[Endocrine-Metabolic Evaluation of female infertility in public health: initial results in the interior of the country]

La infertilidad es una enfermedad del sistema reproductivo, definida como la incapacidad para lograr un embarazo clínico después de 12 meses o más de relaciones sexuales no protegidas. La Sociedad Americana de Medicina Reproductiva (American Society for Reproductive Medicine, ASRM) sugiere una evaluación más precoz -a los 6 meses- en mujeres mayores de 35 años y en pacientes con antecedentes o sospecha de patologías asociadas con infertilidad. Esta condición afecta aproximadamente al 15 % de las parejas, y se clasifica como primaria cuando nunca se ha logrado un embarazo, o secundaria cuando se ha conseguido un embarazo previo, independientemente de su desenlace ( 1 ) . Entre las causas, el factor femenino y masculino representan cada uno alrededor del 35 % de los casos; un 20 % se atribuye a causas mixtas, y el 10 % restante a etiología desconocida ( 2 , 3 ) . Actualmente se sabe que la reproducción humana deriva de una compleja sucesión de eventos biológicos que están regulados por diferentes factores. El sistema endócrino juega un rol fundamental en la fisiología reproductiva, interactuando con múltiples sistemas, como el neurológico y el inmunológico, así como con factores metabólicos y medioambientales. Cualquier alteración en la fisiología de este sistema puede afectar la capacidad reproductiva de la pareja ( 4-6 ) . En el Hospital Universitario de Maternidad y Neonatología (HUMN) de Córdoba, el Instituto Universitario de Medicina Reproductiva (IUMeR) y el Departamento de Endocrinología y Diabetes trabajan de manera interdisciplinaria, ofreciendo atención a parejas de bajos recursos económicos, sin cobertura de salud, facilitando el acceso a tratamientos de reproducción asistida completamente gratuitos. Según la bibliografía disponible hasta la fecha, no existen datos publicados en Argentina sobre las características endocrino-metabólicas en mujeres que padecen infertilidad. Por lo tanto, nos propusimos evaluar dichos aspectos en nuestra población. Describir y analizar las características endocrino-metabólicas de las mujeres infértiles atendidas en el Departamento de Endocrinología y Diabetes, derivadas del IUMeR.

Características generales: Se analizaron 111 historias clínicas de pacientes infértiles derivadas por el IUMeR entre los años 2015 y 2019, inclusive. De estas, 103 fueron seleccionadas y 8 se excluyeron por no cumplir con los criterios de inclusión. La edad media de las pacientes fue de 32 ± 5 años (rango: 18-44), siendo el 59 % de ellas menores de 34 años, el 33 % tenían entre 35 y 40 años, y el 8 % tenían más de 40 años. Todas las pacientes se encontraban en una relación de pareja heterosexual al momento de la consulta. La edad promedio de los miembros masculinos de las parejas fue de 34 ± 7 años (rango: 21-57). Antecedentes: El 14 % de las pacientes completó la educación primaria, mientras que el 3% no logró finalizarla. El 31 % completó la educación secundaria, y el 28 % reportó haberla dejado incompleta. En relación con la educación terciaria, el 11 % finalizó sus estudios, mientras que el 6 % no los completó. Finalmente, el 3 % de las pacientes alcanzó el nivel universitario completo y otro 3 % lo dejó incompleto. En cuanto a los antecedentes ocupacionales, el 60 % reportó estar empleada en trabajos informales, mientras que el 34 % se encontraba desempleada y el 6 % se identificó como ama de casa. El 60 % de las mujeres no referían patologías previas al momento de la consulta, el resto manifestó tener hipotiroidismo (n: 29), obesidad (n: 5), síndrome metabólico (SM) (n: 5), HTA (n: 4), bocio nodular (n: 1), hipertiroidismo (n: 1) y enfermedad autoinmune (vitíligo, n: 1). No se registraron antecedentes de enfermedades oncológicas, DM, síndrome de ovario poliquístico (SOP) ni insuficiencia ovárica prematura (IOP). El 34 % reportó antecedentes heredofamiliares de enfermedad cardiovascular en familiares de primer grado, el 33 % de DM, el 19 % de tiroideopatías, el 4 % de neoplasias de origen ginecológico, el 3 % de patologías autoinmunes y el 2 % de SOP. En referencia a los antecedentes tóxico-medicamentosos, la mayoría no fumaba (62 %), no consumía alcohol (76 %) ni drogas (80 %). El 36 % mencionó estar en tratamiento farmacológico en monoterapia (83 %), siendo la levotiroxina el fármaco más prescrito (81 %), seguida por la metformina (14 %). Además, el 55 % de las pacientes llevaban un estilo de vida sedentario y reportaron hábitos alimenticios poco saludables. Características gineco-obstétricas: La media de edad de la menarca fue de 12,6 ± 1,6 años (rango: 9-17). El 65 % de las pacientes eran eumenorreicas, 30 % oligomenorreicas, 3 % padecían amenorrea secundaria y el 2 % polimenorrea. El 46 % consultó por infertilidad primaria y el 54 % por infertilidad secundaria, con un tiempo promedio de búsqueda de fertilidad de 4,7 años. El 35 % de las pacientes tenía antecedentes de abortos, de los cuales 30 fueron espontáneos y 5 provocados. Examen físico: En la tabla 1 y 2 se describen las características clínicas- antropométricas y endocrinológicas. Variable Peso (kg) 72.68 ± 15.29 Talla (m) 1.6 ± 0.06 Índice de masa corporal (IMC) (kg/m²) 28.54 ± 5.88 Circunferencia de cintura (cm) 95.51 ± 14.05 Relación cintura/cadera (C/C) 0.87 ± 0.1 Presión arterial sistólica (TAS) (mmHg) 105.65 ± 18.0 Presión arterial diastólica (TAD) (mmHg) 67.09 ± 10.09 Los datos son expresados como media ± DS Variable Porcentaje (%) n Acantosis nigricans o acrocordones 34 35 Acné 11 11 Seborrea 1 1 Alopecia androgénica 4 4 Galactorrea 2 2 Hirsutismo 13 13 Bocio palpable 22 23 Los datos son expresados en porcentajes absolutos Factores asociados a infertilidad: Todas las pacientes presentaron al menos un factor endocrinológico relacionado con la infertilidad femenina. Las principales condiciones endocrinológicas identificadas fueron las tiroideopatías, presentes en el 70 % de las pacientes, seguidas por la obesidad en el 36 %, el sobrepeso en el 31 % y la hiperprolactinemia en el 29 %. Otras condiciones incluyeron el diagnóstico de SOP en el 21 %, el SM en el 13 %, la DM en el 3 %, el bajo peso en el 3 %, la IOP en el 2 %, la hiperplasia adrenal congénita no clásica en el 1 % y el hirsutismo idiopático en el 1 %. Además, el 50 % de las pacientes presentaron otros factores de origen no endocrinológico que también afectan la capacidad reproductiva. Así, el 42 % tenían factores tubarios asociados con la infertilidad, como la obstrucción tubaria bilateral en el 21 %, la obstrucción tubaria unilateral en el 12 % y la ligadura tubaria bilateral en el 10 %. En cuanto al factor masculino, el 26 % de las pacientes presentaron infertilidad asociada a su pareja. Los parámetros seminales alterados en este grupo fueron la teratozoospermia en el 13 %, seguida por la oligozoospermia y la astenozoospermia, ambas presentes en el 3 %. También se identificaron casos de oligoteratozoospermia (4 %), azoospermia (1 %), oligoastenozoospermia (1 %) y astenoteratozoospermia (1 %). El 12 % de las pacientes presentó infertilidad asociada con la edad reproductiva avanzada, mientras que el 4 % mostró endometriosis. En cuanto a los factores uterinos, se detectaron pólipos en el 3 % de los casos y miomas en el 1 %, sin hallarse malformaciones ni hiperplasia. El hipotiroidismo primario fue la patología más frecuente, presente en el 96 % de los casos. El 21,36 % (n = 22) de las pacientes presentaron títulos elevados de ATPO. En tres casos se diagnosticó bocio nodular, resultado uno de ellos carcinoma papilar tiroideo. El 29 % de las pacientes tuvieron niveles elevados de prolactina, de los cuales el 10 % fue secundario a hipotiroidismo y el 30 % fue de origen idiopático. Ninguna de ellas presentó el síndrome galactorrea-amenorrea, y la mayoría tenía ciclos menstruales eumenorreicos. El SOP fue responsable del 55 % de los casos de ciclos menstruales irregulares. El 59 % de las pacientes con SOP consultó por esterilidad primaria, mientras que el 41 % lo hizo por esterilidad secundaria, con un tiempo promedio de búsqueda de embarazo de 5,7 ± 4 años (rango: 1,5-18). El fenotipo clásico tipo A del SOP fue el más frecuente y se destacó por presentar antecedentes familiares de primer grado con DM (45 %) y enfermedad cardiovascular (45%). Se diagnosticaron, con menor frecuencia, dos casos de insuficiencia ovárica prematura (IOP), un caso de hiperplasia suprarrenal congénita no clásica y un caso de hirsutismo idiopático.

