Morphological characteristics of the endometrium in the preconception period, chorion and placenta during pregnancy resulting from in vitro fertilization in patients with chronic endometritis (secondary analysis of the results of the TULIP 2 randomized controlled trial)

Хронический эндометрит (ХЭ) – распространенное заболевание, частота которого в популяции составляет 14,1–24,4% (по другим данным – 0,2–46% в зависимости от профиля пациентки и метода биопсии), при этом в структуре причин бесплодия ХЭ составляет 2,8–56,8%, рецидивирующих неудач имплантации (РНИ) при вспомогательных репродуктивных технологиях (ВРТ) – 7,7–67,5% [1–4]. Наступление беременности при ХЭ возможно, но нередко завершается самопроизвольными выкидышами (СПВ) в ранние сроки (40–62,4%) или преждевременными родами (ПР) (14,3–27%) [5, 6]. Даже при беременности, наступившей в результате ВРТ, риск неблагоприятных исходов сохраняется [6]. Исследования последних лет свидетельствуют о том, что нарушение репродуктивной функции при ХЭ обусловлено изменением рецептивности эндометрия, являющейся результатом провоспалительного состояния в эндометрии вследствие активации местной иммунной защиты, сопровождающейся секрецией цитокинов и хемокинов [7]. Этиология ХЭ связана с изменениями микробиоты влагалища с преобладанием условно-патогенных микроорганизмов (наиболее часто – стафилококков, стрептококков, эубактерий) и вирусов, восходящей инфекцией, воспалительными изменениями в последе и плацентарной недостаточностью [8]. В патогенезе репродуктивных нарушений при ХЭ играет роль эндометриальная дисфункция с такими патогномоничными признаками, как несоответствие строения эндометрия дню менструального цикла, снижение экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, патологическая активация неоангиогенеза, нарушение клеточного цикла [9]. Изменения в эндометрии приводят к нарушению имплантации, процесса инвазии трофобласта, формированию плаценты с дефицитным кровотоком, и, как следствие, – осложнениям беременности, что в сочетании с воспалительными изменениями в хорионе и плаценте ведет к ее досрочному завершению. Антибактериальная (АБ) терапия ХЭ эффективна и способствует восстановлению фертильности с увеличением коэффициента живорождений в программах ВРТ при условии разрешения ХЭ (ОШ 6,82 – по сравнению с персистирующим ХЭ) [10, 11]. Однако разрешение ХЭ достигается после одного курса АБ-терапии только у 31,3% пациенток [12] и требует либо повторных курсов применения АБ, либо средств, дополняющих терапию АБ у пациенток, среди которых излечения добиться не удалось. Повторный курс АБ-терапии позволяет вылечить еще 30% пациенток, а третий – 19% [12], однако об увеличении частоты беременностей/живорождений в данном исследовании не сообщается. Комплексное применение системного и внутриматочного введения АБ, позволяет добиться излечения у пациенток на 40% больше, однако без увеличения частоты беременностей/живорождений [13]. Попытки терапии иными средствами (без АБ-терапии) на основе концепции об аутоиммунной природе ХЭ оказались неэффективными, а сама теория – несостоятельной, поскольку было доказано, что пациентки с ХЭ не отличались ни по системным воспалительным, ни аутоиммунным профилям от пациенток без ХЭ [9, 14–16]. Наиболее эффективными дополнительными методами лечения ХЭ, способствующими наступлению беременности/живорождения при ВРТ, по данным нескольких систематических обзоров и метаанализов признаны внутриматочное введение богатой тромбоцитами плазмы [17], иммуномодулирующие средства [18], в том числе внутриматочное введение аутологичных мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК), получаемых от пациенток перед ЭКО [19, 20]. Доказана эффективность локальной терапии экзогенными продуктами секреции МКПК, или секретóмная терапия, в виде лекарственного средства (ЛС), содержащего комплекс природных антимикробных пептидов и цитокинов, который получают из МКПК крови свиней (Суперлимф) [20–22]. В связи с этим представляет интерес изучение морфологических