Obesity and metabolic disorders as a risk factor of endometrial hyperplasia, uterine fibroids and adenomyosis

Full Text Многие исследователи отмечают, что такие заболевания, как гиперплазия эндометрия (ГЭ), миома матки (ММ) и аденомиоз (АМ) развиваются в большинстве случаев у пациенток с той или иной формой эндокринно-обменных нарушений (ЭОН): гиперинсулинемией (ГИ), инсулинорезистентностью (ИР), нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) и сахарным диабетом (СД); нарушениями липидного спектра крови, избыточной массой тела и ожирением [1-4]. Предполагается, что ввиду общности патогенетических звеньев развития, предшествующие фоновые ЭОН запускают каскад реакций, приводящих к развитию гиперпластических заболеваний матки [5, 6]. В последнее десятилетие отмечается высокий интерес к проблеме ЭОН у больных с гиперпластическими заболеваниями матки [7]. Так, С.В. Закаблукова, И.С. Сидорова (2003 г.) при изучении состояния эндометрия при различных типах ММ показали, что у женщин с «пролиферирующей» ММ в два раза чаще выявлялись нарушения жирового обмена и в три раза чаще - НТГ и СД 2 типа. П.В. Буданов и соавт. (2004 г.) при изучении метаболических нарушений у больных с ГЭ обнаружили, что более половины исследуемых пациенток имели избыточную массу тела, причем преобладало распределение жировой ткани по мужскому типу. Также у пациентов выявлялись ГИ и НТГ. П.Г. Иманалиева и В.Е. Радзинский (2005 г.) выяснили, что нарушения жирового обмена занимали первое место в структуре выявленных экстрагенитальных заболеваний у обследованных женщин с ММ, АМ и их сочетанием. Е.С. Ахметова и соавт. (2006 г.) при изучении факторов риска заболеваний эндометрия отметили, что среди экстрагенитальной патологии в группе с гиперпласти- ческими заболеваниями женской репродуктивной системы наиболее часто встречались ЭОН: ожирение, узловой зоб, СД 2 типа, а также гипертоническая болезнь. Н.Н. Скачков и соавт. (2008 г.) при изучении лечения ГЭ у женщин с метаболическими нарушениями выявили следующие особенности: у преобладающей части больных выявлена дислипидемия за счет повышения уровня триглицеридов - 1,8 ± 0,15 ммоль/л, общего холестерина - 5,8 ± 0,6 ммоль/л. У всех пациентов обнаружен повышенный уровень глюкозы в крови - 7,75 ± 2,15 ммоль/л. У 80% больных отмечались подъемы артериального давления (АД), а также повышенный индекс массы тела (ИМТ), который составил 30 кг/м2 и более. В 2009 г. Л.Н. Богатырева в работе о факторах риска развития гиперпластических процессов эндометрия также показала, что у больных с рецидивирующей ГЭ ИМТ составил 30,4 ± 0,62 кг/м2, а 27,8% из обследованных женщин имели избыточную массу тела, 43,1% - страдали ожирением различной степени выраженности. В 2011 г. Е.В. Корнеева и соавт. в своей работе показали, что среди женщин перименопаузального возраста у 71,8% больных выявлена повышенная толерантность к глюкозе и ИР, средний уровень глюкозы натощак составил 6,2 ± 0,34 ммоль/л, с нагрузкой - 8,54 ± 0,25 ммоль/л; у 28,2% больных выявлен СД 2 типа, 66% имели избыточную массу тела (ИМТ 29 ± 1,5 кг/м2, соотношение окружности талии (ОТ) и окружности бедер (ОБ) - более 0,95. Также обращала на себя внимание гипертриглицеридемия, среднее значение уровня триглицеридов составило 2,4 ммоль/л. Из сводной информации, приведенной выше, понятно, что эндокринные и обменные нарушения часто становятся фоном для развития пролиферативных заболеваний матки [8, 9]. Таким образом, нельзя отрицать их возможную роль в патогенезе ГЭ, ММ и АМ [6, 7, 10]. При оценке риска возникновения ММ прослеживается генетическая предрасположенность к развитию данного заболевания. Тем не менее подход к лечению пациенток с ГЭ, ММ и АМ до сих пор остается одной из наиболее актуальных проблем современной гинекологии ввиду прогрессивного роста заболеваемости. Большинство проведенных исследований показали, что для женщин, предрасположенных к развитию предраковых заболеваний и рака эндометрия (РЭ), характерно наличие ЭОН: