Genotypic and Clinical Characteristics of Long-term Surviving Adult Patients with Urea Cycle Disorders: A Nationwide Study in Japan

Genotypic and Clinical Characteristics of Long-term Surviving Adult Patients with Urea Cycle Disorders: A Nationwide Study in Japan | Research Square window.SnipcartSettings = { analytics: { enabled: false } }; (function() { var accessVector = localStorage.getItem('access_vector') || ''; window.dataLayer = window.dataLayer || []; if (accessVector) { window.dataLayer.push({ user: { profile: { profileInfo: { snid: accessVector } } } }); } })(); (function(w,d,s,l,i){w[l]=w[l]||[];w[l].push({'gtm.start':new Date().getTime(),event:'gtm.js'});var f=d.getElementsByTagName(s)[0],j=d.createElement(s),dl=l!='dataLayer'?'&l='+l:'';j.async=true;j.src='https://www.googletagmanager.com/gtm.js?id='+i+dl;f.parentNode.insertBefore(j,f);})(window,document,'script','dataLayer','GTM-K279D39R'); Browse Preprints In Review Journals COVID-19 Preprints AJE Video Bytes Research Tools Research Promotion AJE Professional Editing AJE Rubriq About Preprint Platform In Review Editorial Policies Our Team Advisory Board Help Center Sign In Submit a Preprint Cite Share Download PDF Research Article Genotypic and Clinical Characteristics of Long-term Surviving Adult Patients with Urea Cycle Disorders: A Nationwide Study in Japan Jun Kido, Keishin Sugawara, Naomi Yano, Kimitoshi Nakamura This is a preprint; it has not been peer reviewed by a journal. https://doi.org/ 10.21203/rs.3.rs-8304911/v1 This work is licensed under a CC BY 4.0 License Status: Under Review Version 1 posted 4 You are reading this latest preprint version Abstract Background: Urea cycle disorders (UCDs) are rare inherited metabolic conditions characterized by impaired nitrogen disposal due to defects in enzymes or transporters. Although genotype–phenotype correlations have ever been tried in UCD patients, there is no report about the genetic background and long-term outcomes of adult survivors with UCDs. This study is aimed to investigate the genotypic and clinical characteristics of adult long-term survivors with UCDs in Japan and evaluate genotype–phenotype correlations. Methods: We conducted a nationwide survey and collected clinical and genetic data from 116 adult patients with UCDs. Pathogenic variants were identified in 48 patients, and clinical data including age at onset, peak plasma ammonia levels, intellectual outcomes, and long-term prognosis were analyzed. Particular attention was paid to genotype–phenotype correlations in male patients with ornithine transcarbamylase deficiency (OTCD). Results: Among 48 patients with identified variants (34 OTCD, 2 CPS1D, 6 ASS1D, 3 ASLD, 1 ARG1D, and 2 HHH syndrome), most OTCD variants in males were associated with late-onset phenotypes. Intellectual disability was present in 48% of patients and was significantly associated with peak ammonia levels exceeding 360 µmol/L ( P = 0.046), particularly in male OTCD patients ( P = 0.018). Clinical presentations varied even among patients with identical variants, indicating that genotype alone is insufficient to predict outcomes, although it may help estimate onset type and initial disease severity. Conclusion: This is the first nationwide study to characterize the genetic and clinical profiles of adult long-term survivors with UCDs in Japan. The findings highlight the marked clinical heterogeneity of UCDs and emphasize the importance of integrating genetic diagnosis with early recognition and prompt intervention to improve long-term outcomes. genotype–phenotype correlation late onset long-term surviving pathogenic variants urea cycle disorders Figures Figure 1 1. Introduction Urea cycle disorders (UCDs) are a group of rare inherited metabolic diseases characterized by impaired detoxification of nitrogen due to deficiencies in specific enzymes or transporters of the urea cycle. This cycle, essential for the conversion of toxic ammonia into urea for excretion, involves six key enzymes—carbamoyl phosphate synthetase 1 (CPS1), N-acetylglutamate synthase (NAGS), ornithine transcarbamylase (OTC), argininosuccinate synthetase 1 (ASS1), argininosuccinate lyase (ASL), and arginase 1 (ARG1)—along with two mitochondrial transporters, ornithine transporter 1 (ORNT1) and citrin ( 1 ). Complete loss of function in any of these proteins typically results in neonatal-onset hyperammonemia, which presents within the first few days of life with acute and life-threatening symptoms, including lethargy, seizures, poor feeding, abnormal respiration, and coma ( 2 , 3 ). By contrast, partial enzyme deficiencies often remain asymptomatic until later in life and may manifest during catabolic stress—such as infections, surgery, or childbirth—as late-onset UCDs ( 4 ). These forms are generally associated with milder hyperammonemia and nonspecific symptoms such as vomiting, fatigue, and behavioral changes. Neuropsychiatric symptoms—including delusions, hallucinations, and psychosis—may also occur, particularly in adults with late-onset disease ( 1 , 5 ). Increasing evidence indicates that residual enzymatic activity is a key determinant of disease severity. Variants in OTC, ASS1, and ASL with higher residual activity tend to result in milder phenotypes, while those causing near-complete loss are associated with early-onset, severe disease ( 6 – 8 ). Irrespective of onset type, hyperammonemia can lead to irreversible brain injury and long-term neurocognitive sequelae ( 9 – 11 ). Even in patients with only mild intellectual disability, challenges in executive functioning, emotional regulation, and social integration can significantly impair quality of life and autonomy. Although the natural history and genetic spectrum of neonatal UCDs have been widely reported, little is known about the genotypes and long-term clinical trajectories of adults who have survived with UCDs into middle age. In this nationwide study, we investigated the genetic and clinical characteristics of adult long-term survivors with UCDs in Japan. We aimed to ( 1 ) identify their underlying pathogenic variants, ( 2 ) describe their clinical and intellectual outcomes, and ( 3 ) explore potential genotype–phenotype correlations that may inform long-term prognosis and patient support strategies. 2. Materials and Methods 2.1. Study Participants To investigate the current clinical status of adult patients (aged ≥ 18 years) with urea cycle disorders (UCDs) in Japan, we conducted an initial nationwide, questionnaire-based survey in 2023. Questionnaires were distributed to 1,744 medical institutions, specifically targeting departments of general internal medicine, gastroenterology, neurology, general surgery, hepatobiliary and pancreatic surgery, and transplant surgery. The surveyed hospitals were primarily large-scale medical centers with more than 300 beds, functioning as regional healthcare hubs. Clinicians were asked whether they had diagnosed or treated adult patients with UCDs, including carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency (CPS1D), N-acetylglutamate synthase deficiency (NAGSD), ornithine transcarbamylase deficiency (OTCD), argininosuccinate synthetase 1 deficiency (ASS1D), argininosuccinate lyase deficiency (ASLD), arginase 1 deficiency (ARG1D), or disorders involving ornithine transporter 1 (ORNT1) or citrin. Of the 1,744 institutions contacted, 774 (44%) responded. Among these, 42 institutions reported having cared for adult patients with UCDs. A follow-up questionnaire was subsequently sent to these 42 institutions, of which 22 (52%) provided additional responses. As of 2024, we collected clinical data from 34 adult patients who had been diagnosed and/or treated for UCDs between January 2010 and December 2022. These included 3 patients with CPS1D, 20 with OTCD, 3 with ASS1D, 1 with ASLD, and 7 with hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria (HHH) syndrome. We then combined this dataset with data from 82 adult patients previously identified in a nationwide study conducted between January 2000 and March 2018 ( 9 – 12 ), resulting in a total of 116 adult UCD patients for analysis. To avoid duplication, records from patients who had been seen at multiple institutions were consolidated, ensuring each patient was counted only once. The final cohort comprised 10 patients with CPS1D, 69 with OTCD, 17 with ASS1D, 9 with ASLD, 4 with ARG1D, and 7 with HHH syndrome. Diagnoses were established based on clinical history, family background, biochemical testing (plasma amino acids and urinary orotic acid), enzyme activity measurements, and/or molecular genetic analysis. Among the 116 patients, pathogenic variants were identified in 48 individuals: 2 with CPS1D, 34 with OTCD, 6 with ASS1D, 3 with ASLD, 1 with ARG1D, and 2 with HHH syndrome. Cognitive function was assessed using standardized intelligence tests, including the Wechsler Adult Intelligence Scale, administered by clinical psychologists or psychiatrists specializing in the care of individuals with suspected neurocognitive impairments. An intelligence quotient score below 70 was classified as indicative of intellectual disability. In addition, diagnoses of developmental disorders such as autism spectrum disorder, attention-deficit/hyperactivity disorder, and specific learning disorders were made by certified psychologists or psychiatrists based on clinical evaluation. 2.2. Statistical analysis The Chi-square test was used for evaluation of the relation between blood ammonia levels and intelligence levels in UCD patients and OTCD patients. (Supplementary Data 1) 2.3. Ethics statement This study was approved by the ethical committee of the Faculty of Life Science, Kumamoto University (Ethics. No. 1527). All procedures followed were in accordance with the ethical standards of the responsible committee on human experimentation (institutional and national) and with the Helsinki Declaration of 1975, as revised in 2000. Informed consent was obtained from all patients or their legal guardians for being included in the study. 3. Results 3.1. Genetic Variants and Clinical Outcomes in UCDs Table 1 summarizes the pathogenic variants, the state of dead or alive, age of onset, peak plasma ammonia concentrations, and long-term clinical outcomes of 48 adult patients with UCDs, including 2 with CPS1D, 34 with OTCD, 6 with ASS1D, 3 with ASLD, 1 with ARG1D, and 2 with HHH syndrome. Although all patients survived into adulthood, three patients (CPS1-2, OTC-24, and OTC-33) died during the observation period. Their deaths were attributed to hyperammonemic encephalopathy resulting from the primary metabolic disorder. A diverse spectrum of pathogenic variants was identified, comprising nonsense, missense, frameshift, and splice-site mutations. Detailed annotations, including ClinVar and PolyPhen-2 predictions, ACMG interpretation as well as allele frequencies, are provided in Table 2 (13-25). The most frequent recurrent variant was c.119G>A (p.Arg40His) in the OTC gene, found in six unrelated male patients. Peak plasma ammonia levels during the disease course ranged widely from 66 to 2,349 μmol/L. Intellectual disability (ID) was present in 19 of 44 evaluable patients (43.2 %) and was significantly associated with peak ammonia concentrations exceeding 360 μmol/L ( P = 0.046). This association was particularly strong among patients with OTCD (N = 30, P = 0.018; see Supplementary Data 1). Patients with the OTC c.119G>A (p.Arg40His) variant exhibited high ammonia levels, with a median of 423 μmol/L (interquartile range: 237–456 μmol/L). Both patients with HHH syndrome (HHH-1 and HHH-2) shared homozygous nonsense variants in the SLC25A15 gene (c.535C>T or c.823C>T) and were diagnosed during early childhood. Notably, patients with ASLD or HHH syndrome frequently developed intellectual disability regardless of the age at disease onset or the severity of hyperammonemia. 3.2. Intellectual Disability and Functional Outcomes Table 3 outlines the clinical features associated with each genetic variant. These included neurological, gastrointestinal, hematological, hepatic, and developmental or neuropsychiatric manifestations. Neurological involvement—such as hyperammonemic coma, seizures, and abnormal findings on electroencephalogram or neuroimaging—was observed across multiple genotypes. Gastrointestinal symptoms included hepatomegaly, protein intolerance, anorexia, vomiting, and liver disorder, often evidenced by elevated transaminases or imaging abnormalities. Liver transplantation was required in some patients with severe phenotypes, particularly those with CPS1D or OTCD. Among the 21 patients with intellectual disability, 95 % (20/21) had coexisting communication impairments. In contrast, 86 % (18/21) of patients without intellectual disability were able to graduate from a regular high school. Of note, patient OTC-4 developed mild intellectual disability after experiencing a hyperammonemic crisis following achievement of Bachelor's degree. 3.3. Genotype–Phenotype Correlation in Male OTCD Patients To further investigate genotype–phenotype correlations in OTCD, we analyzed clinical data from 18 male patients with confirmed pathogenic OTC variants (Table 4). While certain variants were associated with typical neonatal- or late-onset presentations (Figure 1), clinical severity and symptomatology were not always consistent—even among individuals harboring the same variant. 