изменений эндометрия, хориона и плацент для понимания причин невынашивания и недонашивания беременности при ХЭ, а также особенности их строения после проведенного комплексного лечения с использованием препарата «Суперлимф» на прегравидарном этапе. Работ, посвященных изучению морфологии хориона и плацент при неудачном и благоприятном исходе беременности у пациенток с ХЭ в публикациях не найдено. Понимание связи между гистологической структурой эндометрия, хориона/плаценты, клиническим течением и исходами беременности, наступившей у пациенток после лечения ХЭ, позволит уточнить патофизиологические процессы, происходящие при данной патологии, а также оптимизировать ведение женщин, что определяет актуальность настоящего исследования. Цель: определить особенности морфологической структуры эндометрия, хориона и плаценты у пациенток с благоприятным и неблагоприятным исходом беременности, наступившей в результате ЭКО с криопереносом, после лечения хронического эндометрита в прегравидарном периоде с использованием комплекса природных антимикробных пептидов и цитокинов. Материалы и методы Дизайн. Вторичный анализ результатов исследования «Течение и исходы беременности, наступившей в результате экстракорпорального оплодотворения, у пациенток с хроническим эндометритом, получавших комплексное лечение с использованием препарата «Суперлимф» на прегравидарном этапе (рандомизированное контролируемое испытание «ТЮЛЬПАН 2» [23]. Материал. Использовали данные из электронной базы, созданной при обращении 600 пациенток в женскую консультацию ГБУЗ ТО «Перинатальный центр» (Тюмень, Россия) по поводу бесплодия с диагнозом хроническая воспалительная болезнь матки (N71.1) с сентября 2019 г. по июнь 2023 г. Диагноз подтвержден гистологически и иммуногистохимически, пациентки отвечали критериям включения/исключения, прошли лечение ХЭ и процедуру ЭКО (криоперенос) [23]. Пациентки были разделены на группы: I группа (n=300) – на прегравидарном этапе принимали антибиотик (АБ); гестаген во вторую фазу цикла; комплекс природных антимикробных пептидов и цитокинов (Суперлимф), II группа (n=300) – получали АБ/гестаген (контрольная). Прием гестагена продолжали до криопереноса (не более 6 месяцев). Методы. Для гистологического исследования использовали материал: аспират эндометрия, полученный до и после лечения пациенток перед зачатием на 21–24-й день менструального цикла и ткани гестации после завершения беременности в сроках: при раннем выкидыше – до 116 недель (26 и 23 пациенток из I и II групп соответственно), позднем – 120–216 недель (8 и 12 соответственно), преждевременных родах – 220–366 недель (14 и 12 соответственно) и родах в срок – 370–416 недель (123 и 59 пациенток соответственно). Морфологическое строение эндометрия оценивали по критериям диагностики ХЭ [24, 25], плаценты – по классификации и критериям макро- и микроскопических характеристик плаценты [26]. Статистический анализ Использовали программу SPSS v.27.0. Применяли критерий Колмогорова–Смирнова для оценки распределения признаков. При нормальном распределении количественные признаки выражали их в виде средних значений (М) и стандартного отклонения (SD), другие – в виде медианы (Ме) и межквартильного диапазона (Q1–Q3), качественные – абсолютными числами (n), а их доли – относительными величинами (%). Количественные показатели, отличные от нормального распределения, сравнивали с помощью U-критерия Манна–Уитни. Сравнение процентных долей выполняли с помощью критерия хи-квадрат Пирсона. Значимыми считали различия при р<0,05 и уровнях ошибки первого и второго рода α=5% и β=20% соответственно. Зависимость вмешательства и исхода определяли путем расчета относительного риска (ОР) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Результаты Общие сведения о пациентках и исходы лечения. Возраст пациенток варьировал от 18 до 45 лет, Ме (Q1–Q3)=36 (33–38) лет. Большинство из них находились в возрасте 35 лет и старше – 87,4% (202/300) и 63,0% (189/300) в I и II группах соответственно, р=0,27. Социальная