La edad femenina es uno de los factores más determinantes en la fertilidad, ya que el número y la calidad de los ovocitos, y por ende el potencial reproductivo, disminuyen progresivamente con los años ( 7 , 8 ) . Según datos del Registro Argentino de Fertilización Asistida (RAFA) de 2014, que recopila información de 35 centros privados, el 27 % de las mujeres que realizan tratamientos de alta complejidad son menores de 35 años, el 43 % tienen entre 35 y 40 años, y el 28 % son mayores de 40 años ( 9 ) . En contraste, en el IUMeR se observó que el 57 % de las pacientes eran menores de 35 años al momento de la consulta, y solo un 9 % superaban los 40 años. Esta tendencia ha sido reportada de manera similar en otros países de América Latina ( 10 , 11 ) . Las diferencias observadas entre el ámbito público y privado podrían reflejar, entre otros factores, el valor que las mujeres asignan a la maternidad. En sectores de bajos recursos, donde las circunstancias económicas y sociales adversas limitan las oportunidades profesionales y educativas, la maternidad se convierte en una vía para alcanzar un proyecto de vida y realización personal. En cambio, en sectores de ingresos medios y altos, las mujeres más jóvenes, con mayor nivel educativo y actividad profesional, tienden a asociar en menor medida la realización personal con la maternidad. En estos grupos, persiste con fuerza el deseo de desarrollarse académica y profesionalmente, lo que conlleva a postergar la maternidad ( 12 , 13 ) . Se ha despertado un interés considerable en el impacto de los factores prevenibles, incluidos los hábitos de vida, sobre la fertilidad. El tabaquismo, el consumo de alcohol y el uso de drogas adictivas son motivo de gran preocupación. El consumo de tabaco sigue siendo uno de los principales factores de riesgo asociados a la mortalidad prematura y la discapacidad a nivel mundial. Existe una sólida evidencia que sugiere que fumar afecta diversos aspectos de la función reproductiva tanto en hombres, al deteriorar la calidad seminal, como en mujeres, ejerciendo efectos perjudiciales sobre los ovarios, trompas y útero ( 14 ) . En nuestra muestra, se observó que el 25 % de las pacientes reportaron ser fumadoras, un valor ligeramente superior al encontrado en la Cuarta Encuesta Nacional de Factores de Riesgo (ENFR) de 2019, que documentó una tendencia decreciente en el consumo de tabaco en la población de Argentina. A pesar de esta reducción general, persisten marcadas diferencias sociales. En particular, las mujeres en situaciones de mayor vulnerabilidad socioeconómica, presentaron una prevalencia significativamente más alta de tabaquismo ( 15 ) . El abuso de alcohol también representa una amenaza significativa para la salud, y durante el embarazo puede tener efectos adversos sobre el desarrollo fetal. Aunque pocos estudios han investigado específicamente la relación entre el abuso de alcohol y los resultados de fertilidad, en nuestra población el 8 % refirió consumo de alcohol, y ninguna informó abuso ( 14 ) . El sedentarismo, otro factor de riesgo prevenible, tiene efectos negativos bien documentados sobre la salud en general ( 16 ) . En nuestro estudio, solo el 25 % de las pacientes reportaron realizar algún tipo de actividad física, mientras que la mayoría eran sedentarias. La falta de actividad física se relaciona directamente con el sobrepeso y la obesidad, condiciones que afectan a más del 66 % de la población argentina, según la ENFR, cifra similar a la observada en nuestro grupo de pacientes ( 15 ) . En todo el mundo, al menos 2.8 millones de personas mueren cada año como resultado del sobrepeso u obesidad. Asimismo, gran parte de la carga de enfermedades no transmisibles pueden atribuirse al exceso de peso, como la diabetes, la cardiopatía isquémica, y ciertos tipos de cánceres ( 17 ) . Esta epidemia, según la