vorgelegte Dissertation mit dem Thema: „Endometriose in der Schwangerschaft – Auswirkungen auf Störungen der Plazenta und Nabelschnurinsertion – prospektive Kohortenstudie / Endometriosis in pregnancy – implications on placental disorders and umbilical cord insertion – prospective cohort study“ selbstständig und ohne nicht offengelegte Hilfe Dritter verfasst und keine anderen als die angegebenen Quellen und Hilfsmittel genutzt habe. Alle Stellen, die wörtlich oder dem Sinne nach auf Publikationen oder Vorträgen anderer Autoren/innen beruhen, sind als solche in korrekter Zitierung kenntlich gemacht. Die Abschnitte zu Methodik (insbesondere praktische Arbeiten, Laborbestimmungen, statistische Aufarbeitung) und Resultaten (insbesondere Abbildungen, Graphiken und Tabellen) werden von mir verantwortet. Ich versichere ferner, dass ich die in Zusammenarbeit mit anderen Personen generierten Daten, Datenauswertungen und Schlussfolgerungen korrekt gekennzeichnet und meinen eigenen Beitrag sowie die Beiträge anderer Personen korrekt kenntlich gemacht habe (siehe Anteilserklärung). Texte oder Textteile, die gemeinsam mit anderen erstellt oder verwendet wurden, habe ich korrekt kenntlich gemacht. Meine Anteile an etwaigen Publikationen zu dieser Dissertation entsprechen denen, die in der untenstehenden gemeinsamen Erklärung mit dem/der Erstbetreuer/in, angegeben sind. Für sämtliche im Rahmen der Dissertation entstandenen Publikationen wurden die Richtlinien des ICMJE (International Committee of Medical Journal Editors; www.icmje.og) zur Autorenschaft eingehalten. Ich erkläre ferner, dass ich mich zur Einhaltung der Satzung der Charité – Universitätsmedizin Berlin zur Sicherung Guter Wissenschaftlicher Praxis verpflichte. Weiterhin versichere ich, dass ich diese Dissertation weder in gleicher noch in ähnlicher Form bereits an einer anderen Fakultät eingereicht habe. Die Bedeutung dieser eidesstattlichen Versicherung und die strafrechtlichen Folgen einer unwahren eidesstattlichen Versicherung (§§156, 161 des Strafgesetzbuches) sind mir bekannt und bewusst.“ Berlin, den 16. April 2025 Ort, Datum Unterschrift (Doktorandin) 93 6.4 Lebenslauf Mein Lebenslauf wird aus datenschutzrechtlichen Gründen in der elektronischen Version meiner Arbeit nicht veröffentlicht. 94 95 6.5 Publikationsliste Gruber TM, Lange K, Ebeling GS, Henrich W, Mechsner S. Scar endometriosis, a form of abdominal wall endometriosis – a neglected obstetrical complication? Archives of Gynecology and Obstetrics. 2024. doi: 10.1007/s00404-024-07834-2.2024. 2024 Nov 28. Ortlieb L, Gruber TM, Ebeling G, Henrich W, Mechsner S. Herausforderungen bei der Beratung von Schwangeren mit Endometriose. Frauenarzt – Diagnostik + Therapie. 2024; 86-90. Ebeling G, Gruber TM, Henrich W, Mechsner S. Endometriose in der Schwangerschaft – Beobachtungsstudie zu Plazentationsstörungen bei Schwangeren mit und ohne Endometriose. Geburtsh Neonatol. 2024. 228: e2-e21. Bahloul H, Kosanke J, Gruber TM, Ebeling G, Henrich W, Mechsner S. Beobachtungsstudie zur Frühgeburt und hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen bei Schwangeren mit Endometriose. Geburtsh Frauenh. 2024; 84: e86-e275. 96 6.6 Danksagung An dieser Stelle möchte ich mich bei einigen Menschen bedanken, die mich im Promotionsvorhaben unterstützt- und dieses damit erst möglich gemacht haben. Zuerst möchte ich mich bei Ihnen, Frau Prof. Mechsner, für die Möglichkeit bedanken, bei Ihnen promovieren zu dürfen. Ich bin dankbar dafür, dass Sie sich immer wieder Zeit für Fragen und Ideen nahmen. Jede Begegnung mit Ihnen war und ist eine Bereicherung, sei es in der Klinik, bei einem Ihrer Vorträge oder in Ihrer Sprechstunde, und ich freue mich schon jetzt auf die nächste. In besonderem Maße möchte ich mich bei Dr. Teresa Mira Gruber bedanken. Ich danke Dir, liebe Mira, für Deine klare, strukturierte Kritik, Dein immer offenes Ohr, Dein Verständnis und Deine Beratung. Es ist ein Glück, dich meine Betreuerin und Mentorin nennen zu dürfen und ich bin dankbar für alles, was ich bereits von dir gelernt habe und noch lernen darf. Bedanken möchte ich mich bei Ihnen, Prof. Wolfgang Henrich, für die Möglichkeit, die Studienteilnehmenden an Ihrer Klink rekrutieren und begleiten zu dürfen und die Studie im Kollegium vorzustellen. Bei Ihnen, Prof. Jalid Sehouli, möchte ich mich für Ihre Unterstützung bei der Einreichung des Ethikantrags und für die Möglichkeit bedanken, an Ihrer Klinik zu rekrutieren. Ein weiterer Dank geht an meine Kollegin Dr. Laura Ortlieb. Bei Dir, Laura, möchte ich mich für die guten Gespräche und anregende Kritik bedanken. Durch die Arbeit, die Du im Rahmen Deiner Promotion geleistet hast, ist die prospektive Studie erst möglich geworden und ich freue mich, in Dir eine so kluge und Ideen-reiche Kollegin zu wissen. Bedanken möchte ich mich auch bei Maja Krajewska und Carolin Herrmann vom Institut für Biometrie und Klinische Epidemiologie, und bei Lion Schneider, die sich mehrmals mit Geduld die Zeit nahmen, mich bei der Fallzahlplanung und statistischen Auswertung der Daten zu beraten. Abschließend möchte ich mich bei den liebevollen Menschen bedanken, die mir immer wieder bei Freude und Verzweiflung über neue Erkenntnisse und Hürden zugehört und mich beraten haben, die mich motiviert und abgelenkt haben und bei denen ich mich zuhause fühlen darf.