4. Discussion This study characterized the genetic variants and clinical outcomes of adult long-term survivors with UCDs in Japan. As expected, the majority of participants had late-onset disease, reflecting the increased likelihood of long-term survival in this subgroup. In particular, the pathogenic variants identified in male patients with late-onset OTCD were consistent with previously reported late-onset–type mutations ( 12 , 14 ). OTCD is an X-linked disorder, while CPS1D, ASS1D, ASLD, ARG1D, and HHH syndrome follow autosomal recessive inheritance patterns. According to the ClinVar database as of July 2025, the number of registered pathogenic variants for OTCD, CPS1D, ASS1D, ASLD, ARG1D, and HHH syndrome were 1,092; 2,097; 904; 928; 582; and 524, respectively. The OTC gene is located on chromosome Xp21.1, and the disorder predominantly affects hemizygous males. However, approximately 20% of heterozygous female carriers also exhibit clinical manifestations ( 26 ). In male OTCD patients, disease severity is often determined by variant-specific effects on OTC enzyme structure and function ( 27 , 28 ). We have previously shown that the type of pathogenic variant correlates with age of onset and clinical severity, with neonatal-onset cases typically presenting with markedly elevated plasma ammonia levels and severe neurologic outcomes ( 12 , 14 ). In contrast, establishing clear genotype–phenotype correlations in autosomal recessive UCDs such as CPS1D, ASS1D, ASLD, ARG1D, and HHH syndrome is more challenging, due to the predominance of compound heterozygous variants. Furthermore, environmental stressors—such as infection, fasting, much protein intake, surgery, or childbirth—can precipitate hyperammonemic crises even in individuals harboring milder or late-onset variants, resulting in clinical features that closely resemble those of neonatal-onset disease (Table 1 ). Among OTCD patients harboring the c.77G > A and c.119G > A variants, peak plasma ammonia levels varied considerably. Moreover, clinical phenotypes differed even among patients with identical genotypes, underscoring the phenotypic variability of UCDs. While genetic information is useful for predicting age of onset and disease severity—particularly in neonatal-onset cases—it is not sufficient to fully determine clinical outcomes. Neonatal-onset UCDs are typically associated with severe hyperammonemia, often exceeding 360 µmol/L at presentation ( 29 ). This degree of hyperammonemia is strongly correlated with the risk of irreversible brain injury and adverse neurodevelopmental outcomes ( 9 , 10 , 30 ). In OTCD-affected families, both male and female offspring may inherit the disorder. If a pathogenic OTC variant is identified through prenatal genetic testing, prompt postnatal intervention can significantly reduce the risk of hyperammonemia and improve long-term neurocognitive outcomes, as demonstrated in patient OTC-11 (Tables 1 and 2 ). This study has several limitations. First, it relied on retrospective analysis of medical records. Second, patients diagnosed in childhood may have been lost to follow-up after transitioning to adult care, resulting in potential underrepresentation of individuals with poor outcomes. Consequently, our cohort may be biased toward patients with relatively favorable long-term prognoses who remained in consistent medical follow-up. Third, not all patients underwent molecular genetic testing, which may have introduced additional selection bias related to variant detection and disease severity. To address these limitations and facilitate future prospective studies, the recent development of a nationwide UCD registry in Japan ( http://www.jsiem.com/Registry/ ) represents an important advancement. This registry will enable systematic collection of clinical and genetic data and improve long-term outcome monitoring. Notably, the variants reported in this study may serve as markers for survival potential in adult UCD patients. 5. Conclusion In this nationwide study, we investigated the clinical and genetic characteristics of adult patients with UCDs in Japan. We identified key pathogenic variants and assessed their associations with age of onset, clinical severity, and long-term outcomes. Our findings suggest that genetic information can help predict disease onset and severity, and may provide valuable insight into the potential for long-term survival in UCD patients. Declarations Acknowledgements We are grateful to all 1,744 institutions and, in particular, the 22 institutions that kindly provided useful clinical information on adult patients with UCDs. We are grateful to Drs. Seiichi Shimizu, Akinari Fukuda, Koichi Mizuta, Kenji Kikuchi, Shinji Togashi, Takashi Ito, Arisa Asari, Susumu Igarashi, Takashi Irioka, Noriko Isobe, Daisuke Imanishi, Koji Imoto, Yasunari Kaneyama, Hideki Kitada, Hitoshi Kurata, Takahiro Yamaguchi, Kazuyuki Yotsumata, Norikazu Miyamoto, Yoko Tanabe, Yoko Mochiduki, Mitsuru Watanabe, Koji Imoto, Kazuhiro Yokota, Minori Kodaira, Nozomi Harai, Ken Sato, Keisuke Kakisaka, and Yusuke Hattori for providing medical information of adult patients with UCDs. Funding This work was supported in part by a Health and Labor Sciences Research Grant for Research on Rare and Intractable Diseases from the Ministry of Health, Labour and Welfare, Japan (grant number: 23FC1033); the Children and Families Agency Program Grant (grant number 23DA0801); a Grant-in-Aid for Scientific Research from the Ministry of Education, Culture, Sports, Science, and Technology, Japan (Japan Society for the Promotion of Science [JSPS] KAKENHI: grant number 23K07294 and 23K07316). Author Contributions Jun Kido designed the study. Jun Kido, Keishin Sugawara and Naomi Yano contributed to data collection from adult patients with UCDs. Jun Kido, Keishin Sugawara and Naomi Yano checked and analyzed the data. Jun Kido wrote the manuscript. Jun Kido and Kimitoshi Nakamura supervised the study. All authors have read and approved the final manuscript for submission. All authors have agreed to be personally accountable for their contributions and ensure that any questions regarding the accuracy or integrity of the work, even if unrelated to their direct involvement, are thoroughly assessed, resolved, and documented in the literature. Conflicts of Interest The authors declare that they have no competing financial interests or personal relationships that may have influenced the work reported in this study. Data Availability Statement Data will be made available on request. References Häberle J, Burlina A, Chakrapani A, Dixon M, Karall D, Lindner M, et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders: First revision. J Inherit Metab Dis 2019;42(6):1192-1230. doi: 10.1002/jimd.12100. Pearson DL, Dawling S, Walsh WF, Haines JL, Christman BW, Bazyk A, et al. Neonatal pulmonary hypertension--urea-cycle intermediates, nitric oxide production, and carbamoyl-phosphate synthetase function. 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Tables Table 1. Pathogenic variants and long-term outcome of adult UCD patients in this study Patient ID Gender Allele 1 Allele 2 Dead or Alive Age at 2024.1 Onset time Ammonia levels (μmol/L) ID Nucleic acid Amino acid Nucleic acid Amino acid CPS1-1 F c.2397G>A p.M799I c.2397G>A p.M799I Alive 66y 9m Late (59 y 3 m) 318 - CPS1-2 F c.3422T>G p.V1141G c.3784C>T p.R1262* Dead (24y 8m) - Late (14 y) 1,549. 〇 OTC-1 M c.77G>A p.Arg26Gln Alive 21y 4m Neonatal (5 days) 2,349 〇 OTC-2 M c.77G>A p.Arg26Gln Alive 20y 4m Neonatal (1 day) 212 - OTC-3 F c.119G>A p.Arg40His Alive 60y 4m Late (52 y 1 m) 402 - OTC-4 M c.119G>A p.Arg40His Alive 41y Late (35 y 2 m) 894 〇 OTC-5 M c.119G>A p.Arg40His Alive 51y 8m Late (44 y 5 m) 460 - OTC-6 M c.119G>A p.Arg40His Alive 29y 4m Late (9 y) 640 - OTC-7 M c.119G>A p.Arg40His Alive 19y 10m Late (3 y) 141 - OTC-8 M c.119G>A p.Arg40His Alive 19y 8m Late (7 y) 445 〇 OTC-9 F c.140A>T p.Asp47Ile Alive 37y 4m Late (9 y) 90 - OTC-10 M c.142T>G p.Phe48Val Alive 18y 6m Late (1 y 1 m) 404 〇 OTC-11 M c.163T>G p.Tyr55Asp Alive 19y 1m Late (pre) 66 - OTC-12 M c.179C>T p.Ser60Leu Alive 18y 9m Late (8 m) NA 〇 OTC-13 F c.254T>A p.Ile85Asn Alive 24y 9m Late (7 y 1 m) 119 - OTC-14 M c.386G>A p.Arg129His Alive 23y 9m Late (7 m) 274 - OTC-15 M c.515T>A p.Ile172Asn Alive 20 y Late (11 m) 274 NA OTC-16 F c.523_536del p.Asp175Profs*5 Alive 27y 7m Late (5 y) 335 - OTC-17 F c.523_536del p.Asp175Profs*5 Alive 31y 9m Late (8 m) 233 〇 OTC-18 F c.533C>T p.Thr178Met Alive 39y 8m Late (32 y 2 m) 280 - OTC-19 F c.533C>T p.Thr178Met Alive 37y 6m Late (5 m) 116 - OTC-20 F c.542A>G p.Glu181Gly Alive 25y 4m Late (23 y 2m) 424 〇 OTC-21 F c.583G>A p.Gly195Arg Alive 20y 3m Late (1 y 6 m) 1,174 〇 OTC-22 F c.604C>T p.His202Tyr Alive 23y Late (14 y) 344 - OTC-23 F c.617T>G p.Met206Arg Alive 19y 4m Late (10 m) NA NA OTC-24 M c.622G>A p.Ala208Thr Dead (46y 9m) - Late (46 y 9 m) 483 - OTC-25 F c.626C>T p.Ala209Val Alive 35y 8m Late (3 y) 117 - OTC-26 F c.643C>T p.Leu215Phe Alive 28y 10m Late (1 y) 180 - OTC-27 M c.790A>G p.Thr264Ala Alive 40y 11m Late (4 y) NA 〇 OTC-28 M c.829C>T p.Arg277Trp Alive 39y 10m Late (10 y 1 m) 207 - OTC-29 M c.829C>T p.Arg277Trp Alive 33y 4m Late (2 y) 183 - OTC-30 F c.894G>A p.Trp298* Alive 26y 3m Late (11 m) 570 - OTC-31 M c.912G>C p.Leu304Phe Alive 34y 5m Late (1 y 3 m) 169 - OTC-32 F c.940G>T p.Glu314* Alive 19y 3m Late (2 y 2 m) 166 〇 OTC-33 F c.959G>T p.Arg320Leu Dead (61y 10m) - Late (61 y 10 m) 1,115 - OTC-34 F Ex1-6dup - Alive 27y 10m Late (4 y) 129 - ASS-1 F c.421-2A>G - c.421-2A>G Alive 40y 6m Neonatal (3 days) 404 〇 ASS-2 F c.421-2A>G - c.421-2A>G - Alive 35y 9m Neonatal (1 day) 336 - ASS-3 F c.421-2A>G - c.814C>T p.Arg272Cys Alive 18y 2m Neonatal (3 days) 1,033 〇 ASS-4 M c.421-2A>G - c.910C>T p.Arg304Trp Alive 18y 6m Neonatal (6 days) 834 - ASS-5 F c.421-2A>G - c.1063A>G p.Lys355Glu Alive 24y 7m Late (13y 7 m) 306 〇 ASS-6 M c.794G>A p.Arg265His ND Alive 21y 5m Late (1 y 6 m) 129 〇 ASL-1 M c.91G>A p.Asp31Asn c.918+5G>A - Alive 29y 2m Late (6 m) 135 〇 ASL-2 M c.91G>A p.Asp31Asn c.1251-1G>C - Alive 21y 10m Late (14 y 1 m) 499 〇 ASL-3 M c. 347A>G p.Gln116Arg c.637C>T p.Arg213* Alive 35y 6m Neonatal (8 days) 312 〇 ARG1-1 F c.122-125insCTTA p.Lys41Thrfs*2 c.298G>A p.Asp100Asn Alive 20y 1m Late (10 y 9 m) 73 〇 HHH-1 M c.535C>T p.Arg179* c.535C>T p.Arg179* Alive 52y 11m Late ( primary school ) 525 〇 HHH-2 F c.823C>T p.Arg275* c.823C>T p.Arg275* Alive 52y 5m Late (5 m) 108 〇 NA: not available, ID: Intellectual disability, pre: prenatal diagnosis, M: Male (Bold), F: Female Late (pre): This variant is generally considered to be associated with late-onset OTCD, however, the patient carrying this variant was diagnosed prenatally." The ages of living OTCD patients as of January 2024 were a median of 22 years and 7 months (range: 18 years 6 months to 51 years 8 months) in males (N = 16) and 27 years and 8 months (range: 19 years 3 months to 60 years 4 months) in females (N = 16), respectively. The ages of living ASSD patients were a median of 23 years (range: 18 years 2 months to 40 years 6 months). Table 2. The variants detected in adult patients with UCDs in Japan. Variant No Nucleic acid Amino acid ClinVar Polyphen-2 (Score) ACMG interpretation Allele frequency References Category Classification In the patient jMorp CPS-1 c.2397G>A p.Met799Ile NR Probably damaging (0.998) PM2, PP3 Uncertain significance 0.50 (2/4) NR 14 CPS-2 c.3422T>G p.Val1141Gly NR Probably damaging (1.000) PM2, PP3 Uncertain significance 0.25 (1/4) NR 14 CPS-3 c.3784C>T p.Arg1262* P NA PVS1, PM2 Likely pathogenic 0.25 (1/4) 0.000133 14 OTC-1 c.77G>A p.Arg26Gln P/LP Benign (0.002) PS3, PM2, PM5, PP3, BP4 Likely pathogenic 0.0392 (2/51) NR 14 OTC-2 c.119G>A p.Arg40His P/LP Possibly damaging (0.668) PS3, PM2, PM5, PP1 Likely pathogenic 0.0196 (1/51) NR 14, 19 OTC-3 c.140A>T p.Asn47Ile P Possibly damaging (0.477) PM2 Uncertain significance 0.0196 (1/51) NR 14 OTC-4 c.142T>G p.Phe48Val NR Possibly damaging (0.883) PM2 Uncertain significance 0.0196 (1/51) NR 14 OTC-5 c.163T>G p.Tyr55Asp P Probably damaging (0.995) PM2, PP3 Uncertain significance 0.0196 (1/51) NR 21 OTC-6 c.179C>T p.Ser60Leu P Possibly damaging (0.916) PM2 Uncertain significance 0.0196 (1/51) NR 14 OTC-7 c.254T>A p.Ile85Asn NR Probably damaging (1.000) PM2, PP3 Uncertain significance 0.0196 (1/51) NR 14 OTC-8 c.386G>A p.Arg129His P Probably damaging (1.000) PS3, PM2, PM5, PP3, PP4 Pathogenic 0.0196 (1/51) NR 17, 24 OTC-9 c.515T>A p.Ile172Asn NR Probably damaging (1.000) PM2, PP3 Uncertain significance 0.0196 (1/51) NR 14 OTC-10 c.523_536del p.Asp175Profs*5 NR NA PVS1, PM2 Likely pathogenic 0.0392 (2/51) NR 14 OTC-11 c.533C>T p.Thr178Met P Probably damaging (1.000) PM2, PP3 Uncertain significance 0.0392 (2/51) NR 14 OTC-12 c.542A>G p.Glu181Gly P Probably damaging (0.969) PM2, PP3 Uncertain significance 0.0196 (1/51) NR 22 OTC-13 c.583G>A p.Gly195Arg P Probably damaging (1.000) PM2, PP3 Uncertain significance 0.0196 (1/51) NR 14 OTC-14 c.604C>T p.His202Tyr P Probably damaging (0.998) PM2, PP3 Uncertain significance 0.0196 (1/51) NR 14 OTC-15 c.617T>G p.Met206Arg P Possibly damaging (0.722) PM2 Uncertain significance 0.0196 (1/51) NR 14 OTC-16 c.622G>A p.Ala208Thr P Probably damaging (0.999) PM2, PP3 Uncertain significance 0.0196 (1/51) NR 23 OTC-17 c.626C>T p.Ala209Val P Probably damaging (1.000) PM2, PP3 Uncertain significance 0.0196 (1/51) NR 14 OTC-18 c.643C>T p.Leu215Phe P Probably damaging (0.968) PM2, PP3 Uncertain significance 0.0196 (1/51) NR 14 OTC-19 c.790A>G p.Thr264Ala P Probably damaging (0.998) PM2, PP3 Uncertain significance 0.0196 (1/51) NR 14 OTC-20 c.829C>T p.Arg277Trp P Probably damaging (1.000) PM2, PP3 Uncertain significance 0.0392 (2/51) NR 14 OTC-21 c.894G>A p.Trp298* NR NA PVS1, PM2 Likely pathogenic 0.0196 (1/51) NR 14 OTC-22 c.912G>C p.Leu304Phe NR Probably damaging (0.996) PM2, PP3 Uncertain significance 0.0196 (1/51) NR 14 OTC-23 c.940G>T p.Glu314* NR NA PVS1, PM2 Likely pathogenic 0.0196 (1/51) NR 14 OTC-24 c.959G>T p.Arg320Leu P Probably damaging (0.999) PM2, PM5, PP3 Uncertain significance 0.0196 (1/51) NR 13, 25 OTC-25 Ex1-6dup - NR NA PM2 Uncertain significance 0.0196 (1/51) NR 18 ASS-1 c.421-2A>G - P NA PVS1, PS4, PM2 Pathogenic 0.5833 (7/12) 0.000667 14 ASS-2 c.794G>A p.Arg265His P/LP Possibly damaging (0.915) PM2 Uncertain significance 0.0833 (1/12) NR 14 ASS-3 c.814C>T p.Arg272Cys P Probably damaging (0.991) PM2, PP3 Uncertain significance 0.0833 (1/12) 0.000058 14 ASS-4 c.910C>T p.Arg304Trp P Possibly damaging (0.868) PM2 Uncertain significance 0.0833 (1/12) 0.000501 14 ASS-5 c.1063A>G p.Lys355Glu NR Benign (0.321) PM2, BP4 Uncertain significance 0.0833 (1/12) 0.000017 14 ASL-1 c.91G>A p.Asp31Asn P/LP Probably damaging (0.997) PM2, PP3 Uncertain significance 0.3333 (2/6) 0.000017 14 ASL-2 c.347A>G p.Gln116Arg NR Probably damaging (1.000) PM2, PP3 Uncertain significance 0.1666 (1/6) 0.000033 14 ASL-3 c.637C>T p.Arg213* P NA PVS1, PM2 Likely pathogenic 0.1666 (1/6) NR 14 ASL-4 c.918+5G>A - CP NA PM2 Uncertain significance 0.1666 (1/6) 0.000008 14 ASL-5 c.1251-1G>C - NR NA PVS1, PM2 Likely pathogenic 0.1666 (1/6) NR 14 ARG-1 c.122-125insCTTA p.Lys41Thrfs*2 NR NA PVS1, PM2 Likely pathogenic 0.5000 (1/2) NR 15 ARG-2 c.298G>A p.Asp100Asn NR Probably damaging (0.999) PM2, PP3 Uncertain significance 0.5000 (1/2) NR 14 HHH-1 c.535C>T p.Arg179* P NA PVS1, PM2 Likely pathogenic 0.5000 (2/4) 0.000309 20 HHH-2 c.823C>T p.Arg275* P/LP NA PVS1, PM2 Likely pathogenic 0.5000 (2/4) 0.000025 18 NA: not available, NR: not registered, P: Pathogenic, LP: Likely pathogenic, CP: Conflicting classifications of pathogenicity jMorp: Japanese Multi-Omics Reference Panel Table 3. The variants and clinical manifestations in adult UCD patients A. Neurological manifestations Patient ID Gender Allele 1 Allele 2 Hypo-glycemia Hyperammonemic coma Seizure Hyper- or Hypotonia Abnormal brain MRI or CT Abnormal EEG CP like symptoms Nucleic acid Amino acid Nucleic acid Amino acid CPS1-1 F c.2397G>A p.Met799Ile c.2397G>A p.Met799Ile - 〇 - - 〇 - - CPS1-2 F c.3422T>G p.Val1141Gly c.3784C>T p.Arg1262* - 〇 〇 〇 〇 〇 〇 OTC-1 M c.77G>A p.Arg26Gln - 〇 〇 〇 〇 〇 〇 OTC-2 M c.77G>A p.Arg26Gln - - - - NA NA - OTC-3 F c.119G>A p.Arg40His - - - - - - - OTC-4 M c.119G>A p.Arg40His 〇 〇 〇 〇 〇 〇 - OTC-5 M c.119G>A p.Arg40His - - - - - NA - OTC-6 M c.119G>A p.Arg40His - 〇 - - - - - OTC-7 M c.119G>A p.Arg40His - 〇 〇 - - 〇 - OTC-8 M c.119G>A p.Arg40His - 〇 〇 - - - - OTC-9 F c.140A>T p.Asp47Ile - 〇 - - - - - OTC-10 M c.142T>G p.Phe48Val - NA NA NA NA NA NA OTC-11 M c.163T>G p.Tyr55Asp - - - - - - - OTC-12 M c.179C>T p.Ser60Leu - 〇 - - 〇 - - OTC-13 F c.254T>A p.Ile85Asn - 〇 - - - NA - OTC-14 M c.386G>A p.Arg129His - 〇 〇 - NA NA - OTC-15 M c.515T>A p.Ile172Asn - 〇 - - - - - OTC-16 F c.523_536del p.Asp175Profs*5 - - - - NA NA - OTC-17 F c.523_536del p.Asp175Profs*5 - - - - NA NA - OTC-18 F c.533C>T p.Thr178Met - 〇 - - 〇 〇 - OTC-19 F c.533C>T p.Thr178Met - 〇 - - - - - OTC-20 F c.542A>G p.Glu181Gly - 〇 - - - - - OTC-21 F c.583G>A p.Gly195Arg - 〇 〇 〇 〇 〇 〇 OTC-22 F c.604C>T p.His202Tyr - 〇 - - NA NA - OTC-23 F c.617T>G p.Met206Arg - NA NA NA NA NA NA OTC-24 M c.622G>A p.Ala208Thr - 〇 - - - - - OTC-25 F c.626C>T p.Ala209Val - - - - - NA - OTC-26 F c.643C>T p.Leu215Phe - 〇 - - - - - OTC-27 M c.790A>G p.Thr264Ala - 〇 - - - - - OTC-28 M c.829C>T p.Arg277Trp - 〇 - - - NA - OTC-29 M c.829C>T p.Arg277Trp - - - - NA NA - OTC-30 F c.894G>A p.Trp298* - - - - NA NA - OTC-31 M c.912G>C p.Leu304Phe - - - - - - - OTC-32 F c.940G>T p.Glu314* - 〇 - - - - - OTC-33 F c.959G>T p.Arg320Leu - 〇 〇 〇 〇 〇 - OTC-34 F Ex1-6dup - - - - - NA NA - ASS-1 F c.421-2A>G - c.421-2A>G - 〇 - - 〇 - - ASS-2 F c.421-2A>G - c.421-2A>G - - 〇 - - 〇 - - ASS-3 F c.421-2A>G - c.814C>T p.Arg272Cys - 〇 〇 - 〇 〇 - ASS-4 M c.421-2A>G - c.910C>T p.Arg304Trp - 〇 - - NA NA - ASS-5 F c.421-2A>G - c.1063A>G p.Lys355Glu - 〇 - 〇 - 〇 - ASS-6 M c.794G>A p.Arg265His ND - 〇 - - - - - ASL-1 M c.91G>A p.Asp31Asn c.918+5G>A - - 〇 〇 - - NA - ASL-2 M c.91G>A p.Asp31Asn c.1251-1G>C - - 〇 〇 - 〇 〇 - ASL-3 M c. 347A>G p.Gln116Arg c.637C>T p.Arg213* - 〇 〇 〇 〇 - ARG1-1 F c.122-125insCTTA p.Lys41Thrfs*2 c.298G>A p.Asp100Asn - 〇 〇 - NA NA - HHH-1 M c.535C>T p.Arg179* c.535C>T p.Arg179* - 〇 〇 - 〇 NA - HHH-2 F c.823C>T p.Arg275* c.823C>T p.Arg275* - NA 〇 NA 〇 〇 NA NA: not available, ID: Intellectual disability, CP: cerebral palsy, EEG: electroencephalogram 〇: Yes, -: No, Bold: Male Cerebral palsy like symptoms encompass motor impairments, including spasticity and abnormal gait abnormalities B. Gastrointestinal manifestations Patient ID Allele 1 Allele 2 Hepatomegaly Spleen enlargement Aversion of protein Anorexia Nausea or Vomiting Intractable diarrhea Elevated transaminase Liver damage (abnormal imaging test results) LT Nucleic acid Amino acid Nucleic acid Amino acid CPS1-1 c.2397G>A p.Met799Ile c.2397G>A p.Met799Ile - - - - - - - - 〇 CPS1-2 c.3422T>G p.Val1141Gly c.3784C>T p.Arg1262* - - NA - 〇 - 〇 NA - OTC-1 c.77G>A p.Arg26Gln 〇 - NA - - - 〇 - - OTC-2 c.77G>A p.Arg26Gln - - NA 〇 OTC-3 c.119G>A p.Arg40His - - - - OTC-4 c.119G>A p.Arg40His - - 〇 - OTC-5 c.119G>A p.Arg40His - - - - OTC-6 c.119G>A p.Arg40His - - - - OTC-7 c.119G>A p.Arg40His - - 〇 - OTC-8 c.119G>A p.Arg40His - - NA - OTC-9 c.140A>T p.Asp47Ile - - 〇 〇 〇 NA 〇 NA 〇 OTC-10 c.142T>G p.Phe48Val - - NA NA - - 〇 NA 〇 OTC-11 c.163T>G p.Tyr55Asp - - - - 〇 - 〇 NA - OTC-12 c.179C>T p.Ser60Leu - - - - - - - - 〇 OTC-13 c.254T>A p.Ile85Asn - - - - 〇 - 〇 - - OTC-14 c.386G>A p.Arg129His 〇 - - 〇 〇 - - - 〇 OTC-15 c.515T>A p.Ile172Asn - - - 〇 〇 〇 〇 〇 - OTC-16 c.523_536del p.Asp175Profs*5 - - - - - - - - - OTC-17 c.523_536del p.Asp175Profs*5 - - - - - - - - - OTC-18 c.533C>T p.Thr178Met - - 〇 - 〇 - - - - OTC-19 c.533C>T p.Thr178Met - - 〇 - - 〇 〇 - - OTC-20 c.542A>G p.Glu181Gly - - 〇 - - - - - 〇 OTC-21 c.583G>A p.Gly195Arg - - NA NA - - 〇 - - OTC-22 c.604C>T p.His202Tyr - - - - - - - - - OTC-23 c.617T>G p.Met206Arg - - NA NA NA NA NA NA - OTC-24 c.622G>A p.Ala208Thr - - - - - - - - - OTC-25 c.626C>T p.Ala209Val - - 〇 - 〇 - 〇 - - OTC-26 c.643C>T p.Leu215Phe - - - - 〇 - 〇 - - OTC-27 c.790A>G p.Thr264Ala - - - - 〇 - - - - OTC-28 c.829C>T p.Arg277Trp - - - - 〇 - - - - OTC-29 c.829C>T p.Arg277Trp - - NA - 〇 - 〇 - - OTC-30 c.894G>A p.Trp298* - - 〇 - - - - - - OTC-31 c.912G>C p.Leu304Phe - - NA 〇 〇 - - - 〇 OTC-32 c.940G>T p.Glu314* - - 〇 〇 〇 - 〇 - 〇 OTC-33 c.959G>T p.Arg320Leu - - - 〇 〇 - - - - OTC-34 Ex1-6dup - - - - - - - - - - ASS-1 c.421-2A>G - c.421-2A>G - - NA - 〇 - 〇 〇 - ASS-2 c.421-2A>G - c.421-2A>G - - - NA - 〇 - 〇 〇 - ASS-3 c.421-2A>G - c.814C>T p.Arg272Cys - - NA - - - 〇 NA - ASS-4 c.421-2A>G - c.910C>T p.Arg304Trp - - NA - - - - NA - ASS-5 c.421-2A>G - c.1063A>G p.Lys355Glu - - - - - - - NA - ASS-6 c.794G>A p.Arg265His ND - - - - - - - - - ASL-1 c.91G>A p.Asp31Asn c.918+5G>A - 〇 - NA NA NA NA - NA - ASL-2 c.91G>A p.Asp31Asn c.1251-1G>C - - - 〇 - 〇 〇 〇 - - ASL-3 c. 347A>G p.Gln116Arg c.637C>T p.Arg213* 〇 - 〇 〇 〇 - 〇 〇 - ARG1-1 c.122-125insCTTA p.Lys41Thrfs*2 c.298G>A p.Asp100Asn - - 〇 - - - 〇 NA - HHH-1 c.535C>T p.Arg179* c.535C>T p.Arg179* - - - - - - - - - HHH-2 c.823C>T p.Arg275* c.823C>T p.Arg275* NA NA NA NA NA NA 〇 NA - NA: not available, LT: Liver transplant C. Hematological manifestations Patient ID Allele 1 Allele 2 Leukopenia Anemia Thrombocytopenia Bleeding tendency Nucleic acid Amino acid Nucleic acid Amino acid CPS1-1 c.2397G>A p.Met799Ile c.2397G>A p.Met799Ile 〇 〇 〇 - CPS1-2 c.3422T>G p.Val1141Gly c.3784C>T p.Arg1262* - - - - OTC-1 c.77G>A p.Arg26Gln - - - - OTC-2 c.77G>A p.Arg26Gln 〇 NA NA NA OTC-3 c.119G>A p.Arg40His - - - - OTC-4 c.119G>A p.Arg40His - - - - OTC-5 c.119G>A p.Arg40His - - - - OTC-6 c.119G>A p.Arg40His - - - - OTC-7 c.119G>A p.Arg40His NA NA NA NA OTC-8 c.119G>A p.Arg40His - - - - OTC-9 c.140A>T p.Asp47Ile - - - - OTC-10 c.142T>G p.Phe48Val - - 〇 - OTC-11 c.163T>G p.Tyr55Asp NA NA NA NA OTC-12 c.179C>T p.Ser60Leu - - - - OTC-13 c.254T>A p.Ile85Asn - - - - OTC-14 c.386G>A p.Arg129His - - - - OTC-15 c.515T>A p.Ile172Asn - - - - OTC-16 c.523_536del p.Asp175Profs*5 - - - - OTC-17 c.523_536del p.Asp175Profs*5 - - - - OTC-18 c.533C>T p.Thr178Met - - - - OTC-19 c.533C>T p.Thr178Met - - NA - OTC-20 c.542A>G p.Glu181Gly - - - - OTC-21 c.583G>A p.Gly195Arg - - - - OTC-22 c.604C>T p.His202Tyr - - - - OTC-23 c.617T>G p.Met206Arg NA NA NA NA OTC-24 c.622G>A p.Ala208Thr - - - - OTC-25 c.626C>T p.Ala209Val - - - - OTC-26 c.643C>T p.Leu215Phe - - - 〇 OTC-27 c.790A>G p.Thr264Ala - - - - OTC-28 c.829C>T p.Arg277Trp NA NA NA NA OTC-29 c.829C>T p.Arg277Trp - 〇 - - OTC-30 c.894G>A p.Trp298* - - - - OTC-31 c.912G>C p.Leu304Phe - - - - OTC-32 c.940G>T p.Glu314* - - - - OTC-33 c.959G>T p.Arg320Leu - - - - OTC-34 Ex1-6dup - - - - - ASS-1 c.421-2A>G - c.421-2A>G - - - - ASS-2 c.421-2A>G - c.421-2A>G - - - - - ASS-3 c.421-2A>G - c.814C>T p.Arg272Cys - - - 〇 ASS-4 c.421-2A>G - c.910C>T p.Arg304Trp - 〇 - - ASS-5 c.421-2A>G - c.1063A>G p.Lys355Glu - - - - ASS-6 c.794G>A p.Arg265His ND - - - - ASL-1 c.91G>A p.Asp31Asn c.918+5G>A - - - - - ASL-2 c.91G>A p.Asp31Asn c.1251-1G>C - 〇 〇 - - ASL-3 c. 347A>G p.Gln116Arg c.637C>T p.Arg213* 〇 〇 〇 - ARG1-1 c.122-125insCTTA p.Lys41Thrfs*2 c.298G>A p.Asp100Asn - - - - HHH-1 c.535C>T p.Arg179* c.535C>T p.Arg179* - - - - HHH-2 c.823C>T p.Arg275* c.823C>T p.Arg275* - - - - NA: not available, ID: Intellectual disability D. Developmental disorders Patient ID Allele 1 Allele 2 Autism ADHD Learning disorder Adjustment disorder Communication disorder Mood disorder ID Final academic background Nucleic acid Amino acid Nucleic acid Amino acid CPS1-1 c.2397G>A p.Met799Ile c.2397G>A p.Met799Ile - - - - - - - High school CPS1-2 c.3422T>G p.Val1141Gly c.3784C>T p.Arg1262* 〇 - - - 〇 - 〇 High school OTC-1 c.77G>A p.Arg26Gln NA NA NA NA 〇 NA 〇 Special support school OTC-2 c.77G>A p.Arg26Gln - - - - - - - High school OTC-3 c.119G>A p.Arg40His - - - - - - - NA OTC-4 c.119G>A p.Arg40His - - - 〇 - 〇 〇 Bachelor course OTC-5 c.119G>A p.Arg40His - - - - - - - Professional training college OTC-6 c.119G>A p.Arg40His - - - - - - - Master course OTC-7 c.119G>A p.Arg40His - - - - - - - High school OTC-8 c.119G>A p.Arg40His - - - - 〇 - 〇 Junior high school OTC-9 c.140A>T p.Asp47Ile - - - - - - - Bachelor course OTC-10 c.142T>G p.Phe48Val NA NA NA NA 〇 NA 〇 Special support school OTC-11 c.163T>G p.Tyr55Asp - - - - - - - Junior high school OTC-12 c.179C>T p.Ser60Leu - - - - 〇 - 〇 Special support school OTC-13 c.254T>A p.Ile85Asn NA NA NA NA - NA - Special support school OTC-14 c.386G>A p.Arg129His - - - - - - - Master course OTC-15 c.515T>A p.Ile172Asn - - - - NA - NA Junior high school OTC-16 c.523_536del p.Asp175Profs*5 - - - - - - - Professional training college OTC-17 c.523_536del p.Asp175Profs*5 - - - - 〇 - 〇 Professional training college OTC-18 c.533C>T p.Thr178Met - - - - - - - High school OTC-19 c.533C>T p.Thr178Met - - - - - - - High school OTC-20 c.542A>G p.Glu181Gly NA NA 〇 NA 〇 NA 〇 Professional training college OTC-21 c.583G>A p.Gly195Arg NA NA NA NA 〇 NA 〇 Special support school OTC-22 c.604C>T p.His202Tyr - - - NA - - - Correspondence high school OTC-23 c.617T>G p.Met206Arg NA NA NA NA NA NA NA Junior high school OTC-24 c.622G>A p.Ala208Thr NA NA NA NA - NA - High school OTC-25 c.626C>T p.Ala209Val - - - - - - - High school OTC-26 c.643C>T p.Leu215Phe - - - - - - - Junior college OTC-27 c.790A>G p.Thr264Ala - - - - 〇 - 〇 NA OTC-28 c.829C>T p.Arg277Trp - - - - - - - Bachelor course OTC-29 c.829C>T p.Arg277Trp - - - - - - - NA OTC-30 c.894G>A p.Trp298* - - - - - - - Professional training college OTC-31 c.912G>C p.Leu304Phe - - - 〇 - - - Bachelor course OTC-32 c.940G>T p.Glu314* - - - - 〇 - 〇 Bachelor course OTC-33 c.959G>T p.Arg320Leu - - - - - - - NA OTC-34 Ex1-6dup - - - - - - - - NA ASS-1 c.421-2A>G - c.421-2A>G - - - - 〇 - 〇 Special support school ASS-2 c.421-2A>G - c.421-2A>G - - - - - - - - Professional training college ASS-3 c.421-2A>G - c.814C>T p.Arg272Cys - 〇 NA NA 〇 - 〇 Junior high school ASS-4 c.421-2A>G - c.910C>T p.Arg304Trp - - - - - - - Junior high school ASS-5 c.421-2A>G - c.1063A>G p.Lys355Glu - - - - 〇 - 〇 Special support school ASS-6 c.794G>A p.Arg265His ND - - 〇 - 〇 - 〇 Special support school ASL-1 c.91G>A p.Asp31Asn c.918+5G>A - - - - - 〇 - 〇 Special support school ASL-2 c.91G>A p.Asp31Asn c.1251-1G>C - - - 〇 - 〇 - 〇 Special support school ASL-3 c. 347A>G p.Gln116Arg c.637C>T p.Arg213* NA NA NA NA 〇 NA 〇 Special support school ARG1-1 c.122-125insCTTA p.Lys41Thrfs*2 c.298G>A p.Asp100Asn - - - - 〇 - 〇 Junior high school HHH-1 c.535C>T p.Arg179* c.535C>T p.Arg179* - - - - 〇 - 〇 Correspondence high school HHH-2 c.823C>T p.Arg275* c.823C>T p.Arg275* NA NA NA NA 〇 NA 〇 High school ADHD: attention-deficit/hyperactivity disorder, NA: not available Table 4. The variants and manifestations in adult male patients with OTCD A. Neurological manifestations Patient ID Nucleic acid Onset time Ammonia levels (μmol/L) Hypoglycemia Hyperammonemia Hyperammonemic coma Seizure Hypertonia or Hypotonia Impaired eyesight Abnormal brain MRI or CT Abnormal EEG CP like symptoms OTC-1 c.77G>A Neonatal 2,349 - 〇 〇 〇 〇 NA 〇 〇 〇 OTC-2 c.77G>A Neonatal 212 - - 〇 - - - - NA NA - OTC-4 c.119G>A Late 894 〇 〇 〇 〇 〇 - 〇 〇 - OTC-5 c.119G>A Late 460 - - 〇 - - - - - NA - OTC-6 c.119G>A Late 640 - 〇 〇 - - - - - - OTC-7 c.119G>A Late 141 - 〇 〇 〇 - - - 〇 - OTC-8 c.119G>A Late 444 - 〇 〇 〇 - - - - - OTC-10 c.142T>G Late 404 - 〇 NA NA NA NA NA NA NA OTC-11 c.163T>G Late (pre) 66 - 〇 - - - - - - - OTC-12 c.179C>T Late NA - 〇 〇 - - - 〇 - - OTC-14 c.386G>C Late 274 - 〇 〇 〇 - - NA NA - OTC-15 c.515T>A Late 274 - 〇 〇 - - - - - - OTC-24 c.622G>A Late 483 - 〇 〇 - - - - - - OTC-27 c.790A>G Late NA - 〇 〇 - - - - - - OTC-28 c.829C>T Late 207 - 〇 〇 - - - - NA - OTC-29 c.829C>T Late 183 - 〇 - - - - NA NA - OTC-31 c.912G>C Late 169 - 〇 - - - - - - - NA: not available, ID: Intellectual disability, CP: cerebral palsy, EEG: electroencephalogram 〇: Yes, -: No Late (pre): This variant is generally considered to be associated with late-onset OTCD, however, the patient carrying this variant was diagnosed prenatally." B. Gastrointestinal manifestations Patient ID Nucleic acid Hepatomegaly Spleen enlargement Aversion of protein Anorexia Nausea or Vomiting Intractable diarrhea Liver damage (abnormal blood test results) Liver damage (abnormal imaging test results) LT OTC-1 c.77G>A 〇 - NA - - - 〇 - - OTC-2 c.77G>A - - NA 〇 OTC-4 c.119G>A - - 〇 - OTC-5 c.119G>A - - - - OTC-6 c.119G>A - - - - OTC-7 c.119G>A - - 〇 - OTC-8 c.119G>A - - NA - OTC-10 c.142T>G - - NA NA - - 〇 NA 〇 OTC-11 c.163T>G - - - - 〇 - 〇 NA - OTC-12 c.179C>T - - - - - - - - 〇 OTC-14 c.386G>C 〇 - - 〇 〇 - - - 〇 OTC-15 c.515T>A - - - 〇 〇 〇 〇 〇 - OTC-24 c.622G>A - - - - - - - - - OTC-27 c.790A>G - - - - 〇 - - - - OTC-28 c.829C>T - - - - 〇 - - - - OTC-29 c.829C>T - - NA - 〇 - 〇 - - OTC-31 c.912G>C - - NA 〇 〇 - - - 〇 NA: not available, LT: Liver transplant 〇: Yes, -: No C. Hematological manifestations Patient ID Nucleic acid Leukopenia Anemia Thrombocytopenia Bleeding tendency OTC-1 c.77G>A - - - - OTC-2 c.77G>A 〇 NA NA NA OTC-4 c.119G>A - - - - OTC-5 c.119G>A - - - - OTC-6 c.119G>A - - - - OTC-7 c.119G>A NA NA NA NA OTC-8 c.119G>A - - - - OTC-10 c.142T>G - - 〇 - OTC-11 c.163T>G NA NA NA NA OTC-12 c.179C>T - - - - OTC-14 c.386G>C - - - - OTC-15 c.515T>A - - - - OTC-24 c.622G>A - - - - OTC-27 c.790A>G - - - - OTC-28 c.829C>T NA NA NA NA OTC-29 c.829C>T - 〇 - - OTC-31 c.912G>C - - - - NA: not available, ID: Intellectual disability 〇: Yes, -: No D. Developmental disorders Patient ID Nucleic acid ID Autism ADHD Learning disorder Adjustment disorder Communication disorder Mood disorder ID Final academic background OTC-1 c.77G>A 〇 NA NA NA NA NA NA 〇 Special support school OTC-2 c.77G>A - - - - - - - - High school OTC-4 c.119G>A 〇 - - 〇 〇 - 〇 〇 Bachelor course OTC-5 c.119G>A - - - - - - - - Professional training college OTC-6 c.119G>A - - - - - - - - Master course OTC-7 c.119G>A - - - - - - - - High school OTC-8 c.119G>A 〇 - - - - - - 〇 Junior high school OTC-10 c.142T>G 〇 NA NA NA NA NA NA 〇 Special support school OTC-11 c.163T>G - - - - - - - - Junior high school OTC-12 c.179C>T 〇 - - - - - - 〇 Special support school OTC-14 c.386G>C - - - - - - - - Master course OTC-15 c.515T>A NA - - - - - - NA Junior high school OTC-24 c.622G>A - NA NA NA NA NA NA - High school OTC-27 c.790A>G 〇 - - - - - - 〇 NA OTC-28 c.829C>T - - - - - - - - Bachelor course OTC-29 c.829C>T - - - - - - - - NA OTC-31 c.912G>C - - - - 〇 〇 - - Bachelor course ADHD: attention-deficit/hyperactivity disorder, NA: not available 〇: Yes, -: No Supplementary Files SupplementalryData120250707.docx Cite Share Download PDF Status: Under Review Version 1 posted Reviewers agreed at journal 11 Mar, 2026 Reviewers invited by journal 05 Mar, 2026 Editor assigned by journal 10 Dec, 2025 First submitted to journal 09 Dec, 2025 You are reading this latest preprint version Research Square lets you share your work early, gain feedback from the community, and start making changes to your manuscript prior to peer review in a journal. 