última ENFR y la observada a nivel internacional, continúa aumentando, particularmente en los grupos en situación de mayor vulnerabilidad social. La esfera reproductiva no está exenta de su impacto deletéreo, siendo tres veces mayor el riesgo de padecer infertilidad en mujeres obesas. A su vez, una vez logrado el embarazo, es responsables de mayor riesgo de resultados adversos obstétricos y neonatales ( 16 , 18 ) . Entre los componentes de SM asociados a la obesidad, el perímetro de cintura mayor o igual a 88 cm en la mujer es indicativo de riesgo cardiometabólico ( 18 , 19 ) . Existen escasos trabajos que evalúan dichas mediciones en mujeres infértiles, uno de ellos, con población de pacientes venezolanas, reporta un promedio de cintura menor al de nuestra población ( 20 ) . Las pruebas bioquímicas iniciales en las mujeres infértiles incluyen el dosaje sérico de TSH, FSH, estradiol y prolactina; adicionalmente perfil androgénico según la sospecha clínica. Esto guarda relación con las causas más frecuentes de anovulación: SOP, obesidad, disfunción tiroidea e hiperprolactinemia. La disfunción ovulatoria se ha identificado en aproximadamente el 15% de todas las parejas infértiles y representa hasta el 40% de la infertilidad femenina ( 1 ) . Según la Organización Mundial de la Salud, los trastornos anovulatorios constituyen la principal causa de infertilidad en los países desarrollados; sin embargo, esta situación varía considerablemente según la región analizada. Farley TM, señala que el factor tubo-peritoneal es más frecuente en África y América Latina, mientras que en los países desarrollados su incidencia es significativamente menor ( 21 ) . Nuestro estudio confirma la existencia de factores endocrinológicos vinculados a la infertilidad femenina, sin embargo, se observan diferencias en la frecuencia de presentación lo que sugiere la influencia de posibles variables poblacionales. Entre los diversos factores endocrinos, la disfunción tiroidea ocupa un rol central y destacado. Los trastornos tiroideos ejercen una influencia significativa sobre la foliculogénesis, la fertilización y los procesos de implantación. La autoinmunidad tiroidea, aunque se asocia con una disminución de la reserva ovárica, no requiere habitualmente tratamiento con levotiroxina. En cambio, tanto el hipotiroidismo subclínico como el clínico suelen requerir tratamiento para mejorar la fertilidad y optimizar los resultados obstétricos. En aquellas pacientes sometidas a tratamientos de reproducción asistidita, se debe alcanzar el estado eutiroideo previo a la estimulación ovárica ( 22 , 23 ) . En nuestra cohorte de pacientes el hipotiroidismo subclínico fue la condición más prevalente, probablemente debido a que es una patología común en la población femenina de edad fértil, cuyo diagnóstico es sencillo, rápido y accesible ( 22 ) . La hiperprolactinemia fue la segunda causa, posiblemente debido a su relevancia en el diagnóstico diferencial de anovulación. En tercer lugar, el SOP se presentó con menor frecuencia de lo esperado según la literatura, lo cual podría deberse a la atención directa de dichas pacientes en el consultorio externo de Endocrinología, sin llegar a ser derivadas en muchos casos al servicio de medicina reproductiva ( 24 ) . Con respecto a las limitaciones del estudio, el diseño observacional y transversal impide establecer relaciones causales entre las alteraciones endocrino-metabólicas y la infertilidad. Todas las pacientes fueron derivadas al Departamento de Endocrinología y Diabetes, lo que condiciona el perfil clínico de la población evaluada. La ausencia de un grupo control limita la posibilidad de extrapolar los hallazgos. Si bien algunos antecedentes fueron auto reportados, todas las pacientes fueron evaluadas clínica y bioquímicamente, lo que permitió confirmar o descartar los diagnósticos referidos.

