The Effectiveness of Infertility Treatment Methods in Patients with Stage I–II Endometriosis

ВВЕДЕНИЕ Эндометриоз — распространенное заболевание у женщин репродуктивного возраста. Он характеризуется наличием ткани, подобной эндометрию, за пределами полости матки. Одной из форм этой патологии является наружный генитальный эндометриоз, при котором очаги локализованы на органах репродуктивной системы1. Основные симптомы эндометриоза — хроническая тазовая боль и нарушение фертильности. Причины бесплодия у женщин с эндометриозом могут варьировать от анатомических нарушений вследствие спаечного процесса до влияния провоспалительных факторов, однако точные патофизиологические механизмы до сих пор остаются предметом дискуссии. Отсутствие специфических симптомов и сложность диагностики приводят к задержкам при постановке диагноза: по данным исследования V. Ghai и соавт., среднее время от появления первых признаков до начала лечения составляет 8 лет[1]. Долгое время лапароскопия считалась «золотым стандартом» диагностики и лечения эндометриоза. Однако развитие современных методов визуализации (ультразвукового исследования, УЗИ, и магнитно-резонансной томографии, МРТ) позволяет в большинстве случаев поставить диагноз без оперативного вмешательства[2]. Необходимость хирургического лечения эндометриоза при планировании беременности также стала предметом для обсуждения[2]. Его целью является наступление самостоятельной беременности после удаления эндометриоидных гетеротопий и восстановления нормальной анатомии малого таза. Однако вероятность наступления беременности зависит не только от полноты хирургического удаления очагов, но и от сопутствующих факторов (в том числе от возраста и анамнеза пациентки, проходимости маточных труб, фертильности партнера). Если в качестве основного метода лечения бесплодия у пациентки выбирают вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), то хирургическое удаление очагов до начала реализации протокола не повышает эффективность лечения[2]. Критерии выбора тактики лечения (операции или методов ВРТ) при отсутствии показаний для хирургического вмешательства в настоящее время не определены. Таким образом, выбор наиболее подходящего варианта лечения бесплодия, связанного с эндометриозом, представляет собой сложную задачу, поскольку различные параметры, такие как возраст женщины, овариальный резерв, продолжительность бесплодия, паритет, наличие тазовых болей, гинекологический анамнез, не были должным образом оценены в рандомизированных клинических исследованиях[3, 4]. Целью данного исследования является анализ эффективности хирургического лечения и методов ВРТ при бесплодии, связанном с эндометриозом I–II стадии. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Данное рандомизированное исследование выполнялось в 2020–2023 гг. в рамках государственного задания по теме «Персонифицированный подход к восстановлению репродуктивного здоровья и снижению риска соматической патологии у женщин с овариальной недостаточностью» (№ 121031100304-2) на базе перинатального центра ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом, и все его участницы подписали информированное согласие. В исследование первоначально включены 104 женщины с бесплодием и диагнозом эндометриоза, установленным на основании данных УЗИ, МРТ и клинических симптомов (при наличии дисменореи, диспареунии, дисхезии, дизурии, хронической тазовой боли), согласно рекомендациям Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (European Society of Human Reproduction and Embryology, ESHRE) от 2022 года[2]. Критерии включения в исследование: 1) репродуктивный возраст пациентки (от 18 до 45 лет); 2) женское бесплодие, связанное с другими факторами (N97.8 по Международной классификации болезней 10-го пересмотра); 3) впервые установленный диагноз эндометриоза I–II стадии. Критерии невключения в исследование: 1) диагноз эндометриоза III–IV стадии; 2) наличие противопоказаний для лечения бесплодия методами ВРТ, согласно Приказу Минздрава РФ от 31.07.2020 г. N 803Н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению»; 3) другие факторы бесплодия, которые могли повлиять на тактику лечения: нарушение проходимости маточных труб, патозооспермия; 4) лечение бесплодия с применением методов ВРТ в анамнезе. После