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Introduction","content":"\u003cp\u003eUrea cycle disorders (UCDs) are a group of rare inherited metabolic diseases characterized by impaired detoxification of nitrogen due to deficiencies in specific enzymes or transporters of the urea cycle. This cycle, essential for the conversion of toxic ammonia into urea for excretion, involves six key enzymes\u0026mdash;carbamoyl phosphate synthetase 1 (CPS1), N-acetylglutamate synthase (NAGS), ornithine transcarbamylase (OTC), argininosuccinate synthetase 1 (ASS1), argininosuccinate lyase (ASL), and arginase 1 (ARG1)\u0026mdash;along with two mitochondrial transporters, ornithine transporter 1 (ORNT1) and citrin (\u003cspan citationid=\"CR1\" class=\"CitationRef\"\u003e1\u003c/span\u003e).\u003c/p\u003e \u003cp\u003eComplete loss of function in any of these proteins typically results in neonatal-onset hyperammonemia, which presents within the first few days of life with acute and life-threatening symptoms, including lethargy, seizures, poor feeding, abnormal respiration, and coma (\u003cspan citationid=\"CR2\" class=\"CitationRef\"\u003e2\u003c/span\u003e, \u003cspan citationid=\"CR3\" class=\"CitationRef\"\u003e3\u003c/span\u003e). By contrast, partial enzyme deficiencies often remain asymptomatic until later in life and may manifest during catabolic stress\u0026mdash;such as infections, surgery, or childbirth\u0026mdash;as late-onset UCDs (\u003cspan citationid=\"CR4\" class=\"CitationRef\"\u003e4\u003c/span\u003e). These forms are generally associated with milder hyperammonemia and nonspecific symptoms such as vomiting, fatigue, and behavioral changes. Neuropsychiatric symptoms\u0026mdash;including delusions, hallucinations, and psychosis\u0026mdash;may also occur, particularly in adults with late-onset disease (\u003cspan citationid=\"CR1\" class=\"CitationRef\"\u003e1\u003c/span\u003e, \u003cspan citationid=\"CR5\" class=\"CitationRef\"\u003e5\u003c/span\u003e).\u003c/p\u003e \u003cp\u003eIncreasing evidence indicates that residual enzymatic activity is a key determinant of disease severity. Variants in OTC, ASS1, and ASL with higher residual activity tend to result in milder phenotypes, while those causing near-complete loss are associated with early-onset, severe disease (\u003cspan additionalcitationids=\"CR7\" citationid=\"CR6\" class=\"CitationRef\"\u003e6\u003c/span\u003e\u0026ndash;\u003cspan citationid=\"CR8\" class=\"CitationRef\"\u003e8\u003c/span\u003e). Irrespective of onset type, hyperammonemia can lead to irreversible brain injury and long-term neurocognitive sequelae (\u003cspan additionalcitationids=\"CR10\" citationid=\"CR9\" class=\"CitationRef\"\u003e9\u003c/span\u003e\u0026ndash;\u003cspan citationid=\"CR11\" class=\"CitationRef\"\u003e11\u003c/span\u003e). Even in patients with only mild intellectual disability, challenges in executive functioning, emotional regulation, and social integration can significantly impair quality of life and autonomy.\u003c/p\u003e \u003cp\u003eAlthough the natural history and genetic spectrum of neonatal UCDs have been widely reported, little is known about the genotypes and long-term clinical trajectories of adults who have survived with UCDs into middle age. In this nationwide study, we investigated the genetic and clinical characteristics of adult long-term survivors with UCDs in Japan. We aimed to (\u003cspan citationid=\"CR1\" class=\"CitationRef\"\u003e1\u003c/span\u003e) identify their underlying pathogenic variants, (\u003cspan citationid=\"CR2\" class=\"CitationRef\"\u003e2\u003c/span\u003e) describe their clinical and intellectual outcomes, and (\u003cspan citationid=\"CR3\" class=\"CitationRef\"\u003e3\u003c/span\u003e) explore potential genotype\u0026ndash;phenotype correlations that may inform long-term prognosis and patient support strategies.\u003c/p\u003e"},{"header":"2. Materials and Methods","content":"\u003cdiv id=\"Sec3\" class=\"Section2\"\u003e \u003ch2\u003e2.1. Study Participants\u003c/h2\u003e \u003cp\u003eTo investigate the current clinical status of adult patients (aged\u0026thinsp;\u0026ge;\u0026thinsp;18 years) with urea cycle disorders (UCDs) in Japan, we conducted an initial nationwide, questionnaire-based survey in 2023. Questionnaires were distributed to 1,744 medical institutions, specifically targeting departments of general internal medicine, gastroenterology, neurology, general surgery, hepatobiliary and pancreatic surgery, and transplant surgery. The surveyed hospitals were primarily large-scale medical centers with more than 300 beds, functioning as regional healthcare hubs.\u003c/p\u003e \u003cp\u003eClinicians were asked whether they had diagnosed or treated adult patients with UCDs, including carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency (CPS1D), N-acetylglutamate synthase deficiency (NAGSD), ornithine transcarbamylase deficiency (OTCD), argininosuccinate synthetase 1 deficiency (ASS1D), argininosuccinate lyase deficiency (ASLD), arginase 1 deficiency (ARG1D), or disorders involving ornithine transporter 1 (ORNT1) or citrin. Of the 1,744 institutions contacted, 774 (44%) responded. Among these, 42 institutions reported having cared for adult patients with UCDs. A follow-up questionnaire was subsequently sent to these 42 institutions, of which 22 (52%) provided additional responses.\u003c/p\u003e \u003cp\u003eAs of 2024, we collected clinical data from 34 adult patients who had been diagnosed and/or treated for UCDs between January 2010 and December 2022. These included 3 patients with CPS1D, 20 with OTCD, 3 with ASS1D, 1 with ASLD, and 7 with hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria (HHH) syndrome. We then combined this dataset with data from 82 adult patients previously identified in a nationwide study conducted between January 2000 and March 2018 (\u003cspan additionalcitationids=\"CR10 CR11\" citationid=\"CR9\" class=\"CitationRef\"\u003e9\u003c/span\u003e\u0026ndash;\u003cspan citationid=\"CR12\" class=\"CitationRef\"\u003e12\u003c/span\u003e), resulting in a total of 116 adult UCD patients for analysis.\u003c/p\u003e \u003cp\u003eTo avoid duplication, records from patients who had been seen at multiple institutions were consolidated, ensuring each patient was counted only once. The final cohort comprised 10 patients with CPS1D, 69 with OTCD, 17 with ASS1D, 9 with ASLD, 4 with ARG1D, and 7 with HHH syndrome. Diagnoses were established based on clinical history, family background, biochemical testing (plasma amino acids and urinary orotic acid), enzyme activity measurements, and/or molecular genetic analysis. Among the 116 patients, pathogenic variants were identified in 48 individuals: 2 with CPS1D, 34 with OTCD, 6 with ASS1D, 3 with ASLD, 1 with ARG1D, and 2 with HHH syndrome.\u003c/p\u003e \u003cp\u003eCognitive function was assessed using standardized intelligence tests, including the Wechsler Adult Intelligence Scale, administered by clinical psychologists or psychiatrists specializing in the care of individuals with suspected neurocognitive impairments. An intelligence quotient score below 70 was classified as indicative of intellectual disability. In addition, diagnoses of developmental disorders such as autism spectrum disorder, attention-deficit/hyperactivity disorder, and specific learning disorders were made by certified psychologists or psychiatrists based on clinical evaluation.\u003c/p\u003e \u003c/div\u003e \u003cdiv id=\"Sec4\" class=\"Section2\"\u003e \u003ch2\u003e2.2. Statistical analysis\u003c/h2\u003e \u003cp\u003eThe Chi-square test was used for evaluation of the relation between blood ammonia levels and intelligence levels in UCD patients and OTCD patients. (Supplementary Data 1)\u003c/p\u003e \u003c/div\u003e \u003cdiv id=\"Sec5\" class=\"Section2\"\u003e \u003ch2\u003e2.3. Ethics statement\u003c/h2\u003e \u003cp\u003e This study was approved by the ethical committee of the Faculty of Life Science, Kumamoto University (Ethics. No. 1527). All procedures followed were in accordance with the ethical standards of the responsible committee on human experimentation (institutional and national) and with the Helsinki Declaration of 1975, as revised in 2000. Informed consent was obtained from all patients or their legal guardians for being included in the study.\u003c/p\u003e \u003c/div\u003e"},{"header":"3. Results","content":"\u003cp\u003e\u003cstrong\u003e3.1. Genetic Variants and Clinical Outcomes in UCDs\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003eTable 1 summarizes the pathogenic variants, the state of dead or alive, age of onset, peak plasma ammonia concentrations, and long-term clinical outcomes of 48 adult patients with UCDs, including 2 with CPS1D, 34 with OTCD, 6 with ASS1D, 3 with ASLD, 1 with ARG1D, and 2 with HHH syndrome. Although all patients survived into adulthood, three patients (CPS1-2, OTC-24, and OTC-33) died during the observation period. Their deaths were attributed to hyperammonemic encephalopathy resulting from the primary metabolic disorder. A diverse spectrum of pathogenic variants was identified, comprising nonsense, missense, frameshift, and splice-site mutations. Detailed annotations, including ClinVar and PolyPhen-2 predictions, ACMG interpretation as well as allele frequencies, are provided in Table 2 (13-25).\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003eThe most frequent recurrent variant was c.119G\u0026gt;A (p.Arg40His) in the \u003cem\u003eOTC\u0026nbsp;\u003c/em\u003egene, found in six unrelated male patients. Peak plasma ammonia levels during the disease course ranged widely from 66 to 2,349 \u0026mu;mol/L. Intellectual disability (ID) was present in 19 of 44 evaluable patients (43.2 %) and was significantly associated with peak ammonia concentrations exceeding 360 \u0026mu;mol/L (\u003cem\u003eP\u003c/em\u003e = 0.046). This association was particularly strong among patients with OTCD (N = 30, \u003cem\u003eP\u003c/em\u003e = 0.018; see Supplementary Data 1). Patients with the \u003cem\u003eOTC\u003c/em\u003e c.119G\u0026gt;A (p.Arg40His) variant exhibited high ammonia levels, with a median of 423 \u0026mu;mol/L (interquartile range: 237\u0026ndash;456 \u0026mu;mol/L).\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003eBoth patients with HHH syndrome (HHH-1 and HHH-2) shared homozygous nonsense variants in the \u003cem\u003eSLC25A15\u003c/em\u003e gene (c.535C\u0026gt;T or c.823C\u0026gt;T) and were diagnosed during early childhood. Notably, patients with ASLD or HHH syndrome frequently developed intellectual disability regardless of the age at disease onset or the severity of hyperammonemia.\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003e3.2. Intellectual Disability and Functional Outcomes\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003eTable 3 outlines the clinical features associated with each genetic variant. These included neurological, gastrointestinal, hematological, hepatic, and developmental or neuropsychiatric manifestations. Neurological involvement\u0026mdash;such as hyperammonemic coma, seizures, and abnormal findings on electroencephalogram or neuroimaging\u0026mdash;was observed across multiple genotypes. Gastrointestinal symptoms included hepatomegaly, protein intolerance, anorexia, vomiting, and liver disorder, often evidenced by elevated transaminases or imaging abnormalities. Liver transplantation was required in some patients with severe phenotypes, particularly those with CPS1D or OTCD.\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003eAmong the 21 patients with intellectual disability, 95 % (20/21) had coexisting communication impairments. In contrast, 86 % (18/21) of patients without intellectual disability were able to graduate from a regular high school. Of note, patient OTC-4 developed mild intellectual disability after experiencing a hyperammonemic crisis following achievement of Bachelor\u0026apos;s degree.\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003e3.3. Genotype\u0026ndash;Phenotype Correlation in Male OTCD Patients\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003eTo further investigate genotype\u0026ndash;phenotype correlations in OTCD, we analyzed clinical data from 18 male patients with confirmed pathogenic \u003cem\u003eOTC\u003c/em\u003e variants (Table 4). While certain variants were associated with typical neonatal- or late-onset presentations (Figure 1), clinical severity and symptomatology were not always consistent\u0026mdash;even among individuals harboring the same variant.\u003c/p\u003e"},{"header":"4. Discussion","content":"\u003cp\u003eThis study characterized the genetic variants and clinical outcomes of adult long-term survivors with UCDs in Japan. As expected, the majority of participants had late-onset disease, reflecting the increased likelihood of long-term survival in this subgroup. In particular, the pathogenic variants identified in male patients with late-onset OTCD were consistent with previously reported late-onset\u0026ndash;type mutations (\u003cspan citationid=\"CR12\" class=\"CitationRef\"\u003e12\u003c/span\u003e, \u003cspan citationid=\"CR14\" class=\"CitationRef\"\u003e14\u003c/span\u003e).\u003c/p\u003e \u003cp\u003eOTCD is an X-linked disorder, while CPS1D, ASS1D, ASLD, ARG1D, and HHH syndrome follow autosomal recessive inheritance patterns. According to the ClinVar database as of July 2025, the number of registered pathogenic variants for OTCD, CPS1D, ASS1D, ASLD, ARG1D, and HHH syndrome were 1,092; 2,097; 904; 928; 582; and 524, respectively. The \u003cem\u003eOTC\u003c/em\u003e gene is located on chromosome Xp21.1, and the disorder predominantly affects hemizygous males. However, approximately 20% of heterozygous female carriers also exhibit clinical manifestations (\u003cspan citationid=\"CR26\" class=\"CitationRef\"\u003e26\u003c/span\u003e).\u003c/p\u003e \u003cp\u003eIn male OTCD patients, disease severity is often determined by variant-specific effects on OTC enzyme structure and function (\u003cspan citationid=\"CR27\" class=\"CitationRef\"\u003e27\u003c/span\u003e, \u003cspan citationid=\"CR28\" class=\"CitationRef\"\u003e28\u003c/span\u003e). We have previously shown that the type of pathogenic variant correlates with age of onset and clinical severity, with neonatal-onset cases typically presenting with markedly elevated plasma ammonia levels and severe neurologic outcomes (\u003cspan citationid=\"CR12\" class=\"CitationRef\"\u003e12\u003c/span\u003e, \u003cspan citationid=\"CR14\" class=\"CitationRef\"\u003e14\u003c/span\u003e).