Clinical cases of human papillomavirus detection in peritoneal fluid in patients with endometriosis

Endometriosis is a chronic disease characterized by the presence of lesions outside the uterine cavity that are similar in morphological and functional properties to the endometrium. The prevalence of endometriosis is currently reaching unprecedented levels. Numerous theories have been proposed to explain the pathogenesis of endometriosis, but none of them can fully elucidate all the links in the etiopathogenesis of this multifactorial disease. Therefore, difficulties arise not only in its early diagnosis but also in prescribing timely therapy. Recently, increasing evidence has emerged confirming the role of the microbiome in the development and progression of endometriosis through the activation of proinflammatory pathways. Over time, immune dysregulation can progress to a low-grade chronic inflammatory condition, creating an environment favorable for increased adhesion and angiogenesis. This, in turn, can trigger a vicious cycle of endometriosis development and progression. Among the studies devoted to the influence of the microbiota on the course of endometriosis, there are also those describing detection of the human papillomavirus in the upper reproductive tract. This article presents two clinical cases of detecting high-risk human papillomavirus in patients with deep infiltrating endometriosis. The nuances of surgical treatment and the results of microbiota examination of the upper and lower female reproductive tracts are described. The vaginal microbiota of two patients with endometriosis, in whom high-risk human papillomavirus was detected in the cervical canal and peritoneal fluid, was characterized by a predominance of community state type IV, i.e., obligate anaerobic bacteria. This clinically manifested as the development of anaerobic vaginal dysbiosis of varying severity. These clinical cases support the theory of the ascending route of human papillomavirus infection. This necessitates further study of the reproductive tract microbiota in patients with endometriosis as a potentially novel therapeutic target for its diagnosis and treatment. Full Text ОБОСНОВАНИЕ Эндометриоз — эстрогензависимое заболевание, характеризующееся пролиферацией, прогестеронорезистентностью, инвазией, ангиогенезом, нейрогенезом, хронической неэффективной воспалительной реакцией [1]. Основными клиническими проявлениями эндометриоза являются дисменорея, диспареуния, хроническая тазовая боль, дисхезия, дизурия. Среднее время от начала появления симптомов до постановки окончательного диагноза составляет 8–10 лет, что отчасти обусловлено отсутствием высокочувствительных неинвазивных диагностических маркеров данного заболевания, снижающего качество жизни около 196 млн женщин во всём мире. Несмотря на многочисленные гипотезы, универсальная модель, полностью объясняющая все этапы его патогенеза, отсутствует. В последние годы активно исследуется роль микробиоты в механизмах возникновения и прогрессирования эндометриоза. Появились работы, указывающие на участие не только бактериальных, но и вирусных компонентов микробиоты. В частности, описаны случаи обнаружения вируса папилломы человека (ВПЧ) в эндометриоидных очагах, что свидетельствует о потенциальном вкладе ВПЧ в локальную иммунную дисрегуляцию и может иметь значение для дальнейшего понимания патогенеза заболевания [2–4]. ВПЧ — это ДНК-содержащий вирус с доказанным онкогенным потенциалом. Папилломавирусная инфекция является самой распространённой инфекцией, передающейся преимущественно половым путём, которая может поражать слизистые и кожные покровы аногенитальной области, верхних отделов пищеварительного и дыхательного тракта, а также других зон головы и шеи [5]. Несмотря на то, что ВПЧ традиционно рассматривается преимущественно как этиологический фактор предраковых состояний и злокачественных новообразований, в настоящее время он всё чаще позиционируется как интегральный элемент вирусного компонента человеческой микробиоты, что позволяет по-новому оценивать его роль в этиопатогенезе хронических гинекологических заболеваний. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что персистирующая папилломавирусная инфекция ассоциирована с дисбиотическими изменениями, поддерживающими низкоинтенсивное воспаление и нарушенную иммунную регуляцию. Это принципиально важно в контексте эндометриоза — заболевания, для которого хроническое воспаление и иммунологическая дисфункция являются базовыми звеньями патогенеза. Следовательно, изучение ВПЧ как части микробиоты имеет высокую научную и клиническую значимость для уточнения факторов персистенции, выявления потенциальных биомаркеров риска и поиска новых мишеней персонифицированной профилактики и терапии эндометриоза. В качестве иллюстрации приводим два клинических случая, описывающих пациенток с наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) и наличием ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВКР) в цервикальном канале и обследованной микробиоте влагалища, оперативный материал (аспират из полости матки, содержимое эндометриоидной кисты, эндометриоидный инфильтрат, перитонеальная жидкость) которых был также исследован на наличие ДНК ВПЧ. ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ СЛУЧАЕВ О пациентах Обе пациентки были репродуктивного возраста. Демографические, клинические и антропометрические данные пациенток, включая возраст, индекс массы тела, наличие беременностей в анамнезе, количество родов, предварительный и окончательный диагноз, наличие диспареунии, дисменореи, хронической тазовой боли, бесплодие и особенности менструального цикла, были получены при сборе анамнеза, а также уточнены из их медицинских карт. В табл. 1 обобщены данные анамнеза и диагнозы, в связи с которыми пациенткам выполнены плановые оперативные вмешательства. Данные пациентки поступили в отделение оперативной гинекологии больницы «О» в пролиферативную фазу менструального цикла. Обе обследованы на наличие инфекций, передаваемых половым путём (Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, инфекция, вызванная Mycoplasma genitalium), которые не были обнаружены. На наличие ВПЧ пациентки были обследованы в стационаре перед планируемым оперативным вмешательством. Таблица 1. Клинико-анамнестические данные обследованных женщин Table 1. Clinical and anamnestic characteristics of the patients Параметр | Пациентка Г. | Пациентка Я. | Возраст, лет | 24 | 26 | Индекс массы тела, кг/м2 | 21,23 | 19,3 | Возраст наступления менархе, лет | 12 | 13 | Длительность менструальной реакции, дни | 5 | 5 | Длительность менструального цикла, дни | 30 | 29 | Объём менструальных выделений | Обильные | Обильные | Оценка выраженности дисменореи по визуальной аналоговой шкале, баллы | 9 | 8–9 | Диспареуния | Да, в зависимости от позы | Да | Диагноз (установленный до оперативного вмешательства) | Наружный генитальный эндометриоз, инфильтративная форма. Ретроцервикальный эндометриоидный инфильтрат. Двусторонние эндометриоидные кисты яичников | Наружный генитальный эндометриоз, инфильтративная форма. Киста левого яичника. Параовариальная киста слева | Хронические заболевания | Отрицает | Отрицает | Беременность | 0 (не планировала беременность) | 0 (отмечает отсутствие наступления беременности при регулярной половой жизни без контрацепции — первичное бесплодие) | Клинический случай 1 Анамнез заболевания Пациентка Г., 24 года, поступила в отделение оперативной гинекологии больницы «О» с диагнозом «НГЭ, инфильтративная форма. Ретроцервикальный эндометриоидный инфильтрат. Двусторонние эндометриоидные кисты яичников». Впервые установлен диагноз «эндометриомы яичников» в 2021 г., в период с 2021 по 2023 г. не обследовалась, не лечилась. С ноября 2022 г. появились жалобы на диспареунию, усилилась дисменорея [до 9 баллов по визуально-аналоговой шкале боли (ВАШ)]. Обратилась в консультативно-диагностическое отделение больницы «О» в январе 2023 г., обследована амбулаторно, направлена на оперативное лечение. Соматический анамнез Не отягощён. Акушерско-гинекологический анамнез Менструации с 12 лет, установились сразу, регулярные, болезненные (до 9 баллов по ВАШ), обильные, по 5 дней, через 30 дней, половая жизнь с 17 лет, контрацепцию не использует, беременностей не было, не заинтересована в реализации репродуктивной функции в течение последующих 3 лет. Клинический случай 2 Анамнез заболевания Пациентка Я., 26 лет, поступила в отделение оперативной гинекологии больницы «О» с диагнозом «НГЭ, инфильтративная форма. Киста левого яичника. Параовариальная киста слева. Первичное бесплодие (в течение года)». Впервые установлен диагноз «эндометриома(?) левого яичника» в 2020 г., в период с 2020 по 2024 г. не обследовалась, не лечилась. С наступления менархе беспокоят жалобы на дисменорею, обильные менструации, с октября 2023 г. усилились жалобы на диспареунию, дисменорею (до 8–9 баллов по ВАШ). Обратилась в консультативно-диагностическое отделение больницы «О», обследована амбулаторно, направлена на оперативное лечение. Соматический анамнез Не отягощён. Акушерско-гинекологический анамнез Менструации с 13 лет, установились сразу, регулярные, болезненные (до 8–9 баллов по ВАШ), обильные, по 5 дней, через 29 дней, половая