Risk of Adverse Pregnancy Outcomes Associated with Sodium Valproate(VPA): A Disproportionality Analysis Using the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS)

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Risk of Adverse Pregnancy Outcomes Associated with Sodium Valproate(VPA): A Disproportionality Analysis Using the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) | Research Square window.SnipcartSettings = { analytics: { enabled: false } }; (function() { var accessVector = localStorage.getItem('access_vector') || ''; window.dataLayer = window.dataLayer || []; if (accessVector) { window.dataLayer.push({ user: { profile: { profileInfo: { snid: accessVector } } } }); } })(); (function(w,d,s,l,i){w[l]=w[l]||[];w[l].push({'gtm.start':new Date().getTime(),event:'gtm.js'});var f=d.getElementsByTagName(s)[0],j=d.createElement(s),dl=l!='dataLayer'?'&l='+l:'';j.async=true;j.src='https://www.googletagmanager.com/gtm.js?id='+i+dl;f.parentNode.insertBefore(j,f);})(window,document,'script','dataLayer','GTM-K279D39R'); Browse Preprints In Review Journals COVID-19 Preprints AJE Video Bytes Research Tools Research Promotion AJE Professional Editing AJE Rubriq About Preprint Platform In Review Editorial Policies Our Team Advisory Board Help Center Sign In Submit a Preprint Cite Share Download PDF Research Article Risk of Adverse Pregnancy Outcomes Associated with Sodium Valproate(VPA): A Disproportionality Analysis Using the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) Lu Zeng, Li Zeng, Waijiao Tang, Zhengrong Mei, Zhongwen Yuan, and 2 more This is a preprint; it has not been peer reviewed by a journal. https://doi.org/ 10.21203/rs.3.rs-6482152/v1 This work is licensed under a CC BY 4.0 License Status: Posted Version 1 posted You are reading this latest preprint version Abstract Background: Valproate(VPA) is widely used for treating epilepsy, bipolar disorder, and migraines. However, its use during pregnancy raises concerns due to potential adverse events (AEs) on fetal development. Previous studies have linked VPA to neural tube defects, cardiac malformations, and cognitive impairments in offspring. Despite these risks, some pregnant women continue VPA therapy due to medical necessity, highlighting the need for a comprehensive evaluation of its AEs. This study aims to systematically assess AEs with VPA use during pregnancy from the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database. Methods: We utilized the Standardized MedDRA Query to detect AEs associated with pregnancy. Disproportionality analyses were conducted to pinpoint AEs related to VPA, employing metrics including the Reporting Odds Ratios (ROR), Proportional Reporting Ratios (PRR), Bayesian Confidence Propagation Neural Network (BCPNN), and the Empirical Bayesian Geometric Mean (EBGM) to ascertain the associations. Results: The significantly reported adverse signals in SOCs were Social circumstances, Ear and labyrinth disorders, Congenital, familial and genetic disorders, Psychiatric disorders, Nervous system disorders, and Eye disorders. The five strongest signals for VPA-related included Physical disability(n=345, ROR 387.63,PRR 380.87,IC025 5.15,EBGM 46.55), Foetal anticonvulsant syndrome (n=387, ROR 217.87,PRR 213.62,IC025 5.06,EBGM 42.55),Tension(n=216, ROR453.25,PRR 448.30,IC025 5.01,EBGM 47.40),Social problem(n=212, ROR370.64,PRR 366.67,IC025 4.98,EBGM 46.33), and Deformit(n=340, ROR157.44,PRR 154.75,IC025 4.94,EBGM 39.61). An in-depth analysis of AEs in fetus found that the five strongest signals for VPA-related to the fetus included Foetal anticonvulsant syndrome (n=387, ROR 217.87,PRR 213.62,IC025 5.06,EBGM 42.55), Neural tube defect (n=218, ROR 42.679,PRR 42.21,IC025 4.19,EBGM 23.72), Spina bifida (n=347, ROR 22.12,PRR 21.74,IC025 3.73,EBGM 15.62), Dysmorphism (n=270, ROR 20.69,PRR 20.42,IC025 3.63,EBGM 14.94), Congenital cardiovascular anomaly (n=141, ROR 19.59,PRR 19.46,IC0253.44,EBGM14.42). Additionally, Autism spectrum disorder, Congenital nose malformation, Foot deformity, Neurodevelopmental disorder are high intensity signal. Conclusion: VPA use in pregnancy demonstrates robust pharmacovigilance signals for teratogenic outcomes. These findings corroborate clinical warnings, urging strict avoidance of VPA in pregnancy when possible. Risk-benefit assessments and alternative therapies are critical for necessitated cases, alongside vigilant prenatal monitoring. Further research is needed to confirm causality and explore underlying mechanisms. Valproate disproportionality analysis adverse events pregnancy-related reports FAERS Figures Figure 1 Figure 2 1 Introduction The use of sodium valproate (VPA) has become a cornerstone in the management of epilepsy, bipolar disorder, and migraine. An estimated 60 million people worldwide suffer from epilepsy, half of whom are women. About one-third of women with epilepsy are of childbearing age[ 1 ]. However, its administration during pregnancy raises significant concerns due to potential teratogenic effects on the developing fetus[ 2 ]. Epidemiological studies have indicated a strong association between VPA exposure in utero and a range of adverse outcomes, including neural tube defects, cardiac malformations, and cognitive impairments[ 3 ]. VPA has been associated with a variety of major and minor malformations, including a 20-fold increase in neural tube defects, cleft lip and palate, cardiovascular abnormalities, genitourinary defects, developmental delay, endocrinological disorders, limb defects, and autism[ 3 ]. The prevalence of these congenital anomalies is alarming, with estimates suggesting that children exposed to VPA during the first trimester have a risk of major malformations that can be as high as 10–15%[ 4 ]. However, these findings have often been limited by a small population sample of exposed women