бесплодия, ановуляторных маточных кровотечений, ожирения, гиперлипидемии, ГИ, СД 2 типа [11, 12]. Синдром ЭОН (метаболический синдром, синдром Х) является одним из проявлений гормонального дисбаланса при первом патогенетическом варианте РЭ, а также фоном для развития пролиферативных процессов в эндометрии [2, 3]. Несмотря на то что ММ традиционно рассматривается как доброкачественная опухоль женской половой сферы, она, так же как и пролиферативные процессы в эндометрии, сопровождается рядом эндокринно-ме- Literature reviews таболических сдвигов, а пик ее заболеваемости приходится на перименопаузальный возраст [13]. Еще в 1979 г. Я.В. Бохман и соавт. разработали концепцию, не утратившую своей актуальности и в настоящее время, согласно которой существует два патогенетических варианта развития гиперпластических процессов эндометрия и РЭ. В основе первого патогенетического варианта лежит длительная стимуляция эндометрия эстрогенами при отсутствии или недостаточности антипролифера- тивного влияния прогестерона. По данному сценарию ГЭ развивается у большинства (60-70%) пациенток, чаще в позднем репродуктивном и перименопаузаль- ном возрасте, и сочетается с нарушениями жирового и углеводного обмена. Согласно современным представлениям, ожирение является независимым фактором риска развития гиперплазии и рака эндометрия, что обусловлено рядом патогенетических механизмов, в том числе ИР [14]. Многие исследователи обращали внимание на проявление тех или иных ЭОН у больных позднего репродуктивного и перименопаузального возраста с доброкачественными пролиферативными заболеваниями матки (ГЭ, ММ и АМ, изолированных или в сочетанных формах), причем клиническая картина данных нарушений варьировала от минимальных изменений липидного и углеводного обмена до ожирения II и III степени и СД 2 типа. Многие авторы указывают на высокую встречаемость ЭОН у пациенток с доброкачественными ги- перпластическими заболеваниями матки (ДГЗМ) [15]. В патогенезе ЭОН и метаболического синдрома играют роль несколько факторов, количество которых постоянно увеличивается. Так, наряду с понятием ИР было выдвинуто предположение о существовании селективной лептинорезистентности [10]. В норме около 95-97% половых стероидов находится в связанном состоянии в комплексе с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). В условиях ГИ, являющейся результатом ИР, в печени снижается синтез белков - переносчиков гормонов, в частности ГСПГ, а также белков, связывающих инсулиноподобные факторы роста. В результате в крови увеличиваются концентрации биологически доступных фракций андрогенов, в основном тестостерона, эстрадиола, инсулиноподобного фактора роста (IGF-I), что приводит к усилению их биологического воздействия на органы и ткани. Уровень ГСПГ может служить предиктором ЭОН у женщин репродуктивного возраста. Низкий уровень ГСПГ ассоциируется с ИР, ГИ и НТГ, ожирением, высоким уровнем триглицеридов и низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и является предиктором развития СД 2 типа. Уровни леп- тина и ГСПГ взаимосвязаны с большинством метаболических проявлений у женщин с ДГЗМ, а уровень ГСПГ наиболее полно отражает тяжесть гормональных и метаболических нарушений в составе синдрома ИР [16]. Обзоры литературы Известно, что риск опухолевой трансформации ГЭ возрастает в 7-9 раз при различных метаболических нарушениях [17, 18]. Вместе с тем нет единой точки зрения на то, как рассматривать в данном контексте метаболический синдром - как один из многих известных модифицируемых факторов риска или как фундамент, на котором формируется ГЭ, которая при определенных условиях переходит в РЭ [2, 19, 20]. Однако имеются примеры отсутствия рецидива гиперплазии эндометрия, резистентной к прогестинам, у больных в сочетании с СД и ИР при терапии метфор- мином или метформином в сочетании с комбинированными оральными контрацептивами (КОК) [17, 21, 22]. Можно предположить, что рациональная метаболическая коррекция гормональных и ЭОН у больных с ГЭ в