жизнь с 18 лет, контрацепцию не использует, беременностей не было, в течение года при регулярной половой жизни без применения методов контрацепции беременность не наступает. Результаты обследования Оценка состояния микробиоты влагалища пациенток была проведена за 1–2 дня до оперативного вмешательства (в пролиферативную фазу менструального цикла): обнаружение, типирование и количественное определение ДНК ВПЧ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени (тест «Квант-21», ДНК-Технология); микроскопическое исследование отделяемого влагалища и цервикального канала с оценкой вагинального микробиоценоза; исследование микрофлоры влагалища методом ПЦР в режиме реального времени (тест «Фемофлор-16», ДНК-Технология); определение профиля экспрессии матричной рибонуклеиновой кислоты генов врождённого иммунитета в отделяемом влагалища с целью оценки локального воспаления методом ПЦР в реальном времени (тест «ИммуноКвантэкс»). У каждой пациентки было проведено выявление, типирование и количественное определение ДНК ВПЧ методом ПЦР в режиме реального времени (тест «Квант-21») в оперативном материале, полученном в ходе диагностической гистероскопии (аспират из полости матки) и лапароскопии (перитонеальная жидкость, эндометриоидные кисты, эндометриоидные гетеротопии, эндометриоидный инфильтрат). Далее полученные результаты обследования на ВПЧ ВКР были сопоставлены. Так, у пациентки Г. в цервикальном канале и в полости матки были обнаружены ВПЧ 16-го и 53-го генотипов, а в перитонеальной жидкости — ВПЧ 58-го генотипа; у пациентки Я. в цервикальном канале и в эндометрии обнаружены ДНК ВПЧ 16-го и 18-го генотипов, а в перитонеальной жидкости и в составе содержимого эндометриоидной кисты — ВПЧ 18-го генотипа. Результаты обследования на ПЦР ВПЧ в режиме реального времени представлены в табл. 2. Таблица 2. Результаты определения генотипов вируса папилломы человека в различных анатомических областях (тест «Квант-21») Table 2. Human papillomavirus genotypes in different anatomical compartments (Quantum-21 test) Локализация | Пациентка Г. | Пациентка Я. | Цервикальный канал | 16-й, 53-й генотипы ВПЧ | 16-й, 18-й генотипы ВПЧ | Полость матки (эндометрий) | 16-й, 53-й генотипы ВПЧ | 16-й, 18-й генотипы ВПЧ | Перитонеальная жидкость | 58-й генотип ВПЧ | 18-й генотип ВПЧ | Содержимое кисты | Не обнаружено ДНК ВПЧ | 18-й генотип ВПЧ | Эндометриоидный инфильтрат | Не обнаружено ДНК ВПЧ | Не обнаружено ДНК ВПЧ | Примечание. ВПЧ — вирус папилломы человека. Согласно результатам микроскопического исследования отделяемого влагалища и цервикального канала с оценкой вагинального микробиоценоза, представленных в табл. 3, у пациентки Г. преобладали другие микроорганизмы и присутствовали ключевые клетки, что характерно для бактериального вагиноза; в составе микробиоты пациентки Я. лактобактерии были обнаружены в меньшинстве. Таблица 3. Результаты микроскопического исследования отделяемого влагалища и цервикального канала с оценкой вагинального микробиоценоза Table 3. Microscopic examination findings of vaginal and cervical discharge with assessment of vaginal microbiocenosis Исследование на микробиоценоз | Пациентка Г. | Пациентка Я. | Вагина | || Соотношение ПМЯЛ и ЭК | ПМЯЛ ЭК (3:1) | Фагоцитоз | Не обнаружен | Обнаружен | Эритроциты | Не обнаружены | Не обнаружены | Парабазальные и базальные ЭК | Не обнаружены | Не обнаружены | Лактобациллы и другие микроорганизмы | Преобладают другие микроорганизмы | Лактобациллы в меньшинстве | Ключевые клетки | Обнаружены | Не обнаружены | Дрожжеподобные грибы | Не обнаружены | Не обнаружены | Трихомонады | Не обнаружены | Не обнаружены | Цервикальный канал | || ПМЯЛ | < 10 | < 10 | Эритроциты | Не обнаружены | Не обнаружены | Клетки цилиндрического эпителия | Нет | Есть | Слизь | Нет | Есть | Клетки плоского эпителия (вагины) | Есть | Есть | Внутриклеточные и внеклеточные грамотрицательные диплококки | Не обнаружены | Не обнаружены | Уретра | || ПМЯЛ | < 10 | < 10 | Микроорганизмы | Есть | Есть | Внутриклеточные и внеклеточные грамотрицательные диплококки | Не обнаружены | Не обнаружены | Примечание. ПМЯЛ — полиморфноядерные лейкоциты; ЭК — клетки плоского эпителия. Микроскопическое исследование микробиоты влагалища пациенток было дополнено исследованием микрофлоры нижних отделов репродуктивного тракта методом ПЦР в режиме реального времени с помощью теста «Фемофлор-16», результаты которого представлены в табл. 4. У пациентки Г. лактобактерии не были обнаружены, соответственно, в вагинальном биотопе преобладали другие факультативно-анаэробные микроорганизмы; таким образом, состояние микробиоты влагалища было охарактеризовано