и клиническая характеристики пациенток представлены в статье [23]. Отличие пациенток между группами I и II было только по уровню образования, по остальным параметрам статистически значимые различия отсутствовали. Данные общего осмотра и соматического статуса в обеих группах были сопоставимы. Продолжительность бесплодия в среднем составила 6,0 (4,5–7,0) и 5,5 (4,0–6,5) лет соответственно, р=0,06. Среди пациенток I группы прошли один курс лечения с использованием Суперлимфа 21 (7,0%), два – 142 (47,3%), три – 100 (33,3%) и 4 курса – 37 (12,3%) женщин. Общая частота наступления беременности и ее исходы представлены в таблице 1. Таким образом, подготовка эндометрия у пациенток с ХЭ в прегравидарном периоде с использованием комплекса «Суперлимф»/АБ/гестаген способствовала снижению риска СПВ в ранние сроки и ПР ранее 370 недель в 2 раза, а также осложнений беременности – в 2–3 раза у пациенток, забеременевших в результате ЭКО. Результаты морфологического исследования Морфологическое строение эндометрия у пациенток в прегравидарном периоде. Гистологическое исследование эндометрия проведено у всех пациенток (табл. 2). Анализ таблицы 2 показал, что после лечения в I группе частота выявления склероза спиральных артерий была статистически значимо ниже по сравнению со II группой. Аналогичные результаты были получены и в отношении перигландулярного фиброза, частота которого снизилась в обеих группах, но была существенно ниже в I группе. При этом инфильтрация плазмоцитами отсутствовала у 80,7% против 49,3% пациенток соответственно (ОР=1,64, 95% ДИ: 1,44–1,86, р<0,001), что свидетельствует о преимуществе комплексного лечения и, таким образом, вероятность выявления ХЭ была в 1,6 раза ниже у женщин, получавших Суперлимф. Морфологическое строение хориона у пациенток с самопроизвольным выкидышем в I триместре. СПВ в I триместре произошел у 26/171 (15,2%) и 33/116 (28,5%) пациенток соответственно. Результаты представлены в таблице 3. Гравидарная трансформация эндометрия в I группе была лучше, чем во II, промежуточный тип ворсин хориона встречался чаще, а дистрофические/склеротические изменения в нем с признаками инфицирования были реже. Пролиферация хориального синцития в обеих группах не наблюдалась. Вместе с тем в обеих группах с одинаковой частотой определялись такие изменения как резкий отек ворсин, их гипо-/аваскуляризация с наличием ишемических инфарктов и массивных кровоизлияний, что, по-видимому, и явилось причиной СПВ в ранние сроки. На рисунке 1 представлено гистологическое строение хориона при СПВ раннего срока. На рисунке 1.1 представлен хорион, полученный в результате СПВ у пациентки при беременности 11 недель. Ворсины хориона промежуточного незрелого типа строения с гиповаскуляризацией, дистрофическими изменениями, межворсинчатым фибриноидом и относительным малокровием сосудистого русла. Малокровие интервиллезного пространства. Базальная пластинка с очаговой моноцитарной инфильтрацией. Заключение: неразвивающаяся маточная беременность с признаками гематогенной инфекции неустановленной этиологии (очаговый продуктивный виллузит). На рисунке 1.2 представлен хорион, полученный в результате СПВ у пациентки при беременности 9 недель. Ворсины хориона промежуточного незрелого типа строения с гиповаскуляризацией, часть ворсин с признаками редукции сосудистого русла. Строма ворсин с дистрофическими изменениями и отложением фибриноида в межворсинчатом пространстве. В плацентарном ложе диффузная моноцитарная инфильтрация с очаговой примесью нейтрофилов, очаговые экссудативно-некротические изменения и кровоизлияния. Заключение: неразвивающаяся маточная беременность. Базальный вторичный экссудативно-некротический децидуит. В обоих наблюдениях наличие дистрофических изменений ворсин хориона и отложения фибриноида в межворсинчатом пространстве позволяет предположить реакцию иммунного отторжения как этиологического фактора прерывания беременности, являющегося следствием персистирующего воспаления в эндометрии, что подтверждается наличием