сочетании с метаболическим синдромом и высоким риском малигнизации будет способствовать снижению риска развития РЭ [18]. В этом плане эффективна разработка как методов прогнозирования течения ГЭ на фоне метаболического синдрома, так и вариантов метаболической реабилитации таких больных [3]. Традиционно применяемые в современной клинической практике методы лечения ГЭ, в том числе на фоне метаболического синдрома, не включают коррекцию метаболических нарушений [7, 23]. Обладая сродством к рецепторам IGF-I, инсулин, совместно с IGF-I, в клетках теки и стромы яичников способствует усилению синтеза лютеинизирующе- го гормона (ЛГ), ЛГ-зависимого синтеза андрогенов в яичниках, повышая активность цитохрома Р450с17а, основного регулятора андрогенеза в яичниках и надпочечниках. Повышенные уровни свободного тестостерона и андростендиона, активация андрогенеза в яичниках приводят к атрезии фолликулов, способствуя развитию хронической ановуляции [24]. Помимо накопления стероидных гормонов, в жировой ткани идет активная их конверсия. Под действием ароматазы жировой ткани происходит превращение андрогенов в эстрогены, главным образом андростен- диона в эстрон [7]. Если у женщин с нормальной массой тела лишь около 1% андростендиона конвертируется в эстрон, то при ожирении его конверсия увеличивается в 10 раз [25]. Таким образом, при ожирении, особенно при его абдоминальном фенотипе, за счет повышения концентрации эстрона и фракции биодоступного эстрадиола развивается относительная гиперэстрогения [4]. Длительное монотонное воздействие эстрогенов на эндометрий при абсолютном дефиците прогестерона и отсутствии его нормальной секреторной трансформации способствует развитию ГЭ [26-28]. В то же время под воздействием повышенных концентраций эстрона в эндометрии увеличивается экспрессия IGF-I, а пониженный уровень связывающих белков увеличивает биодоступность этого фактора роста [29]. Следует отметить, что исследователи часто отмечают развитие ГЭ на фоне метаболического синдрома [15, 26, 30-32]. Довольно часто встречаются данные о влиянии ЭОН и метаболического синдрома на развитие и прогрессирование миомы матки [33, 34]. Данные же о повышенной частоте развития АМ на фоне метаболического синдрома в литературе встречаются редко. Инсулин и IGF-I способны напрямую, без участия эстрогенов, стимулировать пролиферацию эндометрия. Кроме того, и IGF-I, и эстрогены могут одновременно активировать ранние ответы некоторых онкогенов, участвующих в регуляции клеточного роста, что указывает на синергизм их действия в индукции клеточной пролиферации. Таким образом, IGF-I поддерживает эстрогензави- симую пролиферацию, а в условиях гиперэстрогении участвует в формировании гиперпластических процессов эндометрия и миометрия. Многие гормональные препараты способствуют развитию и усугублению метаболических расстройств, наблюдаемых при ожирении. Так, было показано, что при применении даназола у женщин с ГЭ и метаболическим синдромом повышается индекс массы тела (ИМТ), ухудшаются показатели как углеводного, так и жирового обмена, повышается артериальное давление (АД), а на фоне приема норэтистерона ацетата усугубляются нарушения жирового обмена. В другом исследовании продемонстрировано неблагоприятное влияние на ИР и дислипидемию терапии медроксипро- гестерона ацетатом. Наиболее безопасна с точки зрения метаболизма терапия агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (аГРГ), но их высокая стоимость ограничивает показания к назначению данного вида терапии. Альтернативой может служить сочетанная терапия гормонами и препаратами, улучшающими чувствительность тканей к инсулину. Наиболее часто с этой целью назначается метфор- мин. На фоне его использования многие исследователи отмечают нормализацию показателей как углеводного обмена, так и гормонального профиля, что проявляется в снижении концентрации основных яичниковых андрогенов - тестостерона и андростендиона [7, 35]. По мнению других авторов, при применении гормонотерапии у женщин с ГЭ и метаболическим синдромом происходит ухудшение не столько углеводного, сколько жирового обмена. В связи с этим было предложено совместное назначение гестагенов (норэтистерона ацетат) и статинов (симвастатин и ловастатин). При применении данной комбинации препаратов отмечалось улучшение как показателей липидного спектра крови, так и в целом переносимости гормонотерапии. При этом не следует забывать о потенциальном влиянии статинов на состояние печени. По данным Ж.