Nous marcadors clínics i tractament immunològic de l’endometriosi

INTRODUCCION La endometriosis es una enfermedad ginecologica muy frecuente que afecta entre el 10-20% de las mujeres en edad reproductiva. El diagnostico de la enfermedad resulta dificil por la gran variabilidad de presentacion de los sintomas, lo que en ocasiones representa un retraso de anos entre el inicio de estos y el diagnostico.Aunque los actuales avances en las tecnicas diagnosticas han permitido que con el uso de la ecografia transvaginal y de la resonancia magnetica nuclear se pueda llevar a cabo la deteccion de la enfermedad en la practica clinica, debe realizarse por especialistas expertos. El abanico terapeutico medico disponible es limitado, rara vez es un tratamiento definitivo, y los farmacos utilizados se basan en tratamientos hormonales que alteran el ciclo ovarico interfiriendo en la fertilidad. La cirugia radical que incluye la extirpacion de todos los focos de endometriosis junto con la extraccion de los ovarios, representaria el tratamiento definitivo, por lo que se considera una enfermedad altamente frustrante para la mujer en edad reproductiva. Se postula que existe un papel esencial de la inmunidad en el desarrollo de la misma, por lo que el estudio de farmacos inmunomoduladores podria suponer un futuro tratamiento para estas pacientes. Por todo ello, la mejora en el diagnostico de la enfermedad y su extension prequirurgica, junto con la investigacion de nuevas lineas de tratamiento que permitan preservar la fertilidad y evitar la cirugia, representan actualmente los dos retos mas importantes del estudio de la enfermedad. OBJETIVOS De ahi surge el interes y la intencionalidad de nuestro trabajo, que incluye investigacion clinica e investigacion basica, y que tiene los siguientes objetivos: 1. Facilitar el diagnostico prequirurgico de la endometriosis permitiendo la sospecha de la enfermedad en pacientes con dolor y la sospecha de su extension de forma no invasiva. 2. Investigar el uso de la pentoxifilina, un farmaco inmunomodulador que no altera el ciclo ovarico y por tanto no interfiere en la fertilidad, como nueva linea de tratamiento no quirurgico sobre la endometriosis inducida en un modelo animal de raton, siguiendo el enfoque actual en el que se considera la endometriosis como enfermedad de origen inmunologico. METODOLOGIA Se realizan 3 estudios que se recogen en 3 articulos originales publicados en revistas internacionales: 1. “MARKERS OF DEEP INFILTRATING ENDOMETRIOSIS IN PATIENTS WITH OVARIAN ENDOMETRIOMA: A PREDICTIVE MODEL” Perello M, Martinez-Zamora MA, Torres X, Munros J, Llecha S, De Lazzari E, Balasch J, Carmona F. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2015 Nov 26. doi: 10.1016/j.ejogrb.2015.11.024. [Epub ahead of print] 2. “ENDOMETRIOTIC PAIN IS ASSOCIATED WITH ADENOMYOSIS, BUT NOT WITH THE COMPARTMENTS AFFECTED BY DEEP INFILTRATING ENDOMETRIOSIS” Perello M, Martinez-Zamora MA, Torres X, Munros J, Balasch J, Carmona F. Gynecol Obstet Invest. 2016 Oct 7. [Epub ahead of print] 3. “ORAL ADMINISTRATION OF PENTOXIFYLLINE REDUCES ENDOMETRIOSIS-LIKE LESIONS IN A NUDE MOUSE MODEL” Perello M, Gonzalez-Foruria I, Castillo P, Martinez-Florensa M, Lozano F, Balasch J, Carmona F. Reprod Sci. 2016 Oct 12. pii: 1933719116673198. [Epub ahead of print] RESULTADOS Tras la investigacion realizada (ESTUDIO 1), se obtuvo una ecuacion de prediccion de endometriosis profunda en pacientes con endometrioma ovarico, basada en tres indicadores: tener gestaciones anteriores (0,25; IC del 95%: 0,09 a 0,72; p <0,01), historia previa de tratamiento quirurgico de la endometriosis (10,17; IC del 95%: 3,62 a 28,53; p <0,01) y un aumento de una unidad en la puntuacion media del EAPP (Endometriosis Associted Pelvic Pain) (3,49; IC del 95%: 2,37 a 5,15; p <0,01); que se asociaron significativamente con la presencia de endometriosis profunda. La capacidad predictiva observada de este modelo fue muy alta (AUC: 0,91; IC del 95%: 0,86-0,95), con