как выраженный анаэробный дисбиоз, что соответствует IV типу сообществ влагалища (Community state type, CST). У пациентки Я. лактобактерии не были доминирующим типом микроорганизмов в составе микробиоты влагалища, а также преобладали другие факультативно- и облигатно-анаэробные микроорганизмы, поэтому состояние микробиоты влагалища оценивалось как умеренный анаэробный дисбиоз влагалища, что также характерно для CST IV. Таблица 4. Результаты оценки состояния микробиоценоза влагалища методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (тест «Фемофлор-16») Table 4. Vaginal microbiota assessment by real-time polymerase chain reaction (Femoflor-16 test) Группа | Пациентка Г. | Пациентка Я. | Общая бактериальная масса | 7,2 | 6,9 | Lactobacillus spp., lg | 0 | 6,5 | Семейство Enterobacteriacea, lg | 0 | 0 | Streptococcus spp., lg | 0 | 0 | Staphylococcus spp., lg | 3,1 | 3,1 | Gardnerella vaginalis / Prevotella bivia / Porphyromonas spp., lg | 6,6 | 6,4 | Eubacterium spp., lg | 6,5 | 4,3 | Snethia spp. / Leptotrichia spp. / Fusobacterium spp., lg | 6 | 6,3 | Megasphaera spp. / Veilonella spp. / Dialister spp., lg | 6,6 | 4,8 | Lachnobacterim spp. / Clostridium spp., lg | 6,6 | 3,7 | Mobiluncus spp. / Corynebacterium spp., lg | 3,7 | 3,4 | Peptostreptococcus spp., lg | 5,4 | 4,4 | Atopobium vaginaе, lg | 6 | 5,6 | Candida spp., lg | 0 | 0 | Mycoplasma hominis, lg | 0 | 0 | Ureaplasma (urealyticum+parvum), lg | 0 | 4,3 | Mycoplasma genitalium, lg | 0 | 0 | Заключение | Выраженный анаэробный дисбиоз | Умеренный анаэробный дисбиоз | С целью определения преобладающего вида Lactobacillus spp. у пациентки Я. было проведено типирование лактобактерий и было установлено, что во влагалищном биотопе преобладал вид Lactobacillus iners. Динамика и исходы В апреле 2023 г. пациентке Г. было проведено оперативное вмешательство, включающее лапароскопию, сальпингоовариолизис с двух сторон, иссечение эндометриоидного инфильтрата, цистовариоэктомию с двух сторон с последующей лазерной вапоризацией капсулы кисты, установку противоспаечного барьера «Interseed» с обеих сторон. Диагноз после оперативного вмешательства: «Наружный генитальный эндометриоз IV стадии [86 баллов по пересмотренной классификации эндометриоза, разработанной Американским обществом репродуктивной медицины (revised American Society for Reproductive Medicine, rASRM)], инфильтративная форма. Позадишеечный эндометриоидный инфильтрат. Двусторонние кисты яичников. Спаечная болезнь органов малого таза II степени». В январе 2024 г. пациентке Я. было проведено оперативное вмешательство, включающее лапароскопию, адгезиолизис, овариолизис с двух сторон, иссечение эндометриоидного инфильтрата, коагуляцию и иссечение очагов эндометриоза, цистэктомию слева, удаление параовариальной кисты слева, хромогидротубацию (++). Диагноз после оперативного вмешательства: «НГЭ III стадии (40 баллов по rASRM), инфильтративная форма. Киста левого яичника. Параовариальная киста слева. Обильное менструальное кровотечение. Спаечная болезнь органов малого таза III степени. Первичное бесплодие (в течение года)». Временнáя шкала Хронология ключевых событий у пациенток с наружным генитальным эндометриозом и наличием ВПЧ высокого канцерогенного риска представлена на рис. 1. Рис. 1. Хронология ключевых событий у пациенток с наружным генитальным эндометриозом и наличием вируса папилломы человека высокого канцерогенного риска: a — пациентка Г.; b — пациентка Я. НГЭ — наружный генитальный эндометриоз; ВПЧ — вирус папилломы человека; CST — тип сообществ влагалища; ВАШ — визуально-аналоговая шкала боли. Fig. 1. Chronology of key clinical events in patients with endometriosis and high-risk human papillomavirus infection: a, patient G.; b, patient Ya. НГЭ, endometriosis; ВПЧ, human papillomavirus; CST, community state type; ВАШ, visual analogue scale. ОБСУЖДЕНИЕ P. Oppelt и соавт. установили, что ДНК ВПЧ определяется в эндометриоидных гетеротопиях примерно в 11% случаев, что позволило авторам выдвинуть гипотезу о возможном распространении инфицированных клеток эндометрия в брюшную полость посредством ретроградной менструации [2]. В исследовании M. Heidarpour и соавт. выявлена более высокая частота обнаружения ВПЧ ВКР у пациенток с эндометриозом по сравнению с контрольной группой. В частности, в тканях яичников ВПЧ ВКР выявлялся в 26% случаев при наличии эндометриоидных кист, тогда как у женщин без эндометриоза частота его обнаружения составляла лишь 10%. Кроме того, авторами отмечено, что распространённость ВПЧ и эндометриоза была обратно пропорциональна числу родов, при этом вирус чаще определялся у женщин с бесплодием [3]. Результаты проспективного исследования случай–контроль также подтвердили наличие ассоциации между присутствием ВПЧ ВКР в тканях верхних отделов репродуктивного тракта и эндометриоз-ассоциированным бесплодием [4]. F. Zullo и соавт. установили, что у женщин с папилломавирусной инфекцией эндометриоз-ассоциированное бесплодие встречалось статистически значимо чаще, чем у женщин с ВПЧ-отрицательным тестом (31,6% против 10,1%; p < 0,01) [6]. Согласно нашим данным, пациентка Г. не планировала беременность, поэтому нельзя оценить её репродуктивную функцию; у пациентки Я. наблюдается первичное бесплодие на протяжении года. В последнее время появляется всё больше работ, которые описывают связь эндометриоза с изменённой микробиотой. Микробиота — это богатая и сложная экосистема, которая в последние годы подверглась широкому изучению благодаря достижениям в области молекулярных методов диагностики. Состав микробиоты варьирует в зависимости от её локализации. Формирование и эволюция вагинального микробиома начинается с рождения, и на его состав влияет ряд факторов, включая генетические, диетические и экологические [7]. Многие исследования показывают, что доминирование Lactobacillus spp. снижает бактериальное разнообразие, что указывает на здоровый статус влагалища [8]. Анализ состава микробиоты влагалища, проведённый с помощью секвенирования ампликона гена 16S рРНК, выявил пять основных типов и 13 подтипов вагинальной микробиоты, также называемых CST, которые облегчили проведение эпидемиологических исследований. В четырёх из них (CST I, II, III и V) доминируют Lactobacillus crispatus, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus iners, Lactobacillus jensenii соответственно. Напротив, микробиота CST IV характеризуется малым количеством Lactobacillus spp. и наличием набора разнообразных облигатных и факультативных анаэробных микроорганизмов [9]. Из-за высокого видового и внутривидового разнообразия этот CST может быть далее разделён на несколько отдельных типов: CST IV-A [характеризуется преобладанием Candidatus Lachnocurva vaginae (ранее описана как BVAB1) с умеренным количеством G. vaginalis и F. vaginae], IV-B (преобладание G. vaginalis с низким содержанием Ca. Lachnocurva vaginae и умеренным — F. vaginae) и IV-C (низкое содержание Lactobacillus spp., G. vaginalis, F. vaginae и Ca. Lachnocurva vaginae, преобладание разнообразных факультативных и облигатных анаэробов) [10]. Структура вагинальной микробиоты динамична, и может происходить переход между CST. Во влагалище наиболее часто наблюдается переход от CST III к CST IV [11]. CST IV чаще всего характерен для бактериального вагиноза (БВ). БВ — это полимикробное дисбиотическое заболевание, при котором резко уменьшается количество Lactobacillus spp. и увеличивается количество факультативных и облигатных анаэробов и микроаэрофилов (Gardnerella vaginalis, Peptostreptococcus, Clostridiales spp., Prevotella spp., Bacteroides, Fusobacterium, Veillonella, Eubacterium, Fannyhessea vaginae, Mobiluncus spp., Megasphaera, Sneathia, Leptotrichia spp., Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Streptococcus viridans). На современном этапе признаётся ведущая роль Gardnerella vaginalis и Fannyhessea vaginae в этиопатогенезе БВ [12]. БВ представляет собой значительную глобальную проблему здравоохранения из-за его высокой распространённости, существенной заболеваемости и частого рецидивирования, особенно в регионах с повышенными показателями заболеваемости [12]. Микробиота влагалища пациентки Г. характеризовалась отсутствием лактобактерий и, соответственно, преобладанием других облигатно-анаэробных микроорганизмов, поэтому состояние микробного сообщества было определено как выраженный анаэробный дисбиоз влагалища, который при наличии ключевых клеток можно расценить как БВ (CST IV); для пациентки Я. также был характерен CST IV: преобладали другие облигатно-анаэробные микроорганизмы, лактобактерии присутствовали, но в меньшинстве, среди них доминирующим видом были L. iners, поэтому состояние микробиоты было охарактеризовано как умеренный анаэробный дисбиоз влагалища. Верхний отдел женского репродуктивного тракта долгое время считался стерильной средой, даже несмотря на то, что несколько лет назад было обнаружено, что в некоторых отделах, таких как полость матки, имеется локальная бактериальная флора [13]. Так, присутствие бактериальной ДНК было продемонстрировано в 95% образцов, полученных после гистерэктомии [14]. C. Chen и соавт. провели анализ с использованием секвенирования ампликона гена 16S рРНК и установили, что шейка матки и верхние отделы репродуктивного тракта, включая матку, маточные