and a retrospective study design. Despite significant teratogenic risks, some pregnant women may require continued treatment with VPA to manage their underlying conditions as a mood stabiliser in bipolar disorder and also in epilepsy, highlighting a critical gap in clinical management strategies[ 2 , 5 , 6 ]. Current therapeutic approaches are limited by a lack of effective alternative medications and insufficient understanding of the full spectrum of VPA's adverse effects during pregnancy. For certain types of epilepsy (e.g., generalized epilepsy), discontinuation of sodium valproate may increase the risk of seizures during pregnancy by 50–100%, threatening maternal and child safety[ 7 , 8 ]. This underscores the urgent need for comprehensive research to elucidate the safety profile of VPA in pregnant populations and to inform clinical decision-making. This study aims to systematically evaluate the adverse reactions associated with the use of sodium valproate during pregnancy by mining and analyzing data from the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Specifically, the research will focus on identifying the primary types of adverse reactions, analyzing their frequency and severity. The significance of this research lies in its potential to provide a comprehensive understanding of the risks associated with sodium valproate use in pregnant women, thereby informing clinical decision-making. Given the limitations of current clinical treatment strategies, which include a lack of effective alternative medications and insufficient knowledge of adverse reactions, this study seeks to fill critical gaps in the literature. By leveraging large-scale data analysis, the findings will offer valuable insights that can guide healthcare professionals in making more informed choices regarding medication management during pregnancy, ultimately aiming to enhance maternal and fetal health outcomes. 2 Materials and methods 2.1 Data source We collected sourced AE data from the FAERS, a publicly accessible database established in 2004. FAERS aggregates reports uploaded by healthcare professionals, pharmaceutical manufacturers, patients, and others, providing a standardized and voluminous dataset updated quarterly[ 9 ]. In this study, AE data associated with VPA used in pregnancy women from 1 January 2004, to 5 September 2024, were obtained from the FAERS database, enabling a comprehensive analysis of adverse reactions related to these anticoagulants. A total of 17,947,720AE reports were collected from FAERS. 2.2 Investigated drugs and adverse events In this study, the Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA27.0) was used to match the preferred terms (PTs) for VPA adverse reactions and also listed the system organ classes (SOCs) that corresponded to these PTs[ 17 ]. The reports identifying VPA as the primary suspect (PS) associated with AEs were extracted. The clinical characteristics of reports were described in detail, including gender, age, reported countries, reporter, reporting time, indication, onset time of events, and outcomes of AEs. 2.3 Pregnancy-related report retrieval Subgroup disproportionality analyses are used to control for potential bias when analyzing the association between drugs and pregnancy outcomes in datasets in which most reports are from non-pregnant women[ 10 , 11 ].The absence of a dedicated field for identifying reports from pregnant women in the spontaneous reporting database necessitates efforts to identify such reports through the utilization of the Standardized MedDRA Query (SMQ)[ 11 , 12 ]. In the current study, we used previously described method to identify reports of pregnant women in the FAERS[ 11 ]. Between Q1 of 2004 and Q2 of 2024, a total of 17,947,720 records were collected from FAERS, after removed duplication records. The pregnancy-related reports were obtained by utilizing SMQ codes 20000077, 20000186, 20000190, 20000191, 20000192, and 20000193 in the adverse event fields, resulting in a total of 383,992 records. The breakdown of the SMQ codes were shown in Supplementary Table S1 .The SMQ codes 20000186, 20000190 and 20000193 were utilized to retrieve cases containing indications related to the mothers during pregnancy, resulting in a total of 64,291 records. Because the same patients met multiple criteria both in the adverse event fields and in the indication fields, 399,182 patients were included after removing duplicate records. After removing duplicate records, a total of 252,575 definitive pregnancy-related records remained. In addition to definitive pregnancy-related reports, 95,475 reports were excluded due to treatment of medical conditions in children, ineligible gender and age, and paternal exposure (Fig. 1 ). After removing duplicates, 51,132 records were included for other reports. Ultimately, 303,707 reports obtained through these processes were considered pregnancy-related and were selected for our final analysis, with 2,805 attributed to VPA in pregnancy women. A total of 1,044,328 pregnancy-related AEs were extracted, of which 19,741 were associated with VPA in pregnancy women. A flow diagram including the multi-step process of data extraction, processing, and analysis was shown in Fig. 1 . The annual distribution of VPA-related AE reports in pregnancy women was illustrated in Fig. 2 . 2.4 Disproportionality analysis In our study, we employed disproportionality analysis, a commonly utilized method in pharmacovigilance studies, to identify potential signals between drugs and AEs[ 13 ]. We created two by two contingency tables from pregnancy related reports and calculated reporting odds ratios (Supplementary Table S2,S3)[ 11 ]. In this study, we simultaneously employed multiple methods for detecting drug adverse event signals, including the reporting odds ratios (ROR)[ 14 ], proportional reporting ratios (PRR)[ 15 ], bayesian confidence propagation neural network(BCPNN)[ 16 ], and the empirical Bayesian geometricmean (EBGM)[ 13 ].In our study, the four methods of ROR, PRR,BCPNN and EBGM are combined to detect signals, and the threshold is set as follows: a ≥ 3, lower limit of ROR 95% confidence interval is greater than 1, PRR ≥ 2, chi-square value ≥ 4, IC-2SD > 0, and EBGM05 > 2[ 17 ].Statistical analysis was performed using the SAS 9.4. 