Д. Кобалава и соавт. (2007 г.), при назначении гиполипи- демической терапии всегда следует тщательно оценить состояние гепатобилиарной системы и соотношение пользы и риска для каждого пациента ввиду возможного проявления гепатотоксичности. Однако у женщин с ожирением применение адъювантной терапии без мероприятий, направленных на снижение массы тела, ввиду сохранения негативных влияний избытка жировой ткани не приводит к адекватному восстановлению функций репродуктивной системы [20]. В 1988 г. G. Reaven описал симптомокомплекс, включавший ГИ, НТГ, гипертриглицеридемию, низкий уровень ЛПВП и артериальную гипертензию (АГ), под названием «синдром X». Метаболический синдром встречается у 35-49% женщин в постменопаузе, и частота этого синдрома неуклонно увеличивается [3, 36]. В свою очередь, состояние женской репродуктивной системы, а также гормональный фон влияют на основные виды обменных процессов, при определенных обстоятельствах провоцируя метаболические сдвиги, которые могут либо лежать в основе формирования метаболического синдрома, либо усугублять имеющиеся нарушения. По некоторым данным [7], увеличение массы тела начинается в возрасте 42-46 лет, что соответствует началу пременопаузы. У женщин 40-45 и 50-60 лет часто выявляется развитие дислипидемии, а также отмечается ее прогрессирование в постменопаузе. В многочисленных исследованиях показана взаимосвязь между ожирением, особенно абдоминальным, и некоторыми метаболическими факторами риска, в частности гипергликемией и гиперхолестеринемией [38]. Наличие одновременно нескольких из них значительно ухудшает прогноз. Частота и тяжесть сопряженных с ожирением нарушений и заболеваний зависят не только от степени ожирения (по ИМТ), но и особенностей отложения жировой ткани в организме [4]. Согласно современным представлениям, объединяющая основа всех проявлений метаболического синдрома - первичная ИР и сопутствующая системная ГИ. ГИ, с одной стороны, является компенсаторной, то есть необходимой для преодоления ИР и поддержания нормального транспорта глюкозы в клетки, с другой - патологической, способствующей возникновению и развитию метаболических, гемодинамических и органных нарушений. Это доказано большим количеством экспериментальных и клинических исследований [14]. Как показали исследования последних лет, жировая ткань обладает ауто-, пара- и эндокринной функцией и секретирует большое количество веществ, обладающих различными биологическими эффектами, которые могут вызвать развитие сопутствующих ожирению нарушений углеводного обмена, в том числе и ИР [25]. Причиной развития ИР в периферических тканях могут являться гормон лептин и адипоцитокины, такие как фактор некроза опухоли (TNF), ингибитор активатора Literature reviews плазминогена I типа, интерлейкин-6 (ИЛ-6) и интерлейкин-8 (ИЛ-8), адипонектин, грелин и др. [2, 20, 29]. Гипоадипонектинемия вместе с увеличением уровня TNF, связанные с висцеральным ожирением, могут быть основным фоном сосудистых нарушений, а также метаболических расстройств, включая ИР, которые входят в состав метаболического синдрома [2]. При метаболическом синдроме и СД 2 типа у пациентов отмечено снижение уровня IGF-I. При этом определена способность IGF-I улучшать тканевую чувствительность к инсулину и непосредственно ингибировать секрецию инсулина в-клетками поджелудочной железы. Установлено, что IGF-I является предиктором сердечно-сосудистых заболеваний, и поэтому определение данного показателя у пациенток с метаболическими нарушениями имеет важное