трубы и перитонеальную жидкость, содержат разнообразные сообщества бактерий, хотя и в малом количестве [15]. I. Moreno и соавт. показали, что состав микробиоты эндометрия оказывает влияние на успешность имплантации и развитие беременности в нормальных условиях [13]. Рассматривая матку как нестерильную полость, следует отметить, что рефлюксные менструальные выделения могут переносить микроорганизмы и способствовать воспалению, образованию и росту эндометриоидных поражений [16]. Согласно двум нашим наблюдениям, обнаружение ВПЧ ВКР в верхних отделах репродуктивного тракта, в том числе в полости матки и перитонеальной жидкости, заставляет продолжить поиски в данном направлении. Особый интерес представляет случай выявления генотипа 58 в перитонеальной жидкости при его отсутствии в цервикальном канале. Данное явление может свидетельствовать об элиминации вируса в цервикальном канале с его одновременной продолжающейся персистенцией в эндометриоидных очагах, которые могут служить своеобразным резервуаром для ВПЧ, защищённым от факторов локального иммунитета. В 2021 г. I. Jiang и соавт. выдвинули гипотезу о том, что изменение микробиоты кишечника и репродуктивного тракта может привести к изменению иммунного ответа. Действительно, дисбактериоз нарушает нормальную иммунную функцию, приводя к повышению уровня провоспалительных цитокинов, что ставит под угрозу иммунологический надзор и изменяет профили иммунных клеток. Таким образом, эта иммунная дисрегуляция может перейти в хроническое неэффективное воспаление, создавая среду, которая поддерживает порочный круг развития и прогрессирования эндометриоза [17]. M.E. Salliss и соавт. отметили, что между эндометриозом, бесплодием и присутствием в микробиоте влагалища бактерий, ассоциированных с БВ, существует связь [18]. В 2019 г. B. Ata и соавт. изучили состав микробиоты кишечника, влагалища и шейки матки у пациенток с эндометриозом III/IV стадии по rASRM, сравнив их со здоровыми женщинами, и обнаружили более высокую распространённость патогенных видов, включая Gardnerella, Streptococcus, Escherichia, Shigella и Ureaplasma, в микробиоте шейки матки у женщин с эндометриозом [19]. Также известно, что анаэробный дисбиоз влагалища повышает риск инфекций, передающихся половым путём, в том числе вероятность инфицирования ВПЧ. Например, J. Norenhag и соавт. провели систематический обзор и метаанализ и установили, что CST IV и CST III связаны с более высокой распространённостью ВПЧ и в таких случаях в 2–3 раза увеличивается не только вероятность инфицирования ВПЧ ВКР, но и риск развития плоскоклеточной интраэпителиальной неоплазии/рака шейки матки по сравнению с CST I [20]. В представленных нами случаях состояние микробиоценоза влагалища у пациенток также оценивается как выраженный и умеренный анаэробный дисбиоз влагалища (в первом и втором наблюдении соответственно), что характерно для CST IV. В последнее время изучается возможная роль пробиотиков в терапии эндометриоза. Пробиотики могут помочь регулировать иммунную систему, стимулируя противовоспалительные реакции и балансируя активность иммунных клеток. Эта иммунная модуляция может потенциально уменьшить напряжённость воспалительной реакции при эндометриозе [21]. В некоторых исследованиях изучалось использование пробиотиков для восстановления здоровой микробиоты влагалища, что может быть актуально для купирования симптомов, связанных с эндометриозом, таких как тазовая боль и воспаление. S. Khodaverdi и соавт. провели рандомизированное пилотное плацебо-контролируемое исследование, в ходе которого отметили положительные эффекты приёма препаратов лактобацилл при болях, связанных с эндометриозом [22]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Представленные клинические наблюдения демонстрируют потенциальную роль ВПЧ ВКР в патогенезе наружного генитального эндометриоза. Обнаружение ДНК ВПЧ ВКР в цервикальном канале и верхних отделах репродуктивного тракта (полость матки, перитонеальная жидкость, эндометриоидные кисты) у женщин с генитальным эндометриозом при одновременном наличии выраженного нарушения состояния микробиоценоза влагалища (CST IV) свидетельствует о комплексном характере взаимодействия инфекционных и воспалительных факторов. Также это позволяет предположить восходящий путь инфицирования, при этом инфекционная теория может дополнить теорию ретроградной менструации, а это значит, что применение пробиотиков в составе комплексной терапии эндометриоза может открыть новые перспективы. Полученные результаты подчёркивают необходимость дальнейшего изучения вирусно-микробных ассоциаций и их вклада в механизмы хронизации воспалительного процесса при эндометриозе. Учёт вирусного статуса пациенток может иметь практическое значение для совершенствования методов диагностики, прогнозирования течения заболевания и разработки персонализированных подходов к терапии. ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Вклад авторов. А.М. Ханова — работа с данными, проведение исследования, анализ данных, написание черновика рукописи; А.Р. Хачатурян — определение концепции, написание черновика рукописи; Т.А. Хуснутдинова — проведение исследования, анализ данных; А.М. Савичева, М.И. Ярмолинская — определение концепции, анализ данных, пересмотр и редактирование рукописи, обеспечение исследования, руководство исследованием. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части. Этический комитет. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта» (протокол № 121 от 05.12.2022). Согласие на публикацию. Авторы получили письменное информированное добровольное согласие пациентов на публикацию персональных данных в научном журнале, включая его электронную версию. Объём публикуемых данных с пациентами согласован. Источники финансирования. Исследование выполнено в рамках государственного задания Министерства науки и высшего образования Российской Федерации по фундаментальному научному исследованию № 1024032800068-4 «Разработка лечебных стратегий, направленных на активное долголетие женщин». Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи. Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные). Доступ к данным. Все данные, полученные в настоящей работе, представлены в статье. Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали. Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внутренних рецензента. ADDITIONAL INFORMATION Author contributions: A.M. Khanova: data curation, investigation, formal analysis, writing—original draft; A.R. Khachaturian: conceptualization, writing—original draft; T.A. Khusnutdinova: investigation, formal analysis; A.M. Savicheva, M.I. Yarmolinskaya: conceptualization, formal analysis, writing—review & editing, resources, supervision. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved. Ethics approval: The study was approved by the Local Ethics Committee of the Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott (Protocol No. 121 dated December 5, 2022). Consent for publication: Written informed consent was obtained from the patients for publication of personal data in a scientific journal and its online version. The scope of the published data was approved by the patients. Funding sources: The study was part of the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation’s State assignment on fundamental research No. 1024032800068-4, “Developing Treatment Strategies for Active Longevity in Women.” Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities or interests for the last three years related with for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article. Statement of originality: No previously obtained or published material (text, images, or data) was used in this study or article. Data availability statement: All data obtained in this work are available in the article. Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article. Provenance and peer-review: This article was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer-review process involved two in-house reviewers. About the authors Aigul M. Khanova The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott Author for correspondence. Email: [email protected] ORCID iD: 0000-0002-6438-5195 Russian Federation, Saint Petersburg Armine R. Khachaturyan The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott Email: [email protected] ORCID iD: 0000-0003-2141-6307 SPIN-code: 2691-3910 MD, Cand. Sci. (Medicine) Russian Federation, Saint PetersburgTatiana A. Khusnutdinova The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott Email: [email protected] ORCID iD: 0000-0002-2742-2655 SPIN-code: 9533-9754 MD, Cand. Sci. (Medicine) Russian Federation, Saint PetersburgAlevtina M. Savicheva The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott Email: [email protected] ORCID iD: 0000-0003-3870-5930 SPIN-code: 8007-2630 MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor, Honored Scientist of the Russian Federatio Russian Federation, Saint PetersburgMaria I. Yarmolinskaya The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott Email: [email protected] ORCID iD: 0000-0002-6551-4147 SPIN-code: 3686-3605 Russian Federation, Saint Petersburg