3. Results 3.1 Basic information about AEs of VPA The basic characteristics of AE reports for VPA are summarized in Table 1 . Female respondents contributed 62.42% of AE reports for VPA. Most AE reports came from individuals aged 18 and 44, although a significant number had unknown ages. Reporters are consume(29.45%)and Other health-professional (25.17%). The majority of reports countries was Europe ( 56.26). Serious AE outcomes for VPA mainly consisted of Congenital Anomaly (55.47%), Disability (10.94%), Hospitalization - Initial or Prolonged (9.73%), and Deaths (7.02%). The median time of AEs occurrence was 398 (146, 1468) days for VPA. Table 1 Characteristics of AEs reports Characteristics n (%) Sex Female(%) 1751(62.42) Not Specified(%) 1054(37.58) Age(yaers) 0-27d(%) 0( 0.00) 28d-23m(%) 0( 0.00) 2y-11y(%) 0( 0.00) 12y-17y(%) 16( 0.57) 18y-44y(%) 337(12.01) 45y-64y(%) 15( 0.53) 65y-74y(%) 0( 0.00) ≥75y(%) 0( 0.00) NotSpecified(%) 2437(86.88) Age(yaers) N(Missing) 368(2437) Mean(SD) 29.85(7.76) Median(Q1,Q3) 29.00(24.00,36.00) Min,Max 15.00,49.00 Report year 2004(%) 46( 1.64) 2005(%) 36( 1.28) 2006(%) 40( 1.43) 2007(%) 24( 0.86) 2008(%) 81( 2.89) 2009(%) 39( 1.39) 2010(%) 81( 2.89) 2011(%) 123( 4.39) 2012(%) 146( 5.20) 2013(%) 314(11.19) 2014(%) 211( 7.52) 2015(%) 116( 4.14) 2016(%) 256( 9.13) 2017(%) 286(10.20) 2018(%) 172( 6.13) 2019(%) 84( 2.99) 2020(%) 80( 2.85) 2021(%) 296(10.55) 2022(%) 325(11.59) 2023(%) 17( 0.61) 2024(%) 32( 1.14) Reporter Consumer(%) 826(29.45) Lawyer(%) 451(16.08) Not Specified(%) 127( 4.53) Other health-professional(%) 706(25.17) Pharmacist(%) 299(10.66) Physician(%) 396(14.12) Geographical distribution Europe(%) 1578(56.26) North America(%) 686(24.46) Asia(%) 132( 4.71) Oceania(%) 87( 3.10) South America(%) 26( 0.93) Africa(%) 10( 0.36) Reported countries France(%) 856(30.52) United States of America(%) 671(23.92) United Kiongdom(%) 323(11.52) Germany(%) 108( 3.85) Australia(%) 67( 2.39) Outcomes Life-Threatening(%) 41( 1.46) Hospitalization - Initial or Prolonged(%) 273( 9.73) Disability(%) 307(10.94) Death(%) 197( 7.02) Congenital Anomaly(%) 1556(55.47) Required Intervention to Prevent Permanent Impairment/Damage(%) 27( 0.96) Other(%) 1873(66.77) Adverse event occurrence time(days) 0-30d(%) 9( 0.32) 31-60d(%) 2( 0.07) 61-90d(%) 5( 0.18) 91-120d(%) 1( 0.04) 121-150d(%) 5( 0.18) 151-180d(%) 2( 0.07) 181-360d(%) 14( 0.50) >360d(%) 47( 1.68) Missing or outlier(less than 0)(%) 2720(96.97) Adverse event occurrence time(days) N(Missing) 85(2720) Mean(SD) 1530.45(2453.76) Median(Q1,Q3) 398.00(146.00,1468.00) Min,Max 0.00,11323.0 Weight(kg) N(Missing) 137(2668) Mean(SD) 57.22(274.85) Median(Q1,Q3) 3.41(2.67,58.00) Min,Max 0.40,2390.00 3.2 Signals detection associated with VPA in pregnancy women 3.2.1 Signals detection in SOCs levels We compared the AE signals in SOCs for VPA, shown in Table 2 .The occurrence of VPA-related AEs among the pregnancy women encompassed 27 SOCs. The significantly reported adverse signals in SOCs were Social circumstances (n = 1379,ROR 24.33,PRR 22.70,IC 4.01,EBGM 16.10), Ear and labyrinth disorders(n = 243,ROR 5.19,PRR 5.14,IC 2.25,EBGM 4.77), Congenital, familial and genetic disorders(n = 3591,ROR 4.44,PRR 3.75,IC 1.83,EBGM 3.56), Psychiatric disorders(n = 2680,ROR 3.80,PRR 3.42,IC 1.71,EBGM 3.27), Nervous system disorders(n = 2239,ROR 3.28,PRR 3.02,IC 1.54,EBGM 2.91),and Eye disorders(n = 332,ROR 2.83,PRR 2.80,IC 1.44,EBGM 2.71). Table 2 Signal strength of ADEs at the System Organ Class (SOC) level in FAERS database System Organ Class(SOC) SOC Code Case reports ROR(95% CI) PRR(95% CI) Chi_Square IC(IC025) EBGM(EBGM05) Congenital, familial and genetic disorders 10010331 3951 4.44(4.28,4.60) 3.75(3.64,3.86) 7865.20 1.83(1.78) 3.56(3.44) Injury, poisoning and procedural complications 10022117 3183 0.56(0.54,0.58) 0.63(0.61,0.65) 917.96 -0.66(-0.71) 0.63(0.61) Psychiatric disorders 10037175 2680 3.80(3.64,3.96) 3.42(3.30,3.55) 4489.78 1.71(1.65) 3.27(3.14) Nervous system disorders 10029205 2239 3.28(3.13,3.43) 3.02(2.90,3.14) 2974.68 1.54(1.47) 2.91(2.78) General disorders and administration site conditions 10018065 1535 0.71(0.67,0.75) 0.73(0.70,0.77) 167.43 -0.44(-0.52) 0.73(0.70) Social circumstances 10041244 1379 24.33(22.80,25.96) 22.70(21.34,24.15) 19987.0 4.01(3.90) 16.10(15.08) Pregnancy, puerperium and perinatal conditions 10036585 927 0.25(0.23,0.27) 0.28(0.27,0.30) 1976.91 -1.79(-1.89) 0.29(0.27) Musculoskeletal and connective tissue disorders 10028395 683 0.80(0.74,0.86) 0.81(0.75,0.87) 32.69 -0.31(-0.42) 0.81(0.75) Infections and infestations 10021881 400 0.64(0.58,0.70) 0.65(0.59,0.71) 79.44 -0.62(-0.77) 0.65(0.59) Respiratory, thoracic and mediastinal disorders 10038738 398 0.82(0.74,0.90) 0.82(0.74,0.91) 15.65 -0.28(-0.43) 0.82(0.75) Gastrointestinal disorders 10017947 394 0.40(0.37,0.45) 0.42(0.38,0.46) 337.47 -1.25(-1.40) 0.42(0.38) Eye disorders 10015919 332 2.83(2.53,3.16) 2.80(2.51,3.12) 366.08 1.44(1.26) 2.71(2.42) Investigations 10022891 324 0.40(0.36,0.45) 0.41(0.37,0.46) 278.94 -1.26(-1.42) 0.42(0.37) Surgical and medical procedures 10042613 243 0.55(0.48,0.62) 0.55(0.49,0.63) 88.66 -0.84(-1.03) 0.56(0.49) Ear and labyrinth disorders 10013993 210 5.19(4.50,5.98) 5.14(4.47,5.92) 639.36 2.25(2.02) 4.77(4.14) Metabolism and nutrition disorders 10027433 149 0.65(0.55,0.76) 0.65(0.55,0.76) 27.89 -0.61(-0.84) 0.66(0.56) Renal and urinary disorders 