значение в отношении прогноза и исходов метаболического синдрома [2]. Многие исследователи рассматривают TNF в качестве медиатора ИР при ожирении [41]. Экспрессия TNF более всего выражена в адипоцитах висцеральной жировой ткани. TNF снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и фосфорилирование тирозина субстрата инсулинового рецептора, а также тормозит экспрессию внутриклеточных переносчиков глюкозы ГЛЮТ-4 в мышечной и жировой ткани. Как показано in vivo, он может действовать в синергизме с другими цитокинами, секретируемыми адипоцитами, - интерлейкином-1 (ИЛ-1) и интерлейкином-6 (ИЛ-6), а также стимулировать секрецию лептина [29]. Установлено, что только 24% женщин в периоде перименопаузы имеют нормальный ИМТ, 48% - избыток массы тела, 19% - ожирение легкой степени, 6% - ожирение средней степени, и 3% женщин имеют крайне выраженное ожирение. При ИМТ 25-29,9 нарушения углеводного обмена выявлены в 35,7% случаев: в том числе ГИ - в 21,4%, ИР - в 23,8%, и сочетание этих нарушений - в 10%. В группе женщин с ИМТ 30-34,9 ГИ диагностирована в 37,5%, а ИР - в 41,7% случаев. В группе с ИМТ более 35 на фоне ГИ и ИР в 62,5% случаев выявлено НТГ [3, 36]. Одной из основных причин, вызывающих и поддерживающих нарушения углеводного обмена, является ожирение и особенно прибавка массы тела в период климактерия, отмечаемая более чем у половины женщин старшей возрастной группы [36, 37, 39]. Увеличение массы тела в климактерии приводит к формированию менопаузального метаболического синдрома, основными проявлениями которого являются абдоминальное ожирение, дислипидемия и нарушения углеводного обмена [36, 40-42]. Эстрогены способствуют аккумулированию жировой ткани в области бедер и ягодиц [7], а снижение уровня эстрогенов в период перименопаузы приводит к развитию абдоминального ожирения [42]. Увеличение количества висцерального жира является обычным и типичным изменением в композиционном строении тела (в плане его количественного состава) у Обзоры литературы женщин перименопаузального возраста [7]. Висцеральная жировая ткань, в отличие от жировой ткани другой локализации, богаче иннервирована, имеет более широкую сеть капилляров и непосредственно сообщается с портальной системой. Прямое поступление свободных жирных кислот, а также других биологически активных субстанций, выделяющихся из жировой ткани в печень, по мнению ряда исследователей, и представляет собой один из патогенетических механизмов ИР. Одним из звеньев патогенеза ожирения при менопаузальном метаболическом синдроме является замедление базального метаболизма (расхода энергии) на фоне дефицита половых стероидов. У женщин в климактерии снижается уровень ГСПГ, что приводит к повышению концентрации свободного тестостерона и также способствует развитию абдоминального ожирения и ИР. Как показали исследования последних лет, жировую ткань можно рассматривать как эндокринный орган, секретирующий большое количество веществ, обладающих различными биологическими эффектами, которые могут вызвать развитие сопутствующих ожирению осложнений, в том числе ИР, ГИ, а также НТГ и СД 2 типа [4, 43, 44]. Лептин - гормон жировой ткани [45] - представляет собой белок с молекулярной массой 16058 Да, кодируемый геном OB (obese gene, или ген ожирения). По своей структуре белок близок к первому классу цитокинов [41]. Первоначально считалось, что лептин секретируется адипоцитами белой жировой ткани [46]. Однако впоследствии было выяснено, что этот белок в меньших количествах экспрессируется также в желудочном эпителии, скелетных мышцах и плаценте [47, 48]. Содержание лептина в объеме общей циркуляции крови коррелирует с массой тела, поэтому чем больше масса белой жировой ткани, тем больше она секретиру- ет гормона в кровяное русло. Лептин, секретируемый преимущественно адипоцитами, осуществляет свое действие на уровне гипоталамуса, регулируя пищевое поведение и активность симпатической нервной системы, а также ряд нейроэндокринных функций [49, 50]. В печени он может