очаговой моноцитарной инфильтрацией с очаговыми экссудативно-некротическими изменениями и кровоизлияниями. Морфологическое строение хориона/плаценты у пациенток с СПВ в поздние сроки. СПВ в сроки 120–216 недель произошел у 8/171 (4,7%) и 12/116 (10,3%) пациенток анализируемых групп (табл. 4). На основании анализа показателей, представленных в таблице 4, можно сделать вывод, что в обеих группах не было статистически значимых различий в строении хориона/плаценты – выявлена воспалительная инфильтрация, отложение межворсинчатого фибриноида, дистрофия клеток базальной децидуальной оболочки. Неполноценность морфологического строения хориона/плаценты проявляется снижением его васкуляризации в эти сроки, свидетельствует о недостаточности функционирования, что обусловлено неполным восстановлением структуры эндометрия под влиянием лечения на прегравидарном этапе. Результаты гистологического исследования плацент у пациенток после поздних СПВ представлены на рисунке 2. На рисунке 2.1 представлена плацента после СПВ у пациентки в сроке 18 недель. Ворсины промежуточного незрелого и зрелого строения с гиповаскуляризацией. Строма с дистрофическими и склеротическими изменениями, местами с отеком. Единичные ворсины хориона с моноцитарной инфильтрацией в строме. Базальная пластинка с диффузной моноцитарной инфильтрацией, очаговыми экссудативно-некротическими изменениями. Заключение: плацентарная ткань соответствует сроку гестации, гематогенная инфекция неустановленной этиологии (базальный и париетальный экссудативно-некротический децидуит, очаговый продуктивный виллузит). На рисунке 2.2 представлена плацента после СПВ в сроке 17 недель. Плацента промежуточного незрелого строения с частичной редукцией кровеносного русла, умеренным кровенаполнением капилляров. Строма ворсин с дистрофическими изменениями. В строме части ворсин кровоизлияния и единичные моноциты. Крупные пролифераты трофобласта, местами с дистрофическими изменениями. Базальная пластинка с диффузной моноцитарной инфильтрацией. Хориальная пластинка без патологических изменений. Депозиты солей кальция. Заключение: гистологическое строение плацентарной ткани не соответствует сроку гестации. Гематогенная инфекция неустановленной этиологии (базальный продуктивный децидуит, очаговый продуктивный виллузит). Данные наблюдения свидетельствуют о формирующейся вторичной плацентарной недостаточности, обусловленной инфекционной патологией фетоплацентарной системы с проявлениями гематогенной инфекции. Гистологическое строение плаценты у пациенток с преждевременными родами. ПР произошли у 14/171 (8,2%) и 12/116 (10,3%) пациенток. При этом родивших в срок 280–366 недель было большинство (10/14 (71,4%) и 9/12 (75,0%) соответственно). Морфология плацент представлена в таблице 5. Из таблицы 5 видно, что масса и толщина плаценты были значимо выше у пациенток в I группе, однако морфологическое строение отличалось только меньшим количеством синцитиальных почек и фиброза базальных пластинок. Остальные показатели в обеих группах свидетельствовали о ее неполноценности, как и у пациенток с поздними СПВ. Примеры морфологического строения плацент у пациенток из двух групп после ПР представлены на рисунке 3. На рисунке 3.1 представлены результаты гистологического исследования плаценты после родов в 32 недели. Плацента промежуточно-терминального типа развития виллезного дерева с умеренным кровенаполнением сосудистого русла ворсин всех генераций. Группы ворсин с фибриноидной альтерацией. Большое количество синцитиальных узелков. Базальная пластинка с периваскулярной моноцитарной инфильтрацией, полнокровными сосудами и очаговой экссудативной инфильтрацией в фибриноиде. Хориальная пластинка с эктазией интраплацентарных вен. Мелкоочаговые депозиты солей кальция. Заключение: гистологическое строение плацентарной ткани не соответствует сроку гестации (гестационная незрелость). На рисунке 3.2 представлены результаты гистологического исследования плаценты после родов в сроке 31 неделя. Плацента промежуточно-терминального