10038359 141 1.07(0.90,1.26) 1.07(0.90,1.26) 0.58 0.09(-0.15) 1.07(0.90) Cardiac disorders 10007541 129 0.40(0.34,0.48) 0.41(0.34,0.48) 113.31 -1.29(-1.53) 0.41(0.34) Skin and subcutaneous tissue disorders 10040785 98 0.18(0.15,0.22) 0.18(0.15,0.22) 361.41 -2.42(-2.69) 0.19(0.15) Reproductive system and breast disorders 10038604 88 0.28(0.22,0.34) 0.28(0.23,0.34) 165.58 -1.82(-2.12) 0.28(0.23) Vascular disorders 10047065 79 0.32(0.25,0.40) 0.32(0.26,0.40) 114.92 -1.63(-1.94) 0.32(0.26) Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) 10029104 51 0.62(0.47,0.82) 0.62(0.47,0.82) 11.54 -0.67(-1.07) 0.63(0.48) Hepatobiliary disorders 10019805 36 0.30(0.21,0.41) 0.30(0.22,0.42) 59.07 -1.72(-2.17) 0.30(0.22) Blood and lymphatic system disorders 10005329 35 0.22(0.16,0.31) 0.22(0.16,0.31) 95.73 -2.15(-2.60) 0.23(0.16) Immune system disorders 10021428 28 0.22(0.15,0.32) 0.22(0.15,0.32) 78.38 -2.17(-2.67) 0.22(0.15) Endocrine disorders 10014698 25 0.70(0.47,1.04) 0.70(0.47,1.04) 3.13 -0.50(-1.06) 0.71(0.48) Product issues 10077536 4 0.03(0.01,0.09) 0.04(0.01,0.09) 106.44 -4.80(-5.79) 0.04(0.01) Note:ranked by case reports 3.2.2 Signals detection in PTs levels Rank by reports, the PTs for LMWH in pregnancy women are displayed in Table 3 .The five PTs with the highest frequency of VPA-related AEs were Foetal exposure during pregnancy(n = 1650), Foetal anticonvulsant syndrome(n = 387), Spina bifida(n = 347),Physical disability(n = 345),and Deformity(n = 340). Rank by IC025, the PTs of high intensity signal (IC025 > 3) are displayed in Table 4.The five strongest signals for VPA-related included Physical disability(n = 345, ROR 387.63,PRR 380.87,IC025 5.15,EBGM 46.55), Foetal anticonvulsant syndrome (n = 387, ROR 217.87,PRR 213.62,IC025 5.06,EBGM 42.55),Tension(n = 216, ROR453.25,PRR 448.30,IC025 5.01,EBGM 47.40),Social problem(n = 212, ROR370.64,PRR 366.67,IC025 4.98,EBGM 46.33), and Deformit(n = 340, ROR157.44,PRR 154.75,IC025 4.94,EBGM 39.61). Table 3 Signal strength of adverse events at the Preferred Term(PT) level ranked by Reports System Organ Class(SOC) Preferred Term(PT) Case reports ROR (95% CI) PRR (95% CI) Chi Square IC (IC025) EBGM (EBGM05) Injury, poisoning and procedural complications Foetal exposure during pregnancy 1650 2.34 (2.22,2.46) 2.23 (2.12,2.33) 1111.55 1.12 (1.05) 2.18 (2.07) Congenital, familial and genetic disorders Foetal anticonvulsant syndrome 387 217.87 (173.83,273.07) 213.62 (170.59,267.50) 16012.5 5.41 (5.06) 42.55 (33.95) Congenital, familial and genetic disorders Spina bifida 347 22.12 (19.49,25.09) 21.74 (19.20,24.63) 4844.79 3.97 (3.73) 15.62 (13.77) Social circumstances Physical disability 345 387.63 (285.71,525.91) 380.87 (280.91,516.40) 15677.9 5.54 (5.15) 46.55 (34.31) General disorders and administration site conditions Deformity 340 157.44 (127.29,194.74) 154.75 (125.23,191.23) 13047.2 5.31 (4.94) 39.61 (32.02) Psychiatric disorders Anhedonia 330 39.20 (33.97,45.24) 38.56 (33.47,44.44) 6931.79 4.49 (4.21) 22.55 (19.54) Psychiatric disorders Emotional distress 328 5.62 (5.01,6.30) 5.54 (4.95,6.21) 1107.17 2.35 (2.17) 5.11 (4.55) Congenital, familial and genetic disorders Dysmorphism 270 20.69 (17.96,23.84) 20.42 (17.75,23.49) 3581.92 3.90 (3.63) 14.94 (12.97) Congenital, familial and genetic disorders Congenital anomaly 262 3.66 (3.23,4.15) 3.63 (3.20,4.11) 467.76 1.79 (1.59) 3.46 (3.05) Psychiatric disorders Autism spectrum disorder 256 14.78 (12.85,16.99) 14.60 (12.72,16.76) 2533.27 3.54 (3.28) 11.61 (10.10) Injury, poisoning and procedural complications Injury 246 5.01 (4.39,5.72) 4.96 (4.36,5.65) 711.98 2.21 (1.99) 4.62 (4.05) Psychiatric disorders Anxiety 223 2.70 (2.36,3.09) 2.68 (2.34,3.06) 224.01 1.38 (1.17) 2.60 (2.27) Congenital, familial and genetic disorders Neural tube defect 218 42.67 (35.66,51.05) 42.21 (35.32,50.44) 4838.47 4.57 (4.19) 23.72 (19.83) Psychiatric disorders Tension 216 453.25 (299.51,685.91) 448.30 (296.38,678.10) 10002.5 5.57 (5.01) 47.40 (31.32) Social circumstances Social problem 212 370.64 (252.81,543.38) 366.67 (250.23,537.28) 9586.09 5.53 (4.98) 46.33 (31.60) General disorders and administration site conditions Developmental delay 206 4.14 (3.59,4.78) 4.11 (3.57,4.73) 450.32 1.96 (1.73) 3.88 (3.37) Nervous system disorders Speech disorder developmental 185 15.23 (12.92,17.95) 15.09 (12.82,17.77) 1887.36 3.57 (3.26) 11.92 (10.11) Social circumstances Loss of employment 181 430.83 (276.70,670.80) 426.89 (274.29,664.37) 8336.14 5.56 (4.93) 47.16 (30.29) Psychiatric disorders Learning disorder 161 16.03 (13.43,19.14) 15.91 (13.34,18.97) 1723.03 3.63 (3.28) 12.41 (10.40) Congenital, familial and genetic disorders Congenital cardiovascular anomaly 141 19.59 (16.13,23.79) 19.46 (16.04,23.60) 1796.35 3.85 (3.44) 14.42 (11.88) Nervous system disorders Cognitive disorder 132 26.72 (21.65,32.97) 26.55 (21.53,32.73) 2147.59 4.16 (3.70) 17.90 (14.51) Social circumstances Loss of personal independence in daily activities 127 11.57 (9.54,14.03) 11.50 (9.49,13.93) 997.34 3.26 (2.89) 9.60 (7.91) Injury, poisoning and procedural complications Multiple injuries 126 173.14 (120.43,248.92) 172.05 (119.74,247.21) 4965.45 5.34 (4.60) 40.63 (28.26) Social circumstances Life expectancy shortened 123 6422.08 (897.39,45958.8) 6382.07 (891.89,45667.8) 6329.37 5.71 (4.84) 52.46 (7.33) Congenital, familial and genetic disorders Heart disease congenital 118 3.67 (3.04,4.42) 3.65 (3.03,4.40) 212.78 1.80 (1.49) 3.48 (2.88) Congenital, familial and genetic disorders Multiple congenital abnormalities 117 9.94 (8.15,12.12) 9.89 (8.12,12.04) 785.60 3.08 (2.70) 8.46 (6.94) General disorders and administration site conditions Unevaluable event 115 13.63 (11.10,16.75) 13.56 (11.05,16.64) 1061.35 3.45 (3.04) 10.96 (8.92) Nervous system disorders Disturbance in attention 108 10.22 (8.31,12.57) 10.17 (8.28,12.49) 747.12 3.12 (2.72) 