тормозить действие инсулина на глюконеогенез путем влияния на активность фосфо- энолпируваткарбоксикиназы - фермента, ограничивающего скорость глюконеогенеза [51]. В жировой ткани лептин может подавлять стимулированный инсулином транспорт глюкозы (аутокринное действие) [52, 53]. Показана не зависящая от ИМТ положительная корреляция между продукцией лептина, ГИ и ИР. Однако имеется несколько сообщений о том, что лептин способен повышать поглощение глюкозы жировыми клетками [54-56]. На продукцию лептина оказывают влияние и гормональные факторы: как показано in vivo, концентрацию лептина в крови снижают глюкокортикоиды, ИЛ-1, ИЛ-6, а также TNF, продуцируемый белой жировой тканью [29, 41]. По другим данным, TNF стимулирует секрецию лептина. Кроме регуляции пищевого поведения лептин выполняет и другие функции. В частности, имеются данные о том, что инъекции лептина могут восстановить нарушения циклов репродуктивной системы женщин, вызванные значительным снижением массы тела [43, 57]. Это объясняется тем, что достаточное содержание лептина в крови служит сигналом, указывающим на готовность организма к выполнению репродуктивной функции, обусловленную наличием в нем достаточных запасов питательных веществ, а его недостаток задерживает начало выполнения этих функций. Лептиновый рецептор, ob-r, экспрессируется в основном в нейронах гипоталамуса и в гонадах. Рецепторы к лептину выявляются также в периферических тканях, включая легкие, почки, печень, поджелудочную железу, надпочечники, скелетные мышцы, что свидетельствует о разнообразии выполняемых гормоном функций. Исходя из того, что у многих пациентов с избыточной массой тела уровень лептина гораздо выше нормы, следует заключить, что ключевую роль играет как концентрация, так и восприимчивость к лептину его рецепторов [58, 59]. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.About the authors I. V Stanoevich I.M. Sechenov First Moscow State Medical UniversityMoscow, 119991, Russian Federation E. A Kudrina I.M. Sechenov First Moscow State Medical UniversityMoscow, 119991, Russian Federation Mariya N. Zholobova I.M. Sechenov First Moscow State Medical University Email: [email protected] MD, PhD, Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, Medical Faculty Moscow, 119991, Russian Federation A. V Masyakina I.M. Sechenov First Moscow State Medical UniversityMoscow, 119991, Russian Federation A. M Kovaleva I.M. Sechenov First Moscow State Medical UniversityMoscow, 119991, Russian Federation

- Гуменюк Е.Г. Клинико-патогенетический подход к терапии дисфункциональных маточных кровотечений в перименопаузе: Дисс. … д-ра мед. наук. М.; 1999. - Романцова Т.И. Особенности метаболического синдрома у женщин в менопаузе. В кн.: Тезисы докладов Сателлитного симпозиума «Метаболический синдром» IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.; 2002: 13-6. - Kim J.B., Sarraf P., Wright M., Yao K.M., Mueller E., Solanes G. et al. Nutritional and insulin regulation of fatty acid synthetase and leptin gene expression through ADD1/SREBP1. J. Clin. Invest. 1998; 101: 1-9. - Unger R.H., Orci L. Lipoapoptosis: its mechanism and its diseases. Biochim. Biophys. Acta. 2002; 1585: 202-12. - Киселёв В.И., Сидорова И.С., Унанян А.Л., Муйжнек Е.Л. Гиперпластические процессы женской репродуктивной системы: теория и практика. М.: Медпрактика-М; 2010. - Сидорова И.С. Миома матки: современные проблемы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения. М.: МИА; 2003. - Станоевич И.В. Доброкачественные гиперпластические заболевания матки: от тактики лечения к стратегии профилактики. Врач. 2009; (2): 9-12. - Манухин И.Б. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии: Руководство для врачей. М.: ГЕОТАР-Медиа; 2006. - Сидорова И.С., Унанян А.Л., Коган Е.А., Леваков С.А. Новые аспекты патогенеза и патогенетически обоснованной терапии аденомиоза. Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. 