типа строения с умеренным кровенаполнением сосудистого русла всех генераций. Группы некротизированных ворсин с фибриноидной альтерацией. Неравномерное полнокровие интервиллезного пространства. В базальной пластинке рассеянная моноцитарная инфильтрация, утолщенный слой фибриноида с крупноочаговыми экссудативно-некротическими изменениями и расслаивающими кровоизлияниями. Хориальная пластинка без патологических изменений. Депозиты солей кальция. Заключение: гистологическое строение плацентарной ткани не соответствует сроку гестации (гестационная незрелость). Морфологическое строение плаценты у пациенток, родивших в срок. Результаты макроскопического и гистологического исследования плацент от женщин, родивших в срок 370–416 недель, представлены в таблице 6. Количество пациенток, родивших в срок, существенно отличалось между группами – 71,9 и 50,9% от количества наступивших беременностей, р<0,001. Масса плацент была сопоставима, но по всем остальным параметрам наблюдалась статистики значимая разница (кроме эктазии и полнокровия сосудов) между пациентками I и II групп с уменьшением риска неполноценного строения по отдельным показателям от 2 до 9 раз в пользу I группы. Эта разница определила меньший риск осложнений во время беременности у пациенток I группы в 2,7 раза. Примеры гистологического исследования плацент после срочных родов у пациенток из двух групп представлены на рисунке 4. На рисунке 4.1 представлены результаты гистологического исследования плаценты после срочных родов в 40 недель. Плацента: терминальный тип развития виллезного дерева с умеренным кровенаполнением сосудистого русла ворсин всех генераций. Большое количество синцитиальных узелков. Группы ворсин с фибриноидной альтерацией, склеротическими изменениями стромы. Базальная пластинка с крупноочаговыми кровоизлияниями, рассеянной моноцитарной инфильтрацией, полнокровными сосудами, очагами экссудативно-некротических изменений. Хориальная пластинка без особенностей. Депозиты солей кальция. Пуповина: умеренный отек стромы, сосудов – 3. Эктазия сосудов. В просветах сосудов кровь. Оболочки: представлены амнионом нормального строения. Заключение: гистологическое строение плацентарной ткани соответствует сроку гестации, умеренно выраженные инволютивно-дистрофические изменения и компенсаторно-приспособительные реакции с равномерным распределением. На рисунке 4.2 представлены результаты морфологического исследования плаценты после срочных родов в 39–40 недель. Плацента: терминальный тип развития виллезного дерева с парезом и полнокровием сосудистого русла ворсин всех генераций. Большое количество синцитиальных узелков. Неравномерное полнокровие интервиллезного пространства. Базальная пластинка с рассеянной моноцитарной инфильтрацией. Хориальная пластинка – в субхориальном фибриноиде диффузная экссудативная инфильтрация. Оболочки: амниальный слой частично отслоен. Темноклеточный трофобластический слой. Децидуальная оболочка спонгиозного типа с очаговой экссудативной инфильтрацией. Пуповина: умеренный отек стромы, сосудов. Крупноочаговые периваскулярные кровоизлияния. Заключение: гистологическое строение плацентарной ткани соответствует сроку гестации. Восходящая бактериальная инфекция II стадии (экссудативный плацентарный децидуит, экссудативный субхориальный интервиллузит). Выраженные острые циркуляторные нарушения в плацентарной ткани. Обсуждение Среди причин неудачных попыток ЭКО выделяют два фактора – неспособность к внутриматочной нидации полученных in vitro эмбрионов (эмбриональный фактор) либо снижение рецептивности эндометрия (эндометриальный фактор), который при условии получения эмбрионов хорошего качества приобретает ведущую роль, обусловливая до 70% неудач ЭКО, что мотивирует ученых к поиску методов воздействия на эндометрий [27]. Морфологические особенности эндометрия при ХЭ уже хорошо изучены и выявлены основные его проявления – инфильтрация стромы эндометрия плазмоцитами, наличие лимфоидных инфильтратов, склероз спиральных артерий, очаговая