подписания информированного согласия методом случайного распределения участницы разделены на две группы: - группа 1 (лапароскопия, ЛС) — хирургическое лечение бесплодия, ассоциированного с эндометриозом, с последующим планированием самостоятельной беременности в течение 12 месяцев (n = 52); - группа 2 (ВРТ) — лечение бесплодия, ассоциированного с эндометриозом, с использованием методов ВРТ (n = 52). Диагностика и оценка стадии эндометриоза проводились по результатам МРТ органов малого таза. Очаги эндометриоза у женщин из группы хирургического лечения удаляли лапароскопическим доступом с последующим гистологическим подтверждением. Стадии заболевания определяли по классификации Американской ассоциации репродуктивной медицины 1996 года пересмотра (revised American Society for Reproductive Medicine, rASRM)[5]. Окончательно стадия эндометриоза в группе 1 устанавливалась после хирургического вмешательства. Состояние и проходимость маточных труб при ЛС оценивали визуально и с помощью хромогидротубации с использованием специального раствора (метиленового синего). МРТ органов малого таза выполнено на установке с напряженностью магнитного поля 3,0 Тесла. Очаги эндометриоза имели вид имплантатов, тканевых масс или геморрагических включений в окружении фиброзной ткани, которые проявлялись в виде гипоинтенсивных участков и/или гиперинтенсивных фокусов на Т1- или Т2-взвешенных МРТ-изображениях в различных локализациях малого таза. Тяжесть эндометриоза в группе ВРТ определяли в баллах, согласно классификации rASRM, поскольку при МРТ можно точно установить размеры и глубину эндометриоидных очагов. Спаечный процесс в баллах не оценивался ввиду отсутствия возможности явной его визуализации при МРТ. Одномоментно производилась магнитно-резонансная гистеросальпингография (МР-ГСГ) с применением гадолиний-содержащего контрастного вещества для проверки проходимости маточных труб. У всех участниц исследования оценивался индекс фертильности при эндометриозе (endometriosis fertility index, EFI)[6]. Подсчет баллов в группе 1 выполнялся стандартно, согласно описанным критериям. В группе 2 минимальную сохраненную функцию органа оценивали на основании результатов комплексной МРТ с МР-ГСГ. Практика адаптированного измерения EFI с помощью неивазивных методов (бимануального исследования, УЗИ, соногистеросальпингографии) ранее была предложена и использовалась в исследовании C. Tomassetti и соавт.[7]. Исключались из исследования пациентки с выявленными III и IV стадиями эндометриоза, а также по желанию и при изменении репродуктивных планов. В итоге в группу 1 (ЛС) вошли 35 женщин, во группу 2 (ВРТ) — 27. Их возраст составил от 25 лет до 41 года. Средний возраст пациенток — 32 ± 3 года (95% ДИ: 32–33 года). Репродуктивные исходы в группе 1 оценивались по истечении года с момента оперативного лечения, в группе 2 — по результатам трех попыток переноса эмбрионов в рамках применения методов ВРТ: экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)/ЭКО с интрацитоплазматической инъекцией сперматозоидов/переноса размороженного эмбриона в полость матки. Беременность диагностировали на основании уровня β-субъединицы хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в плазме крови при задержке менструации (группа 1) или через 10–14 дней после переноса эмбрионов (группа 2). Критерием клинической беременности являлась визуализация плодного яйца в полости матки при УЗИ органов малого таза вагинальным датчиком. При анализе данных количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро — Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова — Смирнова (при числе исследуемых 50 и более). Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывали с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (ДИ), при отсутствии нормального распределения — в виде медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q3). Категориальные показатели приводились с указанием абсолютных значений и процентов. Сравнение двух групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, при условии равенства дисперсий выполнялось при помощи t-критерия Стьюдента, а по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, — U-критерия Манна — Уитни. При сравнении количественных показателей с распределением, отличным от нормального, в двух связанных