\u003c/p\u003e \u003cp\u003eIn contrast, establishing clear genotype\u0026ndash;phenotype correlations in autosomal recessive UCDs such as CPS1D, ASS1D, ASLD, ARG1D, and HHH syndrome is more challenging, due to the predominance of compound heterozygous variants. Furthermore, environmental stressors\u0026mdash;such as infection, fasting, much protein intake, surgery, or childbirth\u0026mdash;can precipitate hyperammonemic crises even in individuals harboring milder or late-onset variants, resulting in clinical features that closely resemble those of neonatal-onset disease (Table\u0026nbsp;\u003cspan refid=\"Tab1\" class=\"InternalRef\"\u003e1\u003c/span\u003e).\u003c/p\u003e \u003cp\u003eAmong OTCD patients harboring the c.77G\u0026thinsp;\u0026gt;\u0026thinsp;A and c.119G\u0026thinsp;\u0026gt;\u0026thinsp;A variants, peak plasma ammonia levels varied considerably. Moreover, clinical phenotypes differed even among patients with identical genotypes, underscoring the phenotypic variability of UCDs. While genetic information is useful for predicting age of onset and disease severity\u0026mdash;particularly in neonatal-onset cases\u0026mdash;it is not sufficient to fully determine clinical outcomes.\u003c/p\u003e \u003cp\u003eNeonatal-onset UCDs are typically associated with severe hyperammonemia, often exceeding 360 \u0026micro;mol/L at presentation (\u003cspan citationid=\"CR29\" class=\"CitationRef\"\u003e29\u003c/span\u003e). This degree of hyperammonemia is strongly correlated with the risk of irreversible brain injury and adverse neurodevelopmental outcomes (\u003cspan citationid=\"CR9\" class=\"CitationRef\"\u003e9\u003c/span\u003e, \u003cspan citationid=\"CR10\" class=\"CitationRef\"\u003e10\u003c/span\u003e, \u003cspan citationid=\"CR30\" class=\"CitationRef\"\u003e30\u003c/span\u003e). In OTCD-affected families, both male and female offspring may inherit the disorder. If a pathogenic \u003cem\u003eOTC\u003c/em\u003e variant is identified through prenatal genetic testing, prompt postnatal intervention can significantly reduce the risk of hyperammonemia and improve long-term neurocognitive outcomes, as demonstrated in patient OTC-11 (Tables\u0026nbsp;\u003cspan refid=\"Tab1\" class=\"InternalRef\"\u003e1\u003c/span\u003e and \u003cspan refid=\"Tab2\" class=\"InternalRef\"\u003e2\u003c/span\u003e).\u003c/p\u003e \u003cp\u003eThis study has several limitations. First, it relied on retrospective analysis of medical records. Second, patients diagnosed in childhood may have been lost to follow-up after transitioning to adult care, resulting in potential underrepresentation of individuals with poor outcomes. Consequently, our cohort may be biased toward patients with relatively favorable long-term prognoses who remained in consistent medical follow-up. Third, not all patients underwent molecular genetic testing, which may have introduced additional selection bias related to variant detection and disease severity.\u003c/p\u003e \u003cp\u003eTo address these limitations and facilitate future prospective studies, the recent development of a nationwide UCD registry in Japan (\u003cspan class=\"ExternalRef\"\u003e\u003cspan class=\"RefSource\"\u003ehttp://www.jsiem.com/Registry/\u003c/span\u003e\u003cspan address=\"http://www.jsiem.com/Registry/\" targettype=\"URL\" class=\"RefTarget\"\u003e\u003c/span\u003e\u003c/span\u003e) represents an important advancement. This registry will enable systematic collection of clinical and genetic data and improve long-term outcome monitoring. Notably, the variants reported in this study may serve as markers for survival potential in adult UCD patients.\u003c/p\u003e"},{"header":"5. Conclusion","content":"\u003cp\u003eIn this nationwide study, we investigated the clinical and genetic characteristics of adult patients with UCDs in Japan. We identified key pathogenic variants and assessed their associations with age of onset, clinical severity, and long-term outcomes. Our findings suggest that genetic information can help predict disease onset and severity, and may provide valuable insight into the potential for long-term survival in UCD patients.\u003c/p\u003e"},{"header":"Declarations","content":"\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eAcknowledgements\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003eWe are grateful to all 1,744 institutions and, in particular, the 22 institutions that kindly provided useful clinical information on adult patients with UCDs. We are grateful to Drs. Seiichi Shimizu, Akinari Fukuda, Koichi Mizuta, Kenji Kikuchi, Shinji Togashi, Takashi Ito, Arisa Asari, Susumu Igarashi, Takashi Irioka, Noriko Isobe, Daisuke Imanishi, Koji Imoto, Yasunari Kaneyama, Hideki Kitada, Hitoshi Kurata, Takahiro Yamaguchi, Kazuyuki Yotsumata, Norikazu Miyamoto, Yoko Tanabe, Yoko Mochiduki, Mitsuru Watanabe, Koji Imoto, Kazuhiro Yokota, Minori Kodaira, Nozomi Harai, Ken Sato, Keisuke Kakisaka, and Yusuke Hattori\u003csup\u003e\u0026nbsp;\u003c/sup\u003efor providing medical information of adult patients with UCDs.\u0026nbsp;\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eFunding\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003eThis work was supported in part by a Health and Labor Sciences Research Grant for Research on Rare and Intractable Diseases from the Ministry of Health, Labour and Welfare, Japan (grant number: 23FC1033); the Children and Families Agency Program Grant (grant number 23DA0801); a Grant-in-Aid for Scientific Research from the Ministry of Education, Culture, Sports, Science, and Technology, Japan (Japan Society for the Promotion of Science [JSPS] KAKENHI: grant number 23K07294 and 23K07316).\u0026nbsp;\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eAuthor Contributions\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003eJun Kido designed the study. Jun Kido, Keishin Sugawara and Naomi Yano contributed to data collection from adult patients with UCDs. Jun Kido, Keishin Sugawara and Naomi Yano checked and analyzed the data. Jun Kido wrote the manuscript. Jun Kido and Kimitoshi Nakamura supervised the study. All authors have read and approved the final manuscript for submission. All authors have agreed to be personally accountable for their contributions and ensure that any questions regarding the accuracy or integrity of the work, even if unrelated to their direct involvement, are thoroughly assessed, resolved, and documented in the literature.\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eConflicts of Interest\u0026nbsp;\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003eThe authors declare that they have no competing financial interests or personal relationships that may have influenced the work reported in this study.\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eData Availability Statement\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003eData will be made available on request.\u003c/p\u003e"},{"header":"References","content":"\u003col\u003e\n \u003cli\u003eH\u0026auml;berle J, Burlina A, Chakrapani A, Dixon M, Karall D, Lindner M, et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders: First revision. 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Two Japanese siblings with arginase-1 deficiency identified using a novel frameshift mutation of \u003cem\u003eARG1\u003c/em\u003e (p.Lys41Thrfs\u003csup\u003e\u0026lowast;\u003c/sup\u003e2). J Pediatr Endocrinol Metab 2021;35(1):125-129. doi: 10.1515/jpem-2021-0436.\u003c/li\u003e\n \u003cli\u003eYokoi K, Nakajima Y, Inagaki H, Tsutsumi M, Ito T, Kurahashi H. Exonic duplication of the OTC gene by a complex rearrangement that likely occurred via a replication-based mechanism: a case report. BMC Med Genet 2018;19(1):210. doi: 10.1186/s12881-018-0733-3.\u003c/li\u003e\n \u003cli\u003eRivera-Barahona A, S\u0026aacute;nchez-Alcudia R, Viecelli HM, R\u0026uuml;fenacht V, P\u0026eacute;rez B, Ugarte M, et al. Functional characterization of the spf/ash splicing variation in OTC deficiency of mice and man. PLoS ONE 2015;10(4):e0122966. doi: 10.1371/journal.pone.0122966.\u003c/li\u003e\n \u003cli\u003eTorisu H, Kita R, Kanazawa N, Takemoto M, Sanefuji M, Sakai Y, et al. 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Pathogenic variants and long-term outcome of adult UCD patients in this study\u003c/p\u003e\n\u003ctable border=\"1\" cellspacing=\"0\" cellpadding=\"0\" align=\"\" width=\"973\"\u003e\n \u003ctbody\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 64px;\"\u003e\n \u003cp\u003ePatient ID\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 40px;\"\u003e\n \u003cp\u003eGender\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd colspan=\"2\" style=\"width: 208px;\"\u003e\n \u003cp\u003eAllele 1\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd colspan=\"2\" style=\"width: 198px;\"\u003e\n \u003cp\u003eAllele 2\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003eDead or Alive\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eAge at 2024.1\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003eOnset time\u003c/p\u003e\n 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m)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003e73\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e〇\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 64px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003eHHH-1\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 40px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003eM\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003ec.535C\u0026gt;T\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003ep.Arg179*\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003ec.535C\u0026gt;T\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003ep.Arg179*\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003eAlive\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd valign=\"top\" style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e52y 11m\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003eLate (\u003c/strong\u003e\u003cstrong\u003eprimary school\u003c/strong\u003e\u003cstrong\u003e)\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e525\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e〇\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 64px;\"\u003e\n \u003cp\u003eHHH-2\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 40px;\"\u003e\n \u003cp\u003eF\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.823C\u0026gt;T\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Arg275*\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.823C\u0026gt;T\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Arg275*\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003eAlive\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd valign=\"top\" style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e52y 5m\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003eLate (5 m)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003e108\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e〇\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003c/tbody\u003e\n\u003c/table\u003e\n\u003cp\u003eNA: not available, ID: Intellectual disability, pre: prenatal diagnosis, M: Male (Bold), F: Female\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003eLate (pre): This variant is generally considered to be associated with late-onset OTCD, however, the patient carrying this variant was diagnosed prenatally.\u0026quot;\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003eThe ages of living OTCD patients as of January 2024 were a median of 22 years and 7 months (range: 18 years 6 months to 51 years 8 months) in males (N = 16) and 27 years and 8 months (range: 19 years 3 months to 60 years 4 months) in females (N = 16), respectively.\u0026nbsp;\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003eThe ages of living ASSD patients were a median of 23 years (range: 18 years 2 months to 40 years 6 months).\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003eTable 2. The variants detected in adult patients with UCDs in Japan.\u003c/p\u003e\n\u003ctable border=\"1\" cellspacing=\"0\" cellpadding=\"0\" align=\"\" width=\"992\"\u003e\n \u003ctbody\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 56px;\"\u003e\n \u003cp\u003eVariant No\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNucleic acid\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003eAmino acid\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eClinVar\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 142px;\"\u003e\n \u003cp\u003ePolyphen-2 (Score)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd colspan=\"2\" style=\"width: 265px;\"\u003e\n \u003cp\u003eACMG interpretation\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd colspan=\"2\" style=\"width: 170px;\"\u003e\n \u003cp\u003eAllele frequency\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003eReferences\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003eCategory\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003eClassification\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003eIn the patient\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003ejMorp\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 56px;\"\u003e\n \u003cp\u003eCPS-1\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.2397G\u0026gt;A\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Met799Ile\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNR\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 142px;\"\u003e\n \u003cp\u003eProbably damaging (0.998)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003ePM2, PP3\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003eUncertain significance\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003e0.50 (2/4)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNR\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e14\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd valign=\"top\" style=\"width: 56px;\"\u003e\n \u003cp\u003eCPS-2\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.3422T\u0026gt;G\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Val1141Gly\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNR\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 142px;\"\u003e\n \u003cp\u003eProbably damaging (1.000)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003ePM2, PP3\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003eUncertain significance\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003e0.25 (1/4)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNR\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e14\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd valign=\"top\" style=\"width: 56px;\"\u003e\n \u003cp\u003eCPS-3\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd valign=\"top\" style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.3784C\u0026gt;T\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Arg1262*\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eP\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 142px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNA\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003ePVS1, PM2\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003eLikely pathogenic\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003e0.25 (1/4)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003e0.000133\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e14\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 56px;\"\u003e\n \u003cp\u003eOTC-1\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.77G\u0026gt;A\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Arg26Gln\u003c/p\u003e\n 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\u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 56px;\"\u003e\n \u003cp\u003eOTC-10\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.523_536del\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Asp175Profs*5\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNR\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 142px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNA\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003ePVS1, PM2\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003eLikely pathogenic\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003e0.0392 (2/51)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNR\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e14\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 56px;\"\u003e\n \u003cp\u003eOTC-11\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.533C\u0026gt;T\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Thr178Met\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eP\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 142px;\"\u003e\n \u003cp\u003eProbably damaging (1.000)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003ePM2, PP3\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003eUncertain significance\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003e0.0392 (2/51)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNR\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e14\u003c/p\u003e\n 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pathogenic\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003e0.0196 (1/51)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNR\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e14\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 56px;\"\u003e\n \u003cp\u003eOTC-24\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.959G\u0026gt;T\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Arg320Leu\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eP\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 142px;\"\u003e\n \u003cp\u003eProbably damaging (0.999)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003ePM2, PM5, PP3\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003eUncertain significance\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003e0.0196 (1/51)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNR\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e13, 25\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 56px;\"\u003e\n \u003cp\u003eOTC-25\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003eEx1-6dup\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNR\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 142px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNA\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003ePM2\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003eUncertain significance\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003e0.0196 (1/51)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNR\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e18\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 56px;\"\u003e\n \u003cp\u003eASS-1\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.421-2A\u0026gt;G\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eP\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 142px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNA\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003ePVS1, PS4, PM2\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003ePathogenic\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003e0.5833 (7/12)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003e0.000667\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e14\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 56px;\"\u003e\n \u003cp\u003eASS-2\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.794G\u0026gt;A\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Arg265His\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eP/LP\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 142px;\"\u003e\n \u003cp\u003ePossibly damaging (0.915)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003ePM2\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003eUncertain significance\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003e0.0833 (1/12)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNR\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e14\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 56px;\"\u003e\n \u003cp\u003eASS-3\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.814C\u0026gt;T\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Arg272Cys\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eP\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 142px;\"\u003e\n \u003cp\u003eProbably damaging (0.991)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003ePM2, PP3\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003eUncertain significance\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003e0.0833 (1/12)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003e0.000058\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e14\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 56px;\"\u003e\n \u003cp\u003eASS-4\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.910C\u0026gt;T\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Arg304Trp\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eP\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 142px;\"\u003e\n \u003cp\u003ePossibly damaging (0.868)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003ePM2\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003eUncertain significance\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003e0.0833 (1/12)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003e0.000501\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e14\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 56px;\"\u003e\n \u003cp\u003eASS-5\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.1063A\u0026gt;G\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Lys355Glu\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNR\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 142px;\"\u003e\n \u003cp\u003eBenign (0.321)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003ePM2, BP4\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003eUncertain significance\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003e0.0833 (1/12)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003e0.000017\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e14\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 56px;\"\u003e\n \u003cp\u003eASL-1\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.91G\u0026gt;A\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Asp31Asn\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eP/LP\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 142px;\"\u003e\n \u003cp\u003eProbably damaging (0.997)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003ePM2, PP3\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003eUncertain significance\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003e0.3333 (2/6)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003e0.000017\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e14\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 56px;\"\u003e\n \u003cp\u003eASL-2\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.347A\u0026gt;G\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Gln116Arg\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNR\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 142px;\"\u003e\n \u003cp\u003eProbably damaging (1.000)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003ePM2, PP3\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003eUncertain significance\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003e0.1666 (1/6)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003e0.000033\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e14\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 56px;\"\u003e\n \u003cp\u003eASL-3\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.637C\u0026gt;T\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Arg213*\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eP\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 142px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNA\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003ePVS1, PM2\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003eLikely pathogenic\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003e0.1666 (1/6)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNR\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e14\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 56px;\"\u003e\n \u003cp\u003eASL-4\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.918+5G\u0026gt;A\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eCP\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 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142px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNA\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003ePVS1, PM2\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003eLikely pathogenic\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003e0.1666 (1/6)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNR\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e14\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 56px;\"\u003e\n \u003cp\u003eARG-1\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.122-125insCTTA\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Lys41Thrfs*2\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNR\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 142px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNA\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003ePVS1, PM2\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003eLikely pathogenic\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003e0.5000 (1/2)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNR\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e15\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 56px;\"\u003e\n \u003cp\u003eARG-2\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.298G\u0026gt;A\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Asp100Asn\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNR\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 142px;\"\u003e\n \u003cp\u003eProbably damaging (0.999)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003ePM2, PP3\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003eUncertain significance\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003e0.5000 (1/2)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNR\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e14\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 56px;\"\u003e\n \u003cp\u003eHHH-1\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.535C\u0026gt;T\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Arg179*\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eP\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 142px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNA\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003ePVS1, PM2\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003eLikely pathogenic\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003e0.5000 (2/4)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003e0.000309\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e20\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 56px;\"\u003e\n \u003cp\u003eHHH-2\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.823C\u0026gt;T\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Arg275*\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eP/LP\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 142px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNA\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003ePVS1, PM2\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 132px;\"\u003e\n \u003cp\u003eLikely pathogenic\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003e0.5000 (2/4)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003e0.000025\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e18\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003c/tbody\u003e\n\u003c/table\u003e\n\u003cp\u003eNA: not available, NR: not registered, P: Pathogenic, LP: Likely pathogenic, CP: Conflicting classifications of pathogenicity\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003ejMorp: Japanese Multi-Omics Reference Panel\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003eTable 3. The variants and clinical manifestations in adult UCD patients\u0026nbsp;\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003eA. Neurological manifestations\u003c/p\u003e\n\u003ctable border=\"1\" cellspacing=\"0\" cellpadding=\"0\" align=\"\" width=\"1030\"\u003e\n \u003ctbody\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 64px;\"\u003e\n \u003cp\u003ePatient ID\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 49px;\"\u003e\n \u003cp\u003eGender\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd colspan=\"2\" style=\"width: 208px;\"\u003e\n \u003cp\u003eAllele 1\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd colspan=\"2\" style=\"width: 189px;\"\u003e\n \u003cp\u003eAllele 2\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003eHypo-glycemia\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eHyperammonemic