гиперплазия базального слоя [9]. Имеют место тяжелые дистрофически-атрофические изменения в слизистой оболочке и железистом эпителии одновременно с полиморфной клеточной инфильтрацией и фибропластической стромальной трансформацией различной интенсивности [28]. Характерными структурными изменениями для ХЭ являются интенсивные процессы апоптоза эпителия слизистой оболочки матки при незначительной его пролиферативной активности, при этом возникает неадекватная рецепция прогестерона клетками-мишенями [29]. Также обнаружены образование рубцовой ткани и нарушение гемодинамики, приводящее к очаговым кровоизлияниям в слизистую оболочку матки [30]. Наиболее часто обсуждаемым методом лечения ХЭ является АБ-терапия, однако в исследованиях делается акцент на репродуктивные результаты, а морфологические изменения в эндометрии под влиянием терапии не описаны [31]. Также в литературе отсутствуют сведения об особенностях строения хориона/плацент, связи их со строением эндометрия перед зачатием и зависимости от них исходов беременности у пациенток с ХЭ. В настоящей работе было показано, что при лечении пациенток с бесплодием, обусловленном ХЭ, на прегравидарном этапе морфологическое строение эндометрия улучшается в обеих группах. Лечение с использованием Суперлимфа/АБ/гестагена и АБ/гестагена привело к нормализации процессов секреции/пролиферации в соответствие с фазами менструального цикла и уменьшению фиброза, однако результаты были в 1,5 раза лучше в I группе, при этом разрешение ХЭ было с вероятностью в 1,6 раза выше по критерию CD138, что свидетельствует о преимуществе комплексного лечения. Что касается повторного исследования эндометрия (морфология в сочетании с ИГХ), у женщин с ХЭ, в работе Liu W. J. et al. (2022) показало, что лечение доксициклином может улучшить репродуктивные результаты в программах ВРТ с криопереносом, однако, если ХЭ сохранялся после первого курса, то повторное применение антибиотиков (1 или 2 курса по 14 дней) не улучшало исходы [32]. Морфологические характеристики эндометрия под влиянием лечения в этой работе не приводятся. Вероятно, потенциал влияния АБ на структуры эндометрия ограничен элиминацией плазматических клеток без восстановления функциональной активности тканей. Известно, что, даже, в случае соответствия морфологической структуры эндометрия фазе менструального цикла, возможно нарушение его функциональных свойств, необходимых для процессов имплантации [33]. Это положение подтверждается результатами, полученными в настоящем исследовании – после терапии АБ/гестагеном беременность наступила только у 38,7% пациенток, тогда как при добавлении Суперлимфа – у 57,0% с увеличением шансов наступления беременности в 1,5 раза. Изучение хориона после выкидыша в работе Kaku S. et al. (2020) показало присутствие плазматических клеток, что свидетельствовало о наличии ХЭ [33]. Однако морфологические особенности хориона в данной работе не изучались. В настоящем исследовании статистически значимыми различиями в морфологии тканей гестации после СПВ в I триместре были – полноценная гравидарная трансформация эндометрия (92,3 против 30,3% соответственно, р<0,001), наличие ворсин хориона с дистрофическими/склеротическими изменениями (23,1 против 63,6%, р=0,002), воспаление в хорионе (30,8 против 84,8%, р<0,001), гестационная незрелость хориона (7,7 против 48,5%, р<0,001). Большее количество нарушений в структуре хориона свидетельствует о его функциональной неполноценности, что закономерно реализовалось более высокой частотой выкидышей в ранние сроки. При СПВ в сроки120–216 недель выделить значимые изменения в хорионе/плаценте не удалось. После ПР масса и толщина плаценты были статистически значимо выше у пациенток в I группе, однако морфологическое строение отличалось только меньшим количеством синцитиальных почек (21,4 и 66,7%, р=0,05) и фиброза базальной пластинки (7,1 и 50,0%, р=0,03) соответственно. Известно, что нормализация строения и функции эндометрия обеспечивает нормальный процесс инвазии трофобласта после