группах использовался критерий Вилкоксона. Бинарные показатели, характеризующие две связанные совокупности, сравнивали с применением теста МакНемара. Сравнение процентов при анализе четырехпольных таблиц сопряженности производилось с помощью точного критерия Фишера (при значениях ожидаемого явления менее 10), при анализе многопольных таблиц сопряженности — критерия χ2 Пирсона. Различия между величинами считали статистически значимыми при p < 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ У 43 (69,4%) из 62 женщин было первичное бесплодие, у 19 (30,6%) — вторичное. У 31 (50%) пациентки длительность бесплодия составила от 1 до 3 лет, у 22 (35,5%) — более 3 лет, 9 (14,5%) обратились за помощью при длительности бесплодия от 7 до 11 месяцев включительно. Большинство пациенток ранее не получали лечения бесплодия (n = 55, 88,7%), у 5 (8,1%) женщин проводилась искусственная инсеминация (до трех попыток), у 2 (3,2%) — стимуляция овуляции в сочетании с искусственной инсеминацией. Попытки лечения бесплодия не привели к наступлению беременности. У 36 (58,1%) участниц верифицирована I стадия эндометриоза (у 15 женщин — по данным ЛС, у 21 — МРТ). II стадия заболевания выявлена у 26 (41,9%) (у 20 пациенток — по данным ЛС, у 6 — МРТ). Анамнестические и клинические характеристики участниц исследования представлены в таблице 1. Таблица 1. Анамнестические и клинические характеристики пациенток Исследуемые группы не различались по возрасту, гормональному статусу, среднему баллу EFI, а также по характеристикам менструального цикла (регулярности, длительности менструального кровотечения, объему менструальной кровопотери), наличию хронической тазовой боли (дисменореи или диспареунии), продолжительности бесплодия, наличию в анамнезе беременности, абортов, самопроизвольного прерывания беременности, родов (табл. 2). Таблица 2. Клинико-анамнестические параметры пациенток групп 1 и 2, n (%) Шансы наличия в анамнезе операций на органах малого таза (диагностической гистероскопии, гистерорезектоскопии, консервативной миомэктомии, цистэктомии) у пациенток в группе 2 оказались в 12,1 раза выше (p < 0,001), различия шансов статистически значимы (95% ДИ: 2,381–61,484). Группы 1 и 2 статистически значимо различались и по частоте стадий эндометриоза у пациенток. Шанс попадания в группу 2 (ВРТ) женщин с эндометриозом II cтадии оказался в 4,67 раза меньше, чем в группу 1 (ЛС), отношение шансов статистически значимо (0,214; 95% ДИ: 0,069–0,662). Пациенткам из группы 1 выполнена ЛС с удалением всех видимых очагов эндометриоза. Поверхностные очаги эндометриоза (до 5 мм) коагулированы. При обнаружении более глубоких очагов производилось их иссечение. Эндометриоидные инфильтраты маточных связок иссекались, при необходимости делалась резекция связки. При наличии мелких эндометриоидных кист яичников выполнялась цистэктомия с удалением капсулы образования. У пациенток со спаечным процессом органов малого таза проводился сапльпингоовариолизис, на усмотрение хирурга — установка противоспаечного барьера Interceed. В группе 1 (ЛС) за 12 месяцев наблюдения беременность наступила у 12 (34,3%) пациенток, во всех случаях она была подтверждена во время УЗИ (клиническая беременность). Среднее время до наступления беременности составило 7,08 ± 5,00 (95% ДИ: 3,91–10,26) месяцев. У 3 (25%) из 12 пациенток беременность прервалась на сроке до 12 недель, 7 (20%) участниц родили живых детей, у двух женщин беременность прогрессирует на момент публикации исследования. В группе 2 лечение бесплодия осуществлялось методами ВРТ. Овариальная стимуляция проводилась с использованием стандартных протоколов с агонистами (22,2%) или антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) (77,8%). В качестве триггера овуляции у 44,4% женщин применялся рекомбинантный ХГЧ в дозе 250 мкг подкожно, у 55,6% — агонист ГнРГ в дозе 0,2 мг подкожно. Выбор триггера зависел от риска развития синдрома гиперстимуляции яичников. Трансвагинальная пункция фолликулов делалась через 36 часов после введения триггера овуляции. Оплодотворение ооцитов осуществлялось методом инсеминации. В среднем получены 10 ооцитов, пригодных для оплодотворения (Q1–Q3: 4–15). Среднее количество зигот 2pn составило 7,67 ± 4,74 (95% ДИ: 4,02–11,31), среднее количество бластоцист — 3,33 ± 2,00 (95% ДИ: 