8.67 (7.05) Social circumstances Economic problem 108 88.04 (64.60,119.97) 87.56 (64.29,119.24) 3439.30 5.05 (4.32) 33.21 (24.37) Social circumstances Impaired work ability 107 39.31 (30.57,50.54) 39.10 (30.43,50.23) 2265.81 4.51 (3.90) 22.73 (17.68) Nervous system disorders Language disorder 102 78.23 (57.54,106.36) 77.83 (57.28,105.75) 3094.90 4.99 (4.24) 31.73 (23.34) Psychiatric disorders Abnormal behaviour 100 25.69 (20.21,32.65) 25.56 (20.13,32.46) 1581.52 4.13 (3.57) 17.45 (13.73) Nervous system disorders Epilepsy 93 8.53 (6.85,10.63) 8.50 (6.83,10.57) 528.84 2.90 (2.48) 7.44 (5.97) Nervous system disorders Intellectual disability 92 39.31 (29.98,51.54) 39.13 (29.86,51.27) 1949.04 4.51 (3.84) 22.74 (17.34) Psychiatric disorders Attention deficit hyperactivity disorder 90 6.56 (5.26,8.17) 6.53 (5.25,8.13) 374.74 2.56 (2.17) 5.91 (4.75) Nervous system disorders Hypotonia 89 10.19 (8.12,12.80) 10.15 (8.09,12.73) 614.28 3.11 (2.66) 8.65 (6.89) Musculoskeletal and connective tissue disorders Foot deformity 86 17.17 (13.45,21.91) 17.10 (13.40,21.81) 980.66 3.71 (3.17) 13.11 (10.27) Nervous system disorders Speech disorder 81 11.65 (9.16,14.83) 11.61 (9.13,14.77) 642.06 3.27 (2.78) 9.67 (7.60) Psychiatric disorders Behaviour disorder 77 33.14 (24.90,44.12) 33.02 (24.82,43.92) 1461.31 4.36 (3.65) 20.57 (15.45) Congenital, familial and genetic disorders Talipes 72 2.95 (2.32,3.74) 2.94 (2.32,3.73) 87.30 1.50 (1.12) 2.84 (2.24) Musculoskeletal and connective tissue disorders Scoliosis 71 34.23 (25.36,46.20) 34.11 (25.29,46.00) 1377.05 4.39 (3.63) 20.98 (15.54) Congenital, familial and genetic disorders Congenital nose malformation 70 18.88 (14.36,24.83) 18.82 (14.32,24.73) 866.92 3.82 (3.18) 14.08 (10.70) Nervous system disorders Mental impairment 67 29.07 (21.55,39.20) 28.97 (21.49,39.05) 1161.26 4.24 (3.49) 18.95 (14.05) Psychiatric disorders Psychomotor retardation 67 69.76 (48.35,100.65) 69.53 (48.22,100.26) 1934.13 4.92 (3.96) 30.29 (20.99) Nervous system disorders Psychomotor skills impaired 64 57.44 (40.25,81.97) 57.25 (40.14,81.66) 1681.91 4.79 (3.85) 27.74 (19.44) Eye disorders Visual impairment 62 3.25 (2.51,4.20) 3.24 (2.51,4.19) 90.61 1.64 (1.21) 3.11 (2.41) Congenital, familial and genetic disorders Congenital hand malformation 58 11.30 (8.50,15.02) 11.27 (8.49,14.97) 446.14 3.24 (2.63) 9.44 (7.10) Congenital, familial and genetic disorders Congenital musculoskeletal disorder of limbs 58 7.36 (5.59,9.69) 7.34 (5.58,9.66) 278.39 2.71 (2.18) 6.55 (4.98) Social circumstances Disability 58 7.45 (5.66,9.81) 7.43 (5.65,9.78) 282.48 2.73 (2.19) 6.63 (5.03) Congenital, familial and genetic disorders Congenital musculoskeletal disorder of skull 56 12.56 (9.38,16.82) 12.52 (9.36,16.76) 478.50 3.36 (2.72) 10.28 (7.68) Eye disorders Strabismus 55 13.56 (10.07,18.25) 13.52 (10.06,18.19) 506.16 3.45 (2.79) 10.94 (8.12) Congenital, familial and genetic disorders Meningomyelocele 54 9.00 (6.74,12.02) 8.98 (6.73,11.98) 326.57 2.96 (2.37) 7.80 (5.84) Infections and infestations Ear infection 52 8.17 (6.10,10.95) 8.15 (6.09,10.92) 282.06 2.84 (2.26) 7.18 (5.36) Psychiatric disorders Mental disorder 52 4.79 (3.60,6.36) 4.78 (3.60,6.34) 142.21 2.16 (1.65) 4.46 (3.35) Nervous system disorders Dyspraxia 51 102.04 (63.61,163.67) 101.78 (63.48,163.19) 1718.55 5.13 (3.88) 35.03 (21.84) Nervous system disorders Memory impairment 50 3.42 (2.57,4.56) 3.42 (2.57,4.55) 80.31 1.71 (1.23) 3.27 (2.45) Nervous system disorders Motor developmental delay 50 24.08 (17.22,33.68) 24.02 (17.18,33.58) 754.18 4.06 (3.21) 16.74 (11.97) Congenital, familial and genetic disorders Congenital foot malformation 48 16.42 (11.87,22.73) 16.39 (11.85,22.66) 527.10 3.67 (2.89) 12.69 (9.17) Nervous system disorders Dysgraphia 46 113.92 (67.97,190.92) 113.66 (67.84,190.41) 1610.09 5.18 (3.81) 36.31 (21.67) Social circumstances Educational problem 45 156.01 (86.96,279.91) 155.66 (86.79,279.18) 1728.85 5.31 (3.85) 39.67 (22.11) Congenital, familial and genetic disorders Hypertelorism 42 13.56 (9.65,19.05) 13.54 (9.64,19.00) 386.79 3.45 (2.66) 10.94 (7.79) Congenital, familial and genetic disorders Arnold-Chiari malformation 42 7.00 (5.07,9.66) 6.98 (5.06,9.64) 189.88 2.65 (2.01) 6.27 (4.55) Eye disorders Astigmatism 42 50.79 (33.19,77.72) 50.68 (33.13,77.52) 1034.81 4.71 (3.49) 26.13 (17.08) Investigations Quality of life decreased 42 32.11 (21.85,47.19) 32.05 (21.82,47.07) 781.04 4.34 (3.28) 20.19 (13.74) Ear and labyrinth disorders Ear disorder 41 54.66 (35.25,84.75) 54.55 (35.19,84.54) 1050.74 4.76 (3.50) 27.10 (17.48) Psychiatric disorders Aggression 41 9.73 (6.97,13.59) 9.71 (6.96,13.56) 270.02 3.06 (2.34) 8.34 (5.97) Congenital, familial and genetic disorders Hypermobility syndrome 40 20.79 (14.41,30.01) 20.75 (14.39,29.94) 537.30 3.92 (2.97) 15.11 (10.47) Gastrointestinal disorders Lip disorder 40 79.99 (48.81,131.08) 79.83 (48.73,130.76) 1226.62 5.00 (3.60) 32.05 (19.56) Nervous system disorders Neurodevelopmental disorder 39 25.03 (17.08,36.68) 24.98 (17.05,36.60) 606.14 4.10 (3.08) 17.19 (11.73) Ear and labyrinth disorders Deafness 38 11.42 (8.03,16.22) 11.40 (8.02,16.19) 295.57 3.25 (2.46) 9.52 (6.70) Nervous system disorders Dyslexia 38 98.77 (57.47,169.77) 98.58 (57.38,169.39) 1265.80 5.11 (3.61) 34.65 (20.16) Congenital, familial and genetic disorders Microcephaly 37 4.13 (2.96,5.78) 4.13 (2.95,5.77) 81.29 1.96 (1.37) 3.90 (2.79) Psychiatric disorders Enuresis 36 74.85 (44.93,124.71) 74.72 (44.86,124.43) 1073.13 4.96 (3.49) 31.21 (18.73) Eye disorders Myopia 35 43.31 (27.65,67.85) 43.24 (27.62,67.70) 787.79 4.59 (3.28) 24.04 (15.35) Infections and infestations Otitis media 35 11.23 (7.79,16.18) 11.21 (7.78,16.15) 267.70 3.23 (2.40) 9.40 (6.52) Nervous system disorders Coordination abnormal 35 21.15 (14.28,31.34) 21.12 (14.26,31.27) 476.78 3.94 (2.90) 15.30 (10.32) Ear and labyrinth disorders