O mediador lipídico pró-resolução maresina-1 inibe neurônios CGRP-positivos : controle da dor inflamatória e alternativa não-hormonal para o tratamento da endometriose

Maresina-1 (MaR1) é um mediador lipídico pró-resolução (SPM) com efeito anti-inflamatório potente. Assim, o objetivo geral dessa tese foi avaliar o efeito da Maresina-1 em silenciar nociceptores, podendendo assim, atuar no controle da dor inflamatória e como alternativa não hormonal para o tratamento da endometriose. Espcificamente, os objetivos dessa tese foram 1) avaliar o efeito analgésico e anti-inflamatório Maresina-1 em modelo de dor e inflamação induzidos pelo adjuvante completo de Freund (CFA) e carragenina; 2) padronizar um modelo não cirúrgico de dor associada à endometriose; 3) avaliar o efeito da MaR1 no modelo de endometriose. Ademais, essa tese oferece revisões sobre o efeito analgésico dos SPMs e sobre importância da capsaicina e TRPV1 na modulação da dor e inflamação. No primeiro trabalho, demonstramos que a MaR1 reduziu a hiperalgesia mecânica e térmica induzida por carragenina e CFA e o recrutamento de neutrófilos e macrófagos próximo a fibras CGRP+ na pele da pata. Além disso, a MaR1 reduziu ativação das células da glia e produção de IL-1β e TNF-α e na medula espinal. No gânglio da raiz dorsal (DRG), MaR1 reduziu a expressão do RNAm de Nav1.8 e Trpv1, e a liberação de CGRP. Os efeitos analgésicos e anti-inflamatórios duradouros da MaR1 (5 dias com um único tratamento) sugerem que os SPMs se tornar uma nova classe de drogas importantes para o tratamento da dor inflamatória. Para o segundo trabalho, nos propusemos a estabelecer um modelo não cirúrgico de dor associada à endometriose em camundongos. A endometriose é uma doença inflamatória que afeta aproximadamente 10% das mulheres e que cursa com dor pélvica ou abdominal debilitante. Além de requererem cirurgia, os modelos existentes não induzem a dor espontânea, que é o principal sintoma de pacientes com endometriose. A endometriose foi induzida não cirurgicamente pela injeção intraperitoneal de fragmentos dissociados de útero de camundongo doador em camundongo receptor. Nosso modelo produz mudanças neuronais e comportamentais (como presença de dor evocada e dor espontânea) que mimetizam a doença em mulheres. Esse modelo também responde a fármacos clinicamente ativos (letrozol e danazol) e pode ser usado, portanto, para avaliar o efeito de novas terapias. Dessa forma, o próximo objetivo foi investigar o efeito da MaR1 no modelo de endometriose. O tratamento com a MaR1 não só reduz a dor abdominal, mas também diminuiu a porcentagem de camundongos com lesões e o tamanho das lesões. Parte desse efeito está relacionado com a inibição da ativação de neurônios CGRP+, como observado pela diminuição da colocalização de CGRP com NF-κB por imunofluorescência no DRG. Em conclusão, demonstramos que a MaR1 apresenta um efeito analgésico duradouro (5 dias após um único tratamento) no modelo de dor induzida por CFA que está relacionado a sua capacidade em bloquear a ativação de nociceptores TRPV1+ e a liberação do neuropeptídeo CGRP. Ademais, padronizamos um modelo não-cirúrgico de dor associada à endometriose que é sensível a fármacos clinicamente ativos, como letrozol e danazol. Demonstramos também que a MaR1 reduz não apenas a dor abdominal, mas também a porcentagem de camundongos com lesões e o tamanho das lesões endometrióticas. Parte desse efeito está relacionado com a habilidade da MaR1 em reduzir a ativação de nociceptores CGRP+. Esses dados indicam que a MaR1 é uma molécula promissora para o tratamento de doenças inflamatórias, como a endometriose.