1,80–4,87). Перенос размороженных эмбрионов в полость матки производился с использованием заместительной гормональной терапии или в модифицированном естественном цикле (с индукцией овуляции ХГЧ в дозе 10 000 МЕ и введением микронизированного прогестерона в дозе 400 мг). Всего выполнены 50 переносов эмбрионов в полость матки. В 86% случаев перенесен 1 эмбрион, в 14% — 2 эмбриона. В среднем у каждой пациентки выполнены 2 (Q1–Q3: 1–3) переноса. Перенос в полость матки в «свежем» протоколе осуществляли на 5-е сутки развития эмбрионов в 72% случаев, в криопротоколе — в 28%. У 9 женщин все эмбрионы были криоконсервированы с целью проведения преимплантационного генетического тестирования. У 8 (29,6%) пациенток из 27 беременность наступила с первого переноса. Беременность в группе 2 наступила у 9 (33,3%) пациенток, из них у 8 (88,9%) диагностирована клиническая беременность, у 1 (11,1%) — биохимическая. У всех женщин беременность оказалась одноплодной и наступила с первой попытки переноса эмбриона в полость матки (в 6 случаях — в «свежем» протоколе, в 3 случаях — в криопротоколе). У 8 участниц проводился перенос одного эмбриона, у одной — двух эмбрионов. У 4 (44,4%) из 8 женщин беременность прервалась на сроке до 12 недель, 4 (14,8%) пациентки из 27 родили живых детей, у одной беременность прогрессирует. Частота наступления беременности (группа 1 — 34,3%; группа 2 — 33,3%; p = 0,937), прерывания беременности (группа 1 — 25%; группа 2 — 44,4%; p = 0,397), родов (группа 1 — 20%; группа 2 — 14,8%; p = 0,643) статистически значимо не различалась в группах лечения. Проведен анализ вероятности наступления беременности в зависимости от клинико-анамнестических параметров пациенток (табл. 3). Таблица 3. Вероятность наступления беременности в зависимости от клинико-анамнестических параметров участниц исследования, n (%) Как видно из данных таблицы 3, ни один из клинических или анамнестических параметров статистически значимо не влиял на репродуктивные исходы пациенток в разных группах лечения бесплодия, ассоциированного с эндометриозом. ОБСУЖДЕНИЕ На настоящий момент опубликовано мало данных рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих эффективность различных методов лечения бесплодия, ассоциированного с эндометриозом[8]. В связи с этим врачу сложно принять решение о тактике ведения таких пациенток[9]. Общепризнано, что гормональная терапия ни сама по себе, ни до/после хирургического вмешательства не приводит к повышению частоты наступления спонтанной беременности[10]. Таким образом, при лечении бесплодия, связанного с эндометриозом, применяются два подхода: проведение лапароскопической операции с целью удаления всех видимых очагов эндометриоза или использование методов ВРТ. Эффективность хирургического лечения бесплодия при эндометриозе подтверждена в систематических обзорах и метаанализах[9, 11, 12]. Однако следует учитывать риски и осложнения операции, особенно при эндометриозе яичников, которые связаны со снижением овариального резерва. По мнению экспертов ESHRE, выбор метода лечения должен быть основан на личном анамнезе пациентке, а не на стадии заболевания, эффективным вариантом лечения бесплодия может быть применение методов ВРТ без предварительного хирургического лечения эндометриоза I–II стадии, по rASRM[2, 13, 14]. Частота наступления беременности в группе 1 (ЛС) составила 34,3%, что соответствует результатам исследований других авторов (I стадия — 43,9%, II стадия — 28,4%[15]; I стадия — 28,6%, II стадия — 33,3%[16]; I–II стадии — 36,6%[17]). Однако в литературе представлены данные как о более высокой частоте наступления спонтанной беременности после оперативного лечения I–II стадии эндометриоза — 89%[18], 57%[19]; так и о более низкой — 19,6%[20]. В группе 1 беременность прервалась у 25% участниц, родили живого ребенка на момент написания публикации 20%. По данным других авторов, частота спонтанного прерывания беременности составиляла от 20,6 до 26,1%, а родов — от 56,5 до 58,8%[16, 17, 19, 20]. Среднее время до наступления беременности в нашем исследовании — 7 месяцев, что согласуется с результатами других работ[19]. Есть также сведения о меньшем среднем времени ожидания спонтанного зачатия (2 месяца[21]) и более долгом (10 месяцев[16]). Частота наступления беременности в группе 