coma\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003eSeizure\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eHyper- or Hypotonia\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003eAbnormal brain MRI or CT\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eAbnormal EEG\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eCP like symptoms\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 113px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNucleic acid\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003eAmino acid\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNucleic acid\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003eAmino acid\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 64px;\"\u003e\n \u003cp\u003eCPS1-1\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 49px;\"\u003e\n \u003cp\u003eF\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 113px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.2397G\u0026gt;A\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Met799Ile\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.2397G\u0026gt;A\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Met799Ile\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003e〇\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e〇\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd valign=\"top\" style=\"width: 64px;\"\u003e\n \u003cp\u003eCPS1-2\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd valign=\"top\" style=\"width: 49px;\"\u003e\n \u003cp\u003eF\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 113px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.3422T\u0026gt;G\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Val1141Gly\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.3784C\u0026gt;T\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Arg1262*\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003e〇\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e〇\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003e〇\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e〇\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003e〇\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003e〇\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 64px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003eOTC-1\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 49px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003eM\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 113px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003ec.77G\u0026gt;A\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003ep.Arg26Gln\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e\u0026nbsp;\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e\u0026nbsp;\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e-\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e〇\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e〇\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e〇\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e〇\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e〇\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n 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Gastrointestinal manifestations\u003c/p\u003e\n\u003ctable border=\"1\" cellspacing=\"0\" cellpadding=\"0\" align=\"\" width=\"1058\"\u003e\n \u003ctbody\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 56px;\"\u003e\n \u003cp\u003ePatient ID\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd colspan=\"2\" style=\"width: 189px;\"\u003e\n \u003cp\u003eAllele 1\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd colspan=\"2\" style=\"width: 161px;\"\u003e\n \u003cp\u003eAllele 2\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eHepatomegaly\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003eSpleen enlargement\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 57px;\"\u003e\n \u003cp\u003eAversion of protein\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 57px;\"\u003e\n \u003cp\u003eAnorexia\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNausea or Vomiting\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003eIntractable diarrhea\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003eElevated transaminase\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003eLiver damage (abnormal imaging test results)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003eLT\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNucleic acid\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003eAmino acid\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNucleic acid\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eAmino acid\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 56px;\"\u003e\n \u003cp\u003eCPS1-1\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.2397G\u0026gt;A\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Met799Ile\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.2397G\u0026gt;A\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Met799Ile\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 57px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 57px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e〇\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd valign=\"top\" style=\"width: 56px;\"\u003e\n \u003cp\u003eCPS1-2\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.3422T\u0026gt;G\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Val1141Gly\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.3784C\u0026gt;T\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Arg1262*\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 57px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNA\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 57px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e〇\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003e〇\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNA\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 56px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003eOTC-1\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003ec.77G\u0026gt;A\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003ep.Arg26Gln\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u0026nbsp;\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u0026nbsp;\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e〇\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e-\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 57px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003eNA\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 57px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e-\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e-\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e-\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e〇\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e-\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 56px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003eOTC-2\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003ec.77G\u0026gt;A\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 95px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003ep.Arg26Gln\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n 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Hematological manifestations\u003c/p\u003e\n\u003ctable border=\"1\" cellspacing=\"0\" cellpadding=\"0\" align=\"\" width=\"746\"\u003e\n \u003ctbody\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 57px;\"\u003e\n \u003cp\u003ePatient ID\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd colspan=\"2\" style=\"width: 217px;\"\u003e\n \u003cp\u003eAllele 1\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd colspan=\"2\" style=\"width: 189px;\"\u003e\n \u003cp\u003eAllele 2\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003eLeukopenia\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003eAnemia\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eThrombocytopenia\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eBleeding tendency\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n 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Developmental disorders\u003c/p\u003e\n\u003ctable border=\"1\" cellspacing=\"0\" cellpadding=\"0\" align=\"\" width=\"1228\"\u003e\n \u003ctbody\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 57px;\"\u003e\n \u003cp\u003ePatient ID\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd colspan=\"2\" style=\"width: 260px;\"\u003e\n \u003cp\u003eAllele 1\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd colspan=\"2\" style=\"width: 212px;\"\u003e\n \u003cp\u003eAllele 2\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003eAutism\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003eADHD\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003eLearning disorder\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003eAdjustment disorder\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd rowspan=\"2\" style=\"width: 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\u003ctd style=\"width: 130px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.2397G\u0026gt;A\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 130px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Met799Ile\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 108px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.2397G\u0026gt;A\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Met799Ile\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 123px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 151px;\"\u003e\n \u003cp\u003eHigh school\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd valign=\"top\" style=\"width: 57px;\"\u003e\n \u003cp\u003eCPS1-2\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 130px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.3422T\u0026gt;G\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 130px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Val1141Gly\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 108px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.3784C\u0026gt;T\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Arg1262*\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e〇\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 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school\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 57px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003eOTC-24\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 130px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003ec.622G\u0026gt;A\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 130px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003ep.Ala208Thr\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 108px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u0026nbsp;\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u0026nbsp;\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003eNA\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003eNA\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n 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\u003cp\u003e\u003cstrong\u003ec.535C\u0026gt;T\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003ep.Arg179*\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e-\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e-\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e-\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e-\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e〇\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e-\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 123px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e〇\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 151px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003eCorrespondence high school\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 57px;\"\u003e\n \u003cp\u003eHHH-2\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 130px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.823C\u0026gt;T\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 130px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Arg275*\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 108px;\"\u003e\n \u003cp\u003ec.823C\u0026gt;T\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 104px;\"\u003e\n \u003cp\u003ep.Arg275*\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNA\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNA\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNA\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 66px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNA\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e〇\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNA\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 123px;\"\u003e\n \u003cp\u003e〇\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 151px;\"\u003e\n \u003cp\u003eHigh school\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003c/tbody\u003e\n\u003c/table\u003e\n\u003cp\u003eADHD: attention-deficit/hyperactivity disorder, NA: not available\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003eTable 4. The variants and manifestations in adult male patients with OTCD\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003eA. Neurological manifestations\u003c/p\u003e\n\u003ctable border=\"1\" cellspacing=\"0\" cellpadding=\"0\" align=\"\" width=\"1203\"\u003e\n \u003ctbody\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003ePatient ID\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 113px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNucleic acid\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003eOnset time\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003eAmmonia levels (\u0026mu;mol/L)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003eHypoglycemia\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 98px;\"\u003e\n \u003cp\u003eHyperammonemia\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 100px;\"\u003e\n \u003cp\u003eHyperammonemic coma\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 83px;\"\u003e\n \u003cp\u003eSeizure\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 92px;\"\u003e\n \u003cp\u003eHypertonia or Hypotonia\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 92px;\"\u003e\n \u003cp\u003eImpaired eyesight\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 92px;\"\u003e\n \u003cp\u003eAbnormal brain MRI or CT\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 92px;\"\u003e\n \u003cp\u003eAbnormal EEG\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 92px;\"\u003e\n \u003cp\u003eCP