un 81% de las pacientes correctamente clasificadas. Ademas se creo un nomograma que permitiera una facil aplicabilidad de la ecuacion en la practica clinica habitual. En el segundo estudio (ESTUDIO 2) se evaluo la posible relacion entre dolor y la localizacion anatomica de la endometriosis. Se encontro una asociacion positiva significativa entre el dolor pelvico y la presencia de adenomiosis (r = 0,468; p = 0,037), entre disquecia y hemorragia rectal (r = 0,461; p = 0,046), y disuria y hematuria (r = 0,532; p = 0,004). Por otra parte, se observo una clara tendencia de asociacion entre la dismenorrea y la presencia de adenomiosis (r = 0,418; P = 0,080). Finalmente, tambien se encontro una ausencia de correlacion entre los marcadores de dolor y los compartimentos especificos afectados. Em el analisis de regresion logistica multivariante, solo la adenomiosis mostro una asociacion significativa con el dolor pelvico (OR 0,32; IC del 95%: 0,14-0,20; p: 0,02). Finalmente (ESTUDIO 3), en el modelo animal de raton, la cuantificacion histologica revelo una disminucion significativa en el area media de la endometriosis entre los grupos (Grupo 1, control; Group 2, pentoxifilina 100 mg / kg / dia; Group 3, pentoxifilina 200 mg / kg / dia.), siendo observada una mayor area media en el Grupo 1 (2,84 ± 0,60 mm²), seguido por el Grupo 2 (1,35 ± 0,43 mm²), y siendo la mas pequena en el Grupo 3 (0,12 ± 0,08 mm²; p = 0,001). El tratamiento con pentoxifilina redujo tambien significativamente la vascularizacion de los implantes de endometriosis: Grupos 2 y 3 (18,13 ± 5,09 y 6,22 ± 2,91) significativamente menor que en el Grupo 1 (26,20 ± 6,94; p = 0,030) en el dia 28. Se observo una reduccion estadisticamente significativa en los niveles peritoneales de las citosinas proinflamatorias IL-1β, IL-6, TNF-a, y VEGF al comparar del Grupo 1 con los Grupos 2 y 3. Tambien se observaron diferencias no estadisticamente significativas para las citosinas pro y antiinflamatorias RANTES e IL-10, respectivamente. CONCLUSIONES 1. Hemos obtenido una ecuacion de prediccion de endometriosis profunda en pacientes con endometrioma ovarico, que puede orientar a los profesionales a determinar la probabilidad de endometriosis profunda. Ademas, el uso del nomograma debe facilitar la aplicacion por parte de los medicos generales o ginecologos menos cualificados en su practica diaria. Las mujeres que presenten alto riesgo requeriran una exploracion mas invasiva y por lo tanto se debera valorar su derivacion a centros especializados. 2. Se han obtenido mas herramientas para orientar el diagnostico y la extension de la enfermedad. Los resultados obtenidos en el segundo estudio nos indican que en determinados casos es necesario valorar una posible adenomiosis asociada y esta puede ser sospechada prequirurgicament por las caracteristicas del dolor que presentan las pacientes. 3. Se ha demostrado la posibilidad de uso de los inmunomoduladores, en este caso la pentoxifilina, en el tratamiento de la enfermedad para reducir el numero de implantes y su tamano en un modelo animal. 4. Ademas, con el efecto de la pentoxifilina, se ha evaluado y reforzado el papel importante de las citoquinas en el desarrollo de la enfermedad. Finalmente, el efecto observado sobre la reduccion de la vascularizacion, sugiere que esta tambien juega un papel importante en la reduccion de los implantes endometriales. Como consecuencia de todo lo expuesto, hemos contribuido a la mejora en el diagnostico de la enfermedad, hemos permitido la sospecha de forma prequirurgica de la endometriosis profunda en pacientes con endometriomas ovaricos y hemos puesto de manifiesto la importancia de la sospecha de adenomiosis asociada en pacientes con endometriosis con dolor. Por otra parte, hemos abierto nuevos horizontes en el tratamiento de la misma y hemos postulado la posibilidad de uso de la pentoxifilina como farmaco no anovulatorio para el tratamiento de la enfermedad y para lograr reducir el tamano de los implantes.