2 (ВРТ) составила 33,3%, прерывания беременности — 44,4%, родов живого младенца на момент написания статьи — 14,8%. Оценить соответствие полученных данных международным не представляется возможным, т. к. исследований, в которых бы оценивалась частота наступления беременности в циклах ВРТ у женщин с бесплодием и диагнозом эндометриоза I–II стадии, по rASRM, установленным с помощью неинвазивных методов, пока нет. J. Metzemaekers и соавт. сравнивали эффективность 503 циклов ЭКО (191 — в группе эндометриоза как причины бесплодия, 312 — в группе контроля)[21]. Авторы указали, что диагноз эндометриоза был выставлен на основании данных ЛС (диагностической или лечебной, сказано не было) и в некоторых случаях подтверждался с помощью неинвазивных методов (УЗИ и МРТ). Стадию заболевания определяли по классификации rASRM. Если стадия отсутствовала, в карте пациентки проверялась подробная информация для оценки согласно классификации. В этом популяционном когортном исследовании частота наступления беременности в цикле ЭКО у пациенток с эндометриозом I–II стадии, по rASRM, составила 57,7%, что является хорошим результатом с учетом того, что оценивались именно переносы в стимулированных циклах («свежий» перенос эмбрионов), в то время как средняя частота наступления беременности в циклах ЭКО — 30–40%. Однако частота прогрессирующей беременности (29,4%) оказалась сходной с нашими результатами. Согласно полученным данным, ни один из клинических или анамнестических параметров статистически значимо не влиял на репродуктивные исходы пациенток в разных группах лечения бесплодия, ассоциированного с эндометриозом. По дизайну исследования, женщинам из группы хирургического лечения эндометриоза (группа 1) не назначалась адъювантная гормональная терапия после операции, в соответствии с новыми рекомендациями ESHRE от 2022 года. В то же время в Кокрейновском обзоре I. Chen и соавт. пришли к выводу, что операция в сочетании с послеоперационной медикаментозной терапией может повышать частоту наступления беременности по сравнению с таковой при хирургическом вмешательстве в сочетании с плацебо или при отсутствии медикаментозной терапии (относительный риск — 1,19, 95% ДИ: 1,02–1,38; 11 рандомизированных контролируемых исследований, 955 пациенток; I2 = 27%)[22]. При этом в метаанализ включены исследования, в которых анализировали вероятность наступления беременности как после спонтанного зачатия, так и после применения методов ВРТ. В обзоре не оценивалось общее время до наступления беременности, что является важным фактором эффективности. С учетом качества исследований, включенных в обзор, рабочая группа по созданию рекомендаций ESHRE по эндометриозу посчитала, что результаты следует интерпретировать скорее как отсутствие вреда от гормональной терапии, чем пользы, и не рекомендует назначение медикаментозной терапии после операции с целью повышения эффективности лечения бесплодия[11]. В исследовании мы не выявили факторы, которые могли бы повлиять на частоту наступления беременности в группе 2 (ВРТ). Возможно, это объясняется малым размером выборки. Ограничением данного исследования также являлось исключение пациенток из групп лечения (в том числе по личному желанию) уже после рандомизации. С данным фактором может быть связано статистически значимое различие групп по наличию операций в анамнезе и по стадии эндометриоза. Основной задачей нашего исследования являлся анализ эффективности хирургического лечения и методов ВРТ при бесплодии, связанном с эндометриозом I–II стадии. Результаты показали, что ни один из них не обладает явными преимуществами. Этот вывод согласуется с рекомендациями ESHRE 2022 года и данными других исследований[23, 24]. Необходимы индивидуализированный подход к каждой паре и дальнейшие качественные рандомизированные исследования[2]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ ЛС и использование методов ВРТ при лечении бесплодия у пациенток с эндометриозом I–II стадии, по rASRM, имеют равную эффективность. Выбор метода может зависеть от предпочтения пациентки, данных анамнеза, особенностей и стадии заболевания, наличия сопутствующей патологии, а также других факторов бесплодия. Поступила: 29.07.2024 Принята к публикации: 04.09.2024 ________ 1 Эндометриоз. Клинические рекомендации. 2020 г. 32 с.