La patología tiroidea, la hiperprolactinemia y el exceso de peso fueron las alteraciones endocrinológicas más frecuentemente asociadas a la infertilidad femenina en nuestra población. Estos hallazgos destacan la importancia de realizar una evaluación endocrino-metabólica integral en las mujeres con dificultades reproductivas, especialmente en contextos de vulnerabilidad social. Nuestros resultados subrayan la necesidad de reforzar la consejería en salud reproductiva y de implementar programas educativos orientados a promover hábitos saludables, siendo la prevención una herramienta insoslayable en el cuidado de la fertilidad. Asimismo, la falta de datos que caractericen a la población de nuestro país con problemas de fertilidad desde una perspectiva endocrinológica y metabólica resalta la relevancia de este estudio, que contribuye al conocimiento de esta patología en el contexto local y ofrece una base para futuras líneas de investigación y políticas de salud pública.

Diseño: Estudio observacional, de corte transversal analítico. Población: Pacientes que consultaron al Programa de Reproducción del IUMeR desde su creación, en mayo de 2015, hasta diciembre de 2019, y que fueron derivadas al Departamento de Endocrinología y Diabetes. Se incluyeron mujeres entre 18 y 44 años, sin cobertura de salud y con diagnóstico de infertilidad, definido según la ASRM 1 : Mujeres menores de 35 años con más de un año de relaciones sexuales no protegidas sin lograr embarazo. Mujeres mayores de 35 años con más de seis meses de relaciones sexuales no protegidas sin lograr embarazo. Se excluyeron las pacientes que no completaron los estudios endocrinológicos solicitados. Protocolo : Se consignaron en la historia clínica los siguientes datos: Edad : años cumplidos al momento de la primera consulta y se dividió en los grupos etarios: 18-34 años, 35-40 años y más de 40 años. Antecedentes ocupacionales : empleada, desempleada, ama de casa, trabajadora informal. Antecedentes de alfabetización y escolaridad: educación primaria completa o incompleta, secundaria completa o incompleta, y terciaria/universitaria completa o incompleta. Antecedentes heredo-familiares : se registraron las principales patologías endócrino-metabólicas. Antecedentes personales patológicos : diabetes mellitus (DM), hipertensión arterial (HTA), patologías endocrinas, dislipidemia, obesidad. Antecedentes gineco-obstétricos : edad de la menarca, ritmo menstrual, número de embarazos, partos, embarazos ectópicos y abortos. Tipo y tiempo de esterilidad. Antecedentes tóxico-medicamentosos : hábito de fumar, actividad física, consumo de drogas, alcohol y/o medicación. Examen físico : peso, talla, índice de masa corporal (IMC), circunferencia de cintura, relación cintura/cadera, presión arterial, puntuación del Score de Ferriman-Gallwey, presencia de acné, acantosis nigricans, acrocordones, alopecia androgénica, seborrea, bocio y galactorrea. Características bioquímicas endocrino-metabólicas : durante la fase folicular temprana del ciclo menstrual o en amenorrea se realizaron los siguientes dosajes séricos hormonales: TSH-Anticuerpo anti-tiroperoxidasa (ATPO), FSH, LH, Estradiol, Prolactina, Testosterona total, SHBG, DHEAS (electroquimiolumniscencia), Androstenediona y 17-OHP (RIA). Perfil lipídico: Colesterol total, triglicéridos (método enzimático), HDL y LDL (método directo homogéneo). Perfil glucémico: glucemia basal y, según indicación, glucemia a los 120 minutos tras una sobrecarga de 75 g de glucosa (POTG) (método enzimático UV Hexoquinasa). Características ultrasonográficas : Recuento de folículos antrales y volumen ovárico (por vía transvaginal con transductor multiplanar 3D, IC 5-9 MHz, Voluson 730 Expert, General Electric, Milwaukee, WI), durante el equivalente de la fase folicular temprana del ciclo menstrual o en amenorrea. Causa de la infertilidad : presencia de factor endocrino, acompañado o no de otras causas de infertilidad. Datos de la pareja masculina : edad, antecedentes personales patológicos, número de hijos y resultado del espermograma. Análisis estadístico : Las variables con distribución normal, expresadas como media ± desvío estándar, fueron analizadas mediante el test de ANOVA. Las variables cualitativas, presentadas como porcentajes absolutos, se compararon utilizando el test de chi cuadrado (X 2 ). El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS Statistics, versión 23. Aprobación ética : El protocolo fue aprobado por el Comité de Capacitación y Docencia, y el Comité Institucional de Evaluación Ética de las Investigaciones en Salud (CIEIS-HUMN).