like symptoms\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003eOTC-1\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 113px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003ec.77G\u0026gt;A\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003eNeonatal\u0026nbsp;\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e2,349\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e-\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 98px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e〇\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 100px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e〇\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 83px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e〇\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 92px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e〇\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 92px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003eNA\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 92px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e〇\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 92px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e〇\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 92px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e〇\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003eOTC-2\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 113px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003ec.77G\u0026gt;A\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003eNeonatal\u0026nbsp;\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e212\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e-\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 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\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eLate\u0026nbsp;\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e169\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 85px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e-\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 98px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e〇\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 100px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e-\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 83px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e-\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 92px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e-\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 92px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e-\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 92px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e-\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 92px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e-\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 92px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e-\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003c/tbody\u003e\n\u003c/table\u003e\n\u003cp\u003eNA: not available, ID: Intellectual disability, CP: cerebral palsy, EEG: electroencephalogram\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003e〇: Yes, -: No \u0026nbsp;\u0026nbsp;\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003eLate (pre): This variant is generally considered to be associated with late-onset OTCD, however, the patient carrying this variant was diagnosed prenatally.\u0026quot;\u0026nbsp;\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003eB. Gastrointestinal manifestations\u003c/p\u003e\n\u003ctable border=\"1\" cellspacing=\"0\" cellpadding=\"0\" align=\"\" width=\"1030\"\u003e\n \u003ctbody\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003ePatient ID\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 113px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNucleic acid\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 83px;\"\u003e\n \u003cp\u003eHepatomegaly\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 83px;\"\u003e\n \u003cp\u003eSpleen enlargement\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 83px;\"\u003e\n \u003cp\u003eAversion of protein\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 83px;\"\u003e\n \u003cp\u003eAnorexia\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 83px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNausea or Vomiting\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 83px;\"\u003e\n \u003cp\u003eIntractable diarrhea\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 125px;\"\u003e\n \u003cp\u003eLiver damage (abnormal blood test results)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 123px;\"\u003e\n \u003cp\u003eLiver damage (abnormal imaging test results)\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003eLT\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003eOTC-1\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 113px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003ec.77G\u0026gt;A\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 83px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e〇\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 83px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e-\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 83px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003eNA\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 83px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e-\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 83px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e-\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 83px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e-\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 125px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e〇\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 123px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e-\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003eOTC-2\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 113px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003ec.77G\u0026gt;A\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 83px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e-\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 83px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e-\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 83px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003eNA\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 83px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e\u0026nbsp;\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 83px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e\u0026nbsp;\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 83px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e\u0026nbsp;\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 125px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e\u0026nbsp;\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 123px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e\u0026nbsp;\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e〇\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003eOTC-4\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 113px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003ec.119G\u0026gt;A\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 83px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e-\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 83px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e-\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 83px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e〇\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 83px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u0026nbsp;\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 83px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u0026nbsp;\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 83px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u0026nbsp;\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 125px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u0026nbsp;\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 123px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u0026nbsp;\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 76px;\"\u003e\n \u003cp\u003e-\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003eOTC-5\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 113px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003ec.119G\u0026gt;A\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd 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Hematological manifestations\u003c/p\u003e\n\u003ctable border=\"1\" cellspacing=\"0\" cellpadding=\"0\" align=\"\" width=\"633\"\u003e\n \u003ctbody\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003ePatient ID\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 113px;\"\u003e\n \u003cp\u003eNucleic acid\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 106px;\"\u003e\n \u003cp\u003eLeukopenia\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 106px;\"\u003e\n \u003cp\u003eAnemia\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 106px;\"\u003e\n \u003cp\u003eThrombocytopenia\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 106px;\"\u003e\n \u003cp\u003eBleeding tendency\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003eOTC-1\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 113px;\"\u003e\n 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\u003cp\u003e\u003cstrong\u003e〇\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 106px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003eNA\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 106px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003eNA\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 106px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003eNA\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003c/tr\u003e\n \u003ctr\u003e\n \u003ctd style=\"width: 94px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003eOTC-4\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 113px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003ec.119G\u0026gt;A\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 106px;\"\u003e\n \u003cp\u003e\u003cstrong\u003e-\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n \u003c/td\u003e\n \u003ctd style=\"width: 106px;\"\u003e\n 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Although genotype\u0026ndash;phenotype correlations have ever been tried in UCD patients, there is no report about the genetic background and long-term outcomes of adult survivors with UCDs. This study is aimed to investigate the genotypic and clinical characteristics of adult long-term survivors with UCDs in Japan and evaluate genotype\u0026ndash;phenotype correlations.\u003c/p\u003e\u003ch2\u003eMethods:\u003c/h2\u003e \u003cp\u003eWe conducted a nationwide survey and collected clinical and genetic data from 116 adult patients with UCDs. Pathogenic variants were identified in 48 patients, and clinical data including age at onset, peak plasma ammonia levels, intellectual outcomes, and long-term prognosis were analyzed. Particular attention was paid to genotype\u0026ndash;phenotype correlations in male patients with ornithine transcarbamylase deficiency (OTCD).\u003c/p\u003e\u003ch2\u003eResults:\u003c/h2\u003e \u003cp\u003eAmong 48 patients with identified variants (34 OTCD, 2 CPS1D, 6 ASS1D, 3 ASLD, 1 ARG1D, and 2 HHH syndrome), most OTCD variants in males were associated with late-onset phenotypes. Intellectual disability was present in 48% of patients and was significantly associated with peak ammonia levels exceeding 360 \u0026micro;mol/L (\u003cem\u003eP\u003c/em\u003e\u0026thinsp;=\u0026thinsp;0.046), particularly in male OTCD patients (\u003cem\u003eP\u003c/em\u003e\u0026thinsp;=\u0026thinsp;0.018). Clinical presentations varied even among patients with identical variants, indicating that genotype alone is insufficient to predict outcomes, although it may help estimate onset type and initial disease severity.\u003c/p\u003e\u003ch2\u003eConclusion:\u003c/h2\u003e \u003cp\u003eThis is the first nationwide study to characterize the genetic and clinical profiles of adult long-term survivors with UCDs in Japan. The findings highlight the marked clinical heterogeneity of UCDs and emphasize the importance of integrating genetic diagnosis with early recognition and prompt intervention to improve long-term outcomes.\u003c/p\u003e","manuscriptTitle":"Genotypic and Clinical Characteristics of Long-term Surviving Adult Patients with Urea Cycle Disorders: A Nationwide Study in Japan","msid":"","msnumber":"","nonDraftVersions":[{"code":1,"date":"2026-03-12 07:22:55","doi":"10.21203/rs.3.rs-8304911/v1","editorialEvents":[{"type":"communityComments","content":0},{"type":"reviewerAgreed","content":"","date":"2026-03-12T02:20:37+00:00","index":0,"fulltext":""},{"type":"reviewersInvited","content":"","date":"2026-03-05T16:12:09+00:00","index":"","fulltext":""},{"type":"editorAssigned","content":"","date":"2025-12-10T19:14:26+00:00","index":"","fulltext":""},{"type":"submitted","content":"Orphanet Journal of Rare Diseases","date":"2025-12-09T21:39:14+00:00","index":"","fulltext":""}],"status":"published","journal":{"display":true,"email":"[email protected]","identity":"orphanet-journal-of-rare-diseases","isNatureJournal":false,"hasQc":true,"allowDirectSubmit":false,"externalIdentity":"ojrd","sideBox":"Learn more about [Orphanet Journal of Rare Diseases](http://ojrd.biomedcentral.com/)","snPcode":"","submissionUrl":"https://www.editorialmanager.com/ojrd/default.aspx","title":"Orphanet Journal of Rare Diseases","twitterHandle":"@bmc","acdcEnabled":true,"dfaEnabled":true,"editorialSystem":"em","reportingPortfolio":"BMC/SO AJ","inReviewEnabled":true,"inReviewRevisionsEnabled":true}}],"origin":"","ownerIdentity":"394e28d9-bc31-44a7-8abb-5098386e7671","owner":[],"postedDate":"March 12th, 2026","published":true,"recentEditorialEvents":[],"rejectedJournal":[],"revision":"","amendment":"","status":"under-review","subjectAreas":[],"tags":[],"updatedAt":"2026-03-12T07:22:55+00:00","versionOfRecord":[],"versionCreatedAt":"2026-03-12 07:22:55","video":"","vorDoi":"","vorDoiUrl":"","workflowStages":[]},"version":"v1","identity":"rs-8304911","journalConfig":"researchsquare"},"__N_SSP":true},"page":"/article/[identity]/[[...version]]","query":{"redirect":"/article/rs-8304911","identity":"rs-8304911","version":["v1"]},"buildId":"XKTyCvWXoU3ODBz1xrDgd","isFallback":false,"isExperimentalCompile":false,"dynamicIds":[84888],"gssp":true,"scriptLoader":[]}