2006; (9): 38-43. - Laughlin G.A., Morales A.J., Yen S.S. Serum leptin levels in women with polycystic ovary syndrome: the role of insulin resistance/hyperinsulinemia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997; 82: 1692-6. - Чехоева А.Н. Система обследования и тактика лечения больных с гиперпластическими процессами эндометрия в репродуктивном периоде и пременопаузе: Дисс. … канд. мед. наук. М.; 2000. - Мезинова Н.Н., Патрушева А.С. Факторы риска развития рака эндометрия при миоме матки. Вопросы онкологии. 1985; 31 (6): 60-3. - Гаврилов A.C. Гиперпластические процессы. Профилактика рака эндометрия: Дисс. … канд. мед. наук. Благовещенск; 2005. - Tritos N., Mantzoros C.S. Leptin: its role in obesity and beyond. Diabetologia.1997; 40: 1371-9. - Задонская Ю.Н. Гиперпластические процессы эндометрия в перименопаузе: современные аспекты патогенеза и лечения: Дисс. … канд. мед. наук. М.; 2009. - Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988; 37: 1595-607. - Новикова Е.Г., Чулкова О.В., Пронин С.М. Лечение атипической гиперплазии эндометрия. Практическая онкология. 2004; 5 (1): 52-5. - Cinti S., Frederick R.C., Zingaretti M.C. Immunohistochemical localization of leptin and uncoup lingprotein in white and brown adipose tissue. Endocrinology. 1997; 138: 797-804. - Ашрафян Л.А., Киселёв В.И., Муйжнек Е.Л. Патогенетическая профилактика рака репродуктивных органов. М.: Димитрейд График Групп; 2009. - Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога. Рос. мед. журн. 2001; 9 (2): 82-7. - Ашрафян Л.А., Тё С.А., Огрызкова В. и др. Возможности современных ультразвуковых технологий в уточняющей диагностике рака эндометрия. Практическая онкология. 2004; 5 (1): 16-24. - Романовский О.Ю. Гиперпластические процессы эндометрия в репродуктивном периоде. Гинекология. 2004; 6 (6): 24-9. - Дамиров М.М. Гиперпластические процессы в матке: роль фосфоинозитидов в патогенезе, диагностике и в оценке результатов лечения: Дисс. … д-ра мед. наук. СПб.; 2000. - Осипова В.А., Ведерникова Н.В. Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. М.; 2004: 92-4. - Wong S.L., De Paoli A.M., Lee J.H., Mantzoros C.S. Leptin hormonal kinetics in the fed state: effects of adiposity, age, and gender on endogenous leptin production and clearance rates. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89 (6): 2672-7. - Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д., Панкратов В.В. Гиперпластические процессы эндометрия. В кн.: «Клинические лекции по акушерству и гинекологии». Под ред. А.Н. Стрижакова, А.И. Давыдова, Л.Д. Белоцерковцевой. М.: Медицина; 2000: 215-30. - Пестрикова Т.Ю., Безрукова Н.И., Беликов В.А. Ранняя диагностика и патогенетическое обоснование терапии при гиперпластических процессах эндометрия. Акуш. и гин. 2003; (3): 36-40. - Савельева Г.И., Серов В.Н. Предрак эндометрия. М.: Медицина; 1980. - Акулинина И.Н. Клинико-патогенетическое обоснование выбора метода лечения больных с гиперпластическими процессами эндометрия. Дисс. … канд. мед. наук. Омск; 2002. - Ахметова Е.С. Факторы риска заболеваний эндометрия. В кн.: Материалы VIII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». М.; 2006: 322-3. - Буданов П.В. Коррекция метаболических и эндокринных расстройств у больных с доброкачественными заболеваниями эндометрия. В кн.: Материалы VII Российского форума «Мать и дитя». М.; 2004: 338. - Бурак А.Т. Оптимизация лечения гиперпластических процессов эндометрия у женщин в перименопаузальном периоде: Дисс. … канд. мед. наук. М.; 2004. - Буянова С.Н., Юдина Н.В., Гукасян С.А. Современные аспекты роста миомы матки. Российский вестник акушера-гинеколога. 2012; 12 (4): 42-8. - Гуриев Т.Д. Сочетание миомы матки и аденомиоза: новые аспекты патогенеза, диагностики и лечения: Дисс. … канд. мед. наук. М.; 2005. - Чернуха Е.Г., Сметник В.П. Применение метформина у больных с яичниковыми формами гиперандрогении и рецидивирующей гиперплазией эндометрия. Проблемы репродукции. 2001; (1): 36-40. - Москвичева Ю.Б. Питание в период менопаузы. Медицина. 