- Yarmolinskaya MI, Ailamazyan EK. Genital endometriosis. Various aspects of the problem. St. Petersburg: Eco-Vector; 2017. 615 p. (In Russ.) EDN: XYSZVJ - Oppelt P, Renner SP, Strick R, et al. Correlation of high-risk human papilloma viruses but not of herpes viruses or chlamydia trachomatis with endometriosis lesions. Fertility and sterility. 2010;93(6):1778–1786. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.12.061 - Heidarpour M, Derakhshan M, Derakhshan-Horeh M, et al. Prevalence of high-risk human papillomavirus infection in women with ovarian endometriosis. J Obstet Gynaecol Res. 2017;43(1):135–139. doi: 10.1111/jog.13188 - Rocha RM, Souza RP, Gimenes F, Consolaro MEL. The high-risk human papillomavirus continuum along the female reproductive tract and its relationship to infertility and endometriosis. Reprod Biomed Online. 2019;38(6):926–937. doi: 10.1016/j.rbmo.2018.11.032 - Darvishi M, Nouri M, Zahir M, et al. Overview of human papillomavirus infection. Infect Disord Drug Targets. 2024;24(2):e031123223107. doi: 10.2174/0118715265257105231025112708 - Zullo F, Fiano V, Gillio-Tos A, et al. Human papillomavirus infection in women undergoing in-vitro fertilization: effects on embryo development kinetics and live birth rate. Reprod Biol Endocrinol. 2023;21(1):39. doi: 10.1186/s12958-023-01091-9 - Shen L, Zhang W, Yuan Y, et al. Vaginal microecological characteristics of women in different physiological and pathological period. Front Cell Infect Microbiol. 2022;12:959793. doi: 10.3389/fcimb.2022.959793 - Podoprigora I, Vasina A, Mbarga MJA, et al. Comparison of vaginal microbiota in HPV-negative and HPV-positive pregnant women using a culture-based approach. Diagn Microbiol Infect Dis. 2024;110(2):116419. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2024.116419 - Ravel J, Gajer P, Abdo Z, et al. Vaginal microbiome of reproductive-age women. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(Suppl 1):4680–4687. doi: 10.1073/pnas.1002611107 - France MT, Ma B, Gajer P, et al. VALENCIA: a nearest centroid classification method for vaginal microbial communities based on composition. Microbiome. 2020;8(1):166. doi: 10.1186/s40168-020-00934-6 - Romero R, Hassan SS, Gajer P, et al. The composition and stability of the vaginal microbiota of normal pregnant women is different from that of non-pregnant women. Microbiome. 2014;2(1):4. doi: 10.1186/2049-2618-2-4 - Bacterial vaginosis: Clinical guidelines. Moscow; 2022. 37 p. (In Russ.) - Moreno I, Codoñer FM, Vilella F, et al. Evidence that the endometrial microbiota has an effect on implantation success or failure. Am J Obstet Gynecol. 2016;215(6):684–703. doi: 10.1016/j.ajog.2016.09.075 - Mitchell CM, Haick A, Nkwopara E, et al. Colonization of the upper genital tract by vaginal bacterial species in nonpregnant women. Am J Obstet Gynecol. 2015;212(5):611.e1–611.e6119. doi: 10.1016/j.ajog.2014.11.043 - Chen C, Song X, Wei W, et al. The microbiota continuum along the female reproductive tract and its relation to uterine-related diseases. Nat Commun. 2017;8(1):875. doi: 10.1038/s41467-017-00901-0 - Zizolfi B, Foreste V, Gallo A, et al. Endometriosis and dysbiosis: state of art. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1140774. doi: 10.3389/fendo.2023.1140774 - Jiang I, Yong PJ, Allaire C, Bedaiwy MA. Intricate connections between the microbiota and endometriosis. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5644. doi: 10.3390/ijms22115644 - Salliss ME, Farland LV, Mahnert ND, Herbst-Kralovetz MM. The role of gut and genital microbiota and the estrobolome in endometriosis, infertility and chronic pelvic pain. Hum Reprod Update. 2021;28(1):92–131. doi: 10.1093/humupd/dmab035 - Ata B, Yildiz S, Turkgeldi E, et al. The endobiota study: Comparison of vaginal, cervical and gut microbiota between women with stage 3/4 endometriosis and healthy controls. Sci Rep. 2019;9(1):2204. doi: 10.1038/s41598-019-39700-6 - Norenhag J, Du J, Olovsson M, et al. The vaginal microbiota, human papillomavirus and cervical dysplasia: a systematic review and network meta-analysis. BJOG. 2020;127(2):171–180. doi: 10.1111/1471-0528.15854 - Sobstyl A, Chałupnik A, Mertowska P, Grywalska E. How do microorganisms influence the development of endometriosis? Participation of genital, intestinal and oral microbiota in metabolic regulation and immunopathogenesis of endometriosis. Int J Mol Sci. 2023;24(13):10920. doi: 10.3390/ijms241310920 - Khodaverdi S, Mohammadbeigi R, Khaledi M, et al. Beneficial effects of oral lactobacillus on pain severity in women suffering from endometriosis: a pilot placebo-controlled randomized clinical trial. Int J Fertil Steril. 2019;13(3):178–183. doi: 10.22074/ijfs.2019.5584