имплантации, который является критическим для адекватного функционирования плаценты в дальнейшем и влияет на течение беременности. Это подтверждается результатами настоящего исследования: снижением риска преэклампсии в 2 раза, гипоксии и задержки роста плода – в 3 раза, а также антенатальной гибели плода – в 6 раз. Исходы беременности также свидетельствуют о преимуществе использования Суперлимфа перед зачатием – увеличение шансов на живорождение было 2 раза выше, риск СПВ в ранние сроки и ПР – в 2 раза ниже, и этот эффект был значительнее по сравнению с исходами, которые приводятся в работах других авторов [34, 35]. Более низкая частота осложнений и улучшение исходов может быть связано с тем, что экспрессия рецепторов к прогестерону в эпителии и строме эндометрия увеличивается в 3 и 2,7 раза соответственно, а также выявлено улучшение показателей ангиогенеза и васкуляризации эндометрия под влиянием Суперлимфа, что было показано в исследовании Доброхотовой Ю.Э. и соавт. [36]. Авторами также установлено восстановление экспрессии факторов врожденного иммунитета, купирование ХЭ и нормализация рецептивности ткани эндометрия [37]. В публикациях отмечается, что в плацентах женщин с ПР чаще наблюдаются сосудистая мальперфузия [38] и нарушение созревания ворсинок [39], обнаружены пролиферативный виллузит, поствоспалительная гиповаскуляризация, аномальная дифференцировка сосудисто-стромального компонента ворсинок, нарушения кровообращения, компенсаторная гиперплазия терминальных ворсинок, капилляров и их синцитиальных мембран [40], что согласуется с результатами настоящего исследования. Preston M. et al. в обзоре 2024 г. сообщают, что плацентарные нарушения (ПН) играют определенную роль в этиологии ПР наряду с воспалительными изменениями [41]. У женщин, родивших преждевременно, обнаруживаются сосудистые поражения плаценты. Несмотря на убедительные доказательства того, что ПН может способствовать развитию ПР, механизмы, лежащие в основе этих процессов, не изучены. Согласно одной из теорий, когда маточно-плацентарная ишемия настолько серьезна, что приводит к децидуальному некрозу и кровотечению, тромбин играет роль в инициировании родов поскольку обладает мощной окситоцин подобной активностью. ПН хорошо известна как причина ЗРП, когда спиральные артерии не могут трансформироваться, и это приводит к повышению сосудистого сопротивления и снижению притока крови к плаценте и плоду [41]. Описанные выше изменения в плаценте выявлены нами у женщин с ХЭ, пролеченных в прегравидарном периоде, а также определены и некоторые особенности, которые, вероятно, обусловлены воспалительной реакцией иммунной системы на персистенцию условно-патогенных микроорганизмов и вирусов. Vitagliano A. et al. (2018) считают, что контрольная биопсия с гистологическим исследованием эндометрия после лечения ХЭ необходима во всех случаях для подтверждения разрешения ХЭ, перед выполнением ЭКО [42]. Наше исследование также демонстрирует необходимость диагностики восстановления полноценности эндометрия на прегравидарном этапе, однако, как показано в наших других работах, не только в морфологическом плане, но и в функциональном с помощью дополнительных современных методов исследования [43], а также использования инструментов прогноза для наступления беременности и ее исходов, разработанных на основе нейросетевой технологии [44]. Заключение У пациенток с ХЭ и неудачными исходами ЭКО обнаруживаются морфологические признаки неполноценности хориона/плаценты (плацентарной недостаточности), что определяет необходимость восстановления структуры и функции эндометрия до зачатия. Морфологическое исследование эндометрия перед планированием ЭКО у пациенток, получивших курс комплексного лечения, включающего комплекс «Суперлимф» в период прегравидарной подготовки, свидетельствует о значительном улучшении его структуры по сравнению с контролем (соответствие дню цикла, уменьшение склероза спиральных артерий и перигландулярного фиброза), что позволяет улучшить результаты ЭКО и исходы беременностей.