2004; 3 (6): 82-4. - Савельева Л.В. Современные подходы к лечению ожирения. Врач. 2000; (12): 12-4. - Иманалиева П.Г. Генетическое прогнозирование гиперпластических процессов эндометрия. В кн.: Материалы VII Российского форума «Мать и дитя». М.; 2005: 386. - Cinel L., Polat A., Aydin O., Dusmez D., Egilmez R. Bcl-2, iNOS, p53 and PCNA expression in normal, disordered proliferative, hyperplastic and malignant endometrium. Path. Int. 2002; 52 (5-6): 384-9. - Toth M.J., Tchernof A., Sites C.K. et al. Menopausal-related changes in body fat distribution. Ann. J. Scand. Sci. 2000; 904: 502-6. - Schrauwen P., van Marken Lichtenbelt W.D., Westerterp K.R., Saris W.H. Effect of diet composition on leptin concentration in lean subjects. Metabolism. 1997; 46: 420-4. - Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Бутрова С.А. Жировая ткань как эндокринный орган. Ожирение и метаболизм. 2006; (1): 7-13. - Correia M.L., Haynes W.G., Rahmouni K., Morgan D.A., Sivitz W.I., Mark A.L. The concept of selective leptin resistance: evidence from agouti yellow obese mice. Diabetes. 2002; 51: 439-42. - Bessler M. Multidisciplinary Management of Obesity. 85th Clinical Congress of American Collage of Surgeons, 1999. In: Contemporary Diagnosis and Management of Obesity. 1998: 131-66. - Kallen C.B., Lazar M.A. Antidiabetic thiazolidin ediones inhibit leptin (ob) gene expression in 3T3-L1 adipocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996; 93: 5793-6. - Janik J.E., Cutri B.D., Considine R.V., Rager H.C., Powers G.C., Alvord W.G. et al. Interleukin 1a increases serum leptin concentrations in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997; 82: 3084-6. - Shimizu H., Shimomura Y., Nakanishi Y., Futawatari T., Ohtani K., Sato N. et al. Estrogen increases in vivo leptin production in rats and human subjects. J. Endocrinol. 1997; 154: 285-92. - Mantzoros C.S. The role of leptin in human obesity and disease: A review of current evidence. Ann. Intern. Med. 1999; 130: 671-80. - Kolaczyncki J.W., Nyce M.R., Considine R.V., Boden G., Nolan J.J., Henry R. et al. Acute and chronic effects of insulin on leptin production in humans: studies in vivo and in vitro. Diabetes. 1996; 45: 699-701. - Ryan A.S., Elahi D. The effects of acute hyperglycemia and hyperinsulinemia on plasma leptinlevels: its relationships with body fat, visceral adiposity, and age in women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996; 81: 4433-8. - Montague C.T., Prins J.B., Sanders L., Digby J.E., O’Rahilly S. Depot- and sex-specific differences in human leptin mRNA expression: implications for the control of regional fat distribution. Diabetes. 1997; 46: 342-7. - Wabitsch M., Jensen P.B., Blum W.F., Christoffersen C.T., Englaro P., Heinze E. et al. Insulin and cortisol promote leptin production in cultured human fat cells. Diabetes. 1996; 45: 1435-8. - Scully R.E., Bonfi glio T.A., Kurman R.J., Silverberg S.G. et al. Uterine corpus. In: World Health Organization: Histological Typing of Female Genital Tract Tumors. N.Y.: Springer-Verlag; 1994: 13-31. - Bell-Anderson K.S., Bryson J.M. Leptin as a potential treatment for obesity: progress to date. Treat. Endocrinol. 2004; 3: 11-8. - Haynes W.G. Role of leptin in obesity related hypertension. Exp. Physiol. 2005; 90: 683-8. - Tavassoli F.A., Devilee P. (Eds). World Health Organization. Classifi cation of Tumors, Pathology and Genetics, Tumors of the Breast and Female Genital Organs. Lyon: IARC Press; 2003: 217-32. - Wajchenberg B.L. Depot-specifi c hormonal characteristics of subcutaneous and visceral adipose tissue and their relation to the metabolic syndrome. Horm. Metab. Res. 2002; 34: 616-21. - Kopelman P.G., Caterson I.D., Dietz W.H. Clinical Obesity an Adults and Children. Carlton: Blackwell Publishing; 2005. - Maia H. Jr, Maltez A., Studart E. et al. Proliferation kinetics in adenomyosis during the menstrual cycle and during oral contraceptive use. Gynecol. Endocrinol. 2004; 18 (2): 101-6.