Hypoacusis 33 4.28 (3.00,6.10) 4.27 (2.99,6.09) 76.39 2.01 (1.37) 4.02 (2.82) Nervous system disorders Nervous system disorder 33 6.57 (4.57,9.44) 6.56 (4.57,9.42) 138.11 2.57 (1.85) 5.94 (4.13) Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Nasal disorder 31 50.34 (30.71,82.52) 50.27 (30.68,82.36) 760.35 4.70 (3.23) 26.02 (15.88) Congenital, familial and genetic disorders Ear malformation 30 11.55 (7.77,17.15) 11.53 (7.76,17.12) 236.09 3.27 (2.34) 9.62 (6.47) Nervous system disorders Balance disorder 30 6.39 (4.37,9.34) 6.38 (4.37,9.32) 121.22 2.53 (1.77) 5.79 (3.96) Congenital, familial and genetic disorders Congenital musculoskeletal disorder 29 6.36 (4.32,9.35) 6.35 (4.32,9.33) 116.47 2.53 (1.75) 5.77 (3.92) Congenital, familial and genetic disorders Hypospadias 29 3.60 (2.47,5.24) 3.59 (2.47,5.23) 50.73 1.78 (1.12) 3.42 (2.35) Nervous system disorders Hydrocephalus 29 3.82 (2.62,5.58) 3.82 (2.62,5.57) 56.23 1.86 (1.19) 3.63 (2.49) Psychiatric disorders Disturbance in social behaviour 29 167.44 (79.25,353.75) 167.19 (79.15,353.14) 1134.68 5.33 (3.41) 40.36 (19.10) Congenital, familial and genetic disorders Low set ears 28 11.10 (7.38,16.70) 11.09 (7.38,16.67) 211.82 3.22 (2.27) 9.31 (6.19) Congenital, familial and genetic disorders Congenital oral malformation 27 17.11 (11.07,26.43) 17.08 (11.06,26.39) 307.62 3.71 (2.57) 13.10 (8.48) Congenital, familial and genetic disorders Craniosynostosis 27 4.58 (3.09,6.79) 4.58 (3.09,6.78) 69.41 2.10 (1.37) 4.29 (2.89) Nervous system disorders Aphasia 26 6.40 (4.26,9.62) 6.39 (4.26,9.61) 105.35 2.54 (1.71) 5.80 (3.86) Congenital, familial and genetic disorders Clinodactyly 25 15.65 (10.00,24.48) 15.63 (10.00,24.44) 263.10 3.61 (2.46) 12.24 (7.83) Musculoskeletal and connective tissue disorders Joint laxity 25 144.31 (67.35,309.21) 144.13 (67.28,308.74) 940.64 5.28 (3.22) 38.89 (18.15) Nervous system disorders Fine motor skill dysfunction 24 83.12 (43.60,158.47) 83.02 (43.56,158.23) 748.01 5.02 (3.10) 32.55 (17.07) Nervous system disorders Psychomotor hyperactivity 24 13.26 (8.47,20.77) 13.25 (8.46,20.74) 216.51 3.43 (2.31) 10.76 (6.87) Congenital, familial and genetic disorders Syndactyly 23 3.58 (2.34,5.46) 3.57 (2.34,5.45) 39.89 1.77 (1.02) 3.41 (2.23) Nervous system disorders Motor dysfunction 23 12.44 (7.89,19.62) 12.43 (7.89,19.59) 195.06 3.35 (2.23) 10.22 (6.48) Psychiatric disorders Communication disorder 23 42.67 (24.58,74.09) 42.62 (24.56,73.98) 513.26 4.58 (2.88) 23.85 (13.74) Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Pharyngeal disorder 23 45.95 (26.22,80.55) 45.90 (26.20,80.43) 536.05 4.63 (2.91) 24.82 (14.16) Musculoskeletal and connective tissue disorders Growth retardation 22 6.97 (4.46,10.87) 6.96 (4.46,10.86) 99.03 2.65 (1.70) 6.26 (4.01) Nervous system disorders Dyscalculia 22 285.69 (98.44,829.14) 285.38 (98.35,828.06) 959.16 5.48 (3.11) 44.75 (15.42) Renal and urinary disorders Incontinence 22 13.44 (8.41,21.49) 13.43 (8.40,21.46) 201.07 3.44 (2.26) 10.87 (6.80) Congenital, familial and genetic disorders Pectus excavatum 21 49.58 (27.26,90.17) 49.53 (27.24,90.05) 510.89 4.69 (2.83) 25.83 (14.20) Musculoskeletal and connective tissue disorders Kyphosis 21 36.36 (20.81,63.51) 36.32 (20.80,63.43) 424.32 4.44 (2.74) 21.78 (12.47) Musculoskeletal and connective tissue disorders Lordosis 21 99.16 (47.80,205.69) 99.06 (47.77,205.42) 700.72 5.12 (2.97) 34.71 (16.73) Congenital, familial and genetic disorders Congenital eyelid malformation 20 31.48 (18.06,54.86) 31.45 (18.05,54.79) 367.11 4.32 (2.63) 19.96 (11.45) Congenital, familial and genetic disorders Arachnodactyly 20 74.20 (37.47,146.92) 74.12 (37.45,146.73) 594.09 4.96 (2.86) 31.11 (15.71) Ear and labyrinth disorders Hyperacusis 20 25.34 (14.84,43.25) 25.31 (14.83,43.19) 313.91 4.12 (2.54) 17.34 (10.16) Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) Haemangioma 20 5.83 (3.67,9.27) 5.83 (3.67,9.25) 71.96 2.42 (1.48) 5.34 (3.36) Nervous system disorders Petit mal epilepsy 20 12.82 (7.86,20.92) 12.81 (7.86,20.90) 174.68 3.39 (2.15) 10.47 (6.42) Social circumstances Mental disability 20 37.10 (20.90,65.86) 37.06 (20.88,65.78) 409.39 4.46 (2.69) 22.04 (12.41) Musculoskeletal and connective tissue disorders Finger deformity 19 7.31 (4.52,11.82) 7.30 (4.52,11.80) 90.61 2.71 (1.66) 6.52 (4.04) Congenital, familial and genetic disorders Craniofacial deformity 18 10.50 (6.33,17.43) 10.49 (6.32,17.41) 128.61 3.15 (1.92) 8.90 (5.36) Nervous system disorders Sensory disturbance 18 7.36 (4.49,12.06) 7.35 (4.49,12.05) 86.56 2.71 (1.63) 6.57 (4.01) Psychiatric disorders Reading disorder 18 71.91 (35.23,146.78) 71.84 (35.21,146.60) 527.32 4.94 (2.73) 30.71 (15.04) Congenital, familial and genetic disorders High arched palate 17 19.62 (11.23,34.28) 19.60 (11.22,34.24) 217.82 3.86 (2.27) 14.50 (8.30) Gastrointestinal disorders Tooth malformation 17 126.12 (52.29,304.16) 126.01 (52.26,303.83) 614.94 5.23 (2.72) 37.46 (15.53) Infections and infestations Rhinitis 17 6.13 (3.71,10.14) 6.13 (3.71,10.12) 65.22 2.48 (1.43) 5.58 (3.38) Infections and infestations Bronchiolitis 17 8.25 (4.94,13.77) 8.24 (4.94,13.75) 93.38 2.86 (1.69) 7.25 (4.35) Musculoskeletal and connective tissue disorders Knee deformity 17 58.85 (29.39,117.86) 58.81 (29.37,117.73) 452.81 4.81 (2.62) 28.10 (14.03) Psychiatric disorders Disorientation 17 5.81 (3.52,9.59) 5.80 (3.52,9.58) 60.79 2.41 (1.38) 5.32 (3.22) Psychiatric disorders Anger 17 4.22 (2.58,6.92) 4.22 (2.57,6.92) 38.64 1.99 (1.06) 3.98 (2.43) Congenital, familial and genetic disorders Plagiocephaly 16 7.29 (4.32,12.30) 7.28 (4.32,12.29) 76.05 2.70 (1.55) 6.51 (3.86) Nervous system disorders Hypertonia 16 4.64 (2.78,7.74) 4.64 (2.78,7.73) 41.92 2.12 (1.12) 4.34 (2.60) Psychiatric disorders Social avoidant behaviour 16 16.96 (9.64,29.82) 16.94 (9.64,29.79) 180.95 3.70 (2.13) 13.02 (7.40) Social circumstances Personal relationship issue 16 103.86 (44.44,242.70) 103.77 (44.42,242.45) 542.86 5.14 (2.62) 35.26 (15.09) Congenital, familial and genetic disorders Prominent epicanthal folds 15 16.57 (9.27,29.64) 16.56 (9.26,29.61) 166.25 3.68 (2.06) 12.80 (7.15) Congenital, familial and genetic disorders Strabismus congenital 15 22.25 (12.15,40.75) 22.24 (12.15,40.71) 212.97 3.99 (2.20) 15.87 (8.66) Congenital, familial and genetic disorders Congenital musculoskeletal disorder of spine 15 4.69 (2.77,7.96) 4.69 (2.76,7.95) 39.93 2.13 (1.10) 4.38 (2.58) Congenital, familial and genetic disorders Kidney malformation 15 5.52 (3.24,9.41) 5.52 (3.24,9.40) 50.18 2.35 (1.25) 5.09 (2.99) Eye disorders Eye disorder 15 6.66 (3.89,11.40) 6.65 (3.89,11.38) 63.86 2.59 (1.42) 6.01 (3.51) Eye disorders Hypermetropia 15 21.64 (11.84,39.52) 21.62 (11.84,39.48) 208.24 3.96 (2.19) 15.55 (8.52) Nervous system disorders Hypokinesia 15 9.62 (5.54,16.68) 9.61 (5.54,16.67) 97.62 3.05 (1.72) 8.26 (4.76) Congenital, familial and genetic disorders Congenital eye disorder 14 7.73 (4.41,13.56) 7.73 (4.41,13.55) 71.38 2.78 (1.50) 6.86 (3.91) Congenital, familial and genetic disorders Brachydactyly 14 7.57 (4.32,13.27) 7.57 (4.32,13.25) 69.64 2.75 (1.48) 6.73 (3.84) Psychiatric disorders Dissociation 14 10.85 (6.10,19.30) 10.84 (6.10,19.28) 103.47 3.19 (1.75) 9.14 (5.14) Renal and urinary disorders Urinary incontinence 14 4.91 (2.84,8.50) 4.91 (2.84,8.49) 39.81 2.19 (1.10) 4.57 (2.64) Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Oropharyngeal discomfort 14 22.03 (11.79,41.17) 22.01 (11.78,41.12) 197.17 3.98 (2.12) 15.75 (8.43) Congenital, familial and genetic disorders Anomaly of external ear congenital 13 5.87 (3.31,10.42) 5.87 (3.31,10.41) 47.14 2.43 (1.21) 5.37 (3.03) Congenital, familial and genetic disorders Prognathism 13 67.50 (29.59,153.95) 67.45 (29.58,153.81) 370.04 4.90 (2.30) 29.89 (13.11) Congenital, familial and genetic disorders Camptodactyly congenital 13 37.50 (18.37,76.54) 37.47 (18.36,76.47) 267.98 4.47 (2.20) 22.18 (10.87) Congenital, familial and genetic disorders Cryptorchism 13 4.72 (2.67,8.33) 4.72 (2.67,8.32) 34.91 2.14 (1.01) 4.41 (2.50) Infections and infestations Laryngitis 13 4.27 (2.43,7.52) 4.27 (2.43,7.51) 30.08 2.01 (0.92) 4.02 (2.28) Musculoskeletal and connective tissue disorders Joint hyperextension 13 42.19 (20.29,87.71) 42.16 (20.28,87.63) 288.21 4.57 (2.22) 23.71 (11.40) Musculoskeletal and connective tissue disorders Ligament laxity 13 337.49 (76.15,1495.65) 337.26 (76.11,1494.47) 581.14 5.52 (2.37) 45.84 (10.34) Nervous system disorders Gross motor delay 13 11.64 (6.38,21.24) 11.63 (6.37,21.22) 103.19 3.28 (1.72) 9.68 (5.31) Congenital, familial and genetic disorders Congenital hearing disorder 12 20.10 (10.32,39.14) 20.09 (10.32,39.10) 156.90 3.88 (1.92) 14.76 (7.58) Congenital, familial and genetic disorders Deafness congenital 12 11.12 (5.96,20.76) 11.12 (5.96,20.74) 91.01 3.22 (1.62) 9.33 (5.00) Musculoskeletal and connective tissue disorders Nose deformity 12 11.98 (6.39,22.45) 11.97 (6.39,22.43) 98.07 3.31 (1.67) 9.92 (5.29) Nervous system disorders Partial seizures 12 5.06 (2.80,9.16) 5.06 (2.80,9.16) 35.64 2.23 (1.03) 4.70 (2.60) Psychiatric disorders Obsessive-compulsive disorder 12 6.70 (3.67,12.22) 6.70 (3.67,12.21) 51.49 2.60 (1.27) 6.04 (3.31) Psychiatric disorders Executive dysfunction 12 89.00 (35.04,226.09) 88.95 (35.02,225.91) 384.46 5.06 (2.21) 33.40 (13.15) Congenital, familial and genetic disorders Congenital flat feet 11 190.36 (53.10,682.39) 190.25 (53.08,681.91) 443.75 5.38 (2.11) 41.55 (11.59) Congenital, familial and genetic disorders Macrocephaly 11 5.89 (3.15,10.98) 5.88 (3.15,10.98) 40.06 2.43 (1.09) 5.39 (2.89) Congenital, familial and genetic disorders Congenital hair disorder 11 24.83 (12.10,50.94) 24.82 (12.10,50.90) 170.08 4.10 (1.89) 17.11 (8.34) Ear and labyrinth disorders Conductive deafness 11 14.28 (7.32,27.83) 14.27 (7.32,27.81) 106.46 3.51 (1.67) 11.41 (5.85) Injury, poisoning and procedural complications Joint dislocation 11 3.91 (2.12,7.22) 3.91 (2.12,7.21) 22.15 1.89 (0.73) 3.71 (2.01) Nervous system disorders Poor sucking reflex 11 6.01 (3.22,11.22) 6.01 (3.22,11.21) 41.16 2.46 (1.11) 5.49 (2.94) Psychiatric disorders Feeling guilty 11 12.69 (6.56,24.54) 12.68 (6.56,24.52) 95.14 3.38 (1.61) 10.39 (5.37) Psychiatric disorders Impulsive behaviour 11 31.73 (14.98,67.18) 31.71 (14.98,67.13) 203.06 4.33 (1.95) 20.06 (9.47) Psychiatric disorders Frustration tolerance decreased 11 11.65 (6.06,22.42) 11.65 (6.06,22.40) 87.45 3.28 (1.57) 9.70 (5.04) Psychiatric disorders Intentional self-injury 11 6.21 (3.32,11.60) 6.20 (3.32,11.59) 42.89 2.50 (1.14) 5.65 (3.02) Congenital, familial and genetic disorders Congenital genitourinary abnormality 10 8.80 (4.50,17.20) 8.79 (4.50,17.19) 59.07 2.94 (1.31) 7.66 (3.92) Ear and labyrinth disorders Auditory disorder 10 74.16 (28.23,194.85) 74.12 (28.22,194.71) 297.04 4.96 (1.93) 31.11 (11.84) Gastrointestinal disorders Tooth disorder 10 7.11 (3.67,13.77) 7.11 (3.67,13.76) 46.16 2.67 (1.16) 6.37 (3.29) Psychiatric disorders Affect lability 10 4.99 (2.61,9.55) 4.99 (2.61,9.55) 29.10 2.21 (0.88) 4.64 (2.42) Psychiatric disorders Psychiatric symptom 10 7.99 (4.10,15.54) 7.98 (4.10,15.53) 52.94 2.82 (1.24) 7.05 (3.62) Reproductive system and breast disorders Nipple disorder 10 15.73 (7.75,31.92) 15.72 (7.75,31.90) 105.81 3.62 (1.61) 12.30 (6.06) Congenital, familial and genetic disorders Limb hypoplasia congenital 9 6.23 (3.12,12.44) 6.23 (3.12,12.43) 35.26 2.50 (0.97) 5.67 (2.84) Gastrointestinal disorders Anal incontinence 9 7.42 (3.69,14.91) 7.41 (3.69,14.90) 43.69 2.72 (1.10) 6.61 (3.29) Metabolism and nutrition disorders Weight gain poor 9 4.45 (2.25,8.79) 4.45 (2.25,8.78) 22.15 2.06 (0.70) 4.18 (2.11) Musculoskeletal and connective tissue disorders Bone disorder 9 5.43 (2.73,10.80) 5.43 (2.73,10.79) 29.45 2.32 (0.87) 5.01 (2.52) Musculoskeletal and connective tissue disorders Head deformity 9 9.34 (4.59,19.00) 9.34 (4.59,18.99) 56.80 3.01 (1.24) 8.07 (3.97) Musculoskeletal and connective tissue disorders Spinal deformity 9 11.68 (5.67,24.07) 11.67 (5.67,24.06) 71.71 3.28 (1.36) 9.71 (4.71) Psychiatric disorders Echolalia 9 93.44 (31.31,278.84) 93.40 (31.30,278.66) 293.81 5.09 (1.78) 34.00 (11.39) Psychiatric disorders Impaired reasoning 9 155.73 (42.16,575.29) 155.66 (42.14,574.94) 345.75 5.31 (1.79) 39.67 (10.74) Skin and subcutaneous tissue disorders Hirsutism 9 25.95 (11.66,57.78) 25.94 (11.66,57.74) 143.90 4.14 (1.65) 17.63 (7.92) Congenital, familial and genetic disorders Multiple cardiac defects 8 8.14 (3.86,17.16) 8.14 (3.86,17.15) 43.31 2.84 (1.04) 7.17 (3.40) Congenital, familial and genetic disorders Dacryostenosis congenital 8 13.40 (6.16,29.14) 13.39 (6.16,29.13) 72.91 3.44 (1.29) 10.85 (4.99) Congenital, familial and genetic disorders Congenital jaw malformation 8 11.22 (5.23,24.10) 11.22 (5.23,24.09) 61.23 3.23 (1.22) 9.40 (4.38) Congenital, familial and genetic disorders Congenital scoliosis 8 6.49 (3.11,13.53) 6.49 (3.11,13.52) 33.00 2.55 (0.90) 5.88 (2.82) Congenital, familial and genetic disorders Congenital neurological disorder 8 9.44 (4.44,20.05) 9.43 (4.44,20.04) 51.04 3.02 (1.13) 8.14 (3.83) Congenital, familial and genetic disorders Fanconi syndrome 8 4.61 (2.24,9.51) 4.61 (2.24,9.50) 20.79 2.11 (0.64) 4.32 (2.09) Congenital, familial and genetic disorders Congenital nail disorder 8 9.23 (4.35,19.58) 9.22 (4.35,19.57) 49.81 3.00 (1.12) 7.98 (3.76) Ear and labyrinth disorders Tympanic membrane perforation 8 14.32 (6.55,31.33) 14.31 (6.54,31.31) 77.65 3.52 (1.32) 11.43 (5.23) Eye disorders Amblyopia 8 15.38 (6.99,33.86) 15.37 (6.99,33.84) 82.94 3.60 (1.35) 12.09 (5.49) Gastrointestinal disorders Tooth development disorder 8 41.53 (16.39,105.23) 41.51 (16.38,105.16) 175.71 4.55 (1.56) 23.51 (9.28) Investigations Intelligence test abnormal 8 27.68 (11.74,65.30) 27.67 (11.73,65.26) 134.14 4.20 (1.50) 18.40 (7.80) Nervous system disorders Clumsiness 8 34.60 (14.14,84.67) 34.59 (14.14,84.61) 156.58 4.40 (1.54) 21.15 (8.65) Nervous system disorders Fine motor delay 8 34.60 (14.14,84.67) 34.59 (14.14,84.61) 156.58 4.40 (1.54) 21.15 (8.65) Nervous system disorders Developmental coordination disorder 8 20.76 (9.14,47.14) 20.75 (9.14,47.11) 107.45 3.92 (1.44) 15.11 (6.65) Nervous system disorders Febrile convulsion 8 19.77 (8.76,44.65) 19.77 (8.76,44.62) 103.22 3.87 (1.42) 14.59 (6.46) Psychiatric disorders Speech sound disorder 8 51.91 (19.48,138.32) 51.89 (19.48,138.24) 199.63 4.72 (1.58) 26.44 (9.92) Renal and urinary disorders Bladder disorder 8 7.16 (3.42,15.00) 7.16 (3.42,14.99) 37.24 2.68 (0.96) 6.41 (3.06) Social circumstances Illiteracy 8 415.26 (51.93,3320.44) 415.09 (51.92,3318.78) 367.20 5.55 (1.59) 47.01 (5.88) Congenital, familial and genetic disorders Anomaly of orbit, congenital 7 51.90 (18.20,147.99) 51.89 (18.20,147.91) 174.67 4.72 (1.38) 26.44 (9.27) Congenital, familial and genetic disorders Congenital joint malformation 7 33.03 (12.80,85.21) 33.02 (12.80,85.17) 132.82 4.36 (1.34) 20.57 (7.97) Congenital, familial and genetic disorders Meningocele 7 4.72 (2.18,10.23) 4.72 (2.18,10.22) 18.80 2.14 (0.55) 4.41 (2.03) Congenital, familial and genetic disorders Syringomyelia 7 5.68 (2.60,12.39) 5.68 (2.60,12.38) 24.30 2.38 (0.68) 5.21 (2.39) Congenital, familial and genetic disorders Congenital genital malformation 7 7.73 (3.49,17.10) 7.73 (3.49,17.09) 35.69 2.78 (0.88) 6.86 (3.10) Eye disorders Heterophoria 7 45.42 (16.47,125.26) 45.40 (16.46,125.19) 162.11 4.63 (1.37) 24.68 (8.95) Infections and infestations Tracheitis 7 45.42 (16.47,125.26) 45.40 (16.46,125.19) 162.11 4.63 (1.37) 24.68 (8.95) Investigations Electroencephalogram abnormal 7 4.72 (2.18,10.23) 4.72 (2.18,10.22) 18.80 2.14 (0.55) 4.41 (2.03) Musculoskeletal and connective tissue disorders Joint instability 7 33.03 (12.80,85.21) 33.02 (12.80,85.17) 132.82 4.36 (1.34) 20.57 (7.97) Musculoskeletal and connective tissue disorders Limb asymmetry 7 15.14 (6.52,35.14) 15.13 (6.52,35.12) 71.54 3.58 (1.18) 11.94 (5.14) Musculoskeletal and connective tissue disorders Musculoskeletal disorder 7 6.06 (2.77,13.25) 6.05 (2.77,13.24) 26.45 2.47 (0.73) 5.53 (2.53) Psychiatric disorders Stereotypy 7 60.56 (20.35,180.21) 60.53 (20.35,180.11) 189.17 4.83 (1.38) 28.48 (9.57) Psychiatric disorders Oppositional defiant disorder 7 24.22 (9.87,59.41) 24.21 (9.87,59.38) 106.22 4.07 (1.29) 16.83 (6.86) Psychiatric disorders Antisocial behaviour 7 90.83 (26.59,310.32) 90.80 (26.58,310.16) 226.07 5.07 (1.39) 33.66 (9.85) Psychiatric disorders Personality disorder 7 17.30 (7.35,40.70) 17.30 (7.35,40.68) 80.61 3.72 (1.22) 13.22 (5.62) Psychiatric disorders Social (pragmatic) communication disorder 7 60.56 (20.35,180.21) 60.53 (20.35,180.11) 189.17 4.83 (1.38) 28.48 (9.57) Renal and urinary disorders Neurogenic bladder 7 12.98 (5.67,29.71) 12.97 (5.67,29.69) 61.88 3.40 (1.12) 10.58 (4.62) Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Adenoidal hypertrophy 7 13.46 (5.86,30.90) 13.45 (5.86,30.89) 64.08 3.44 (1.14) 10.89 (4.74) Ear and labyrinth disorders Tympanic membrane disorder 6 103.80 (25.96,415.10) 103.77 (25.95,414.91) 203.57 5.14 (1.14) 35.26 (8.82) Eye disorders Refraction disorder 6 28.31 (10.47,76.56) 28.30 (10.47,76.52) 102.25 4.22 (1.10) 18.67 (6.90) Gastrointestinal disorders Regurgitation 6 11.12 (4.60,26.86) 11.12 (4.60,26.85) 45.50 3.22 (0.88) 9.33 (3.86) Gastrointestinal disorders Palatal disorder 6 19.46 (7.62,49.74) 19.46 (7.61,49.72) 76.40 3.85 (1.04) 14.42 (5.64) Musculoskeletal and connective tissue disorders Posture abnormal 6 6.36 (2.72,14.84) 6.35 (2.72,14.83) 24.11 2.53 (0.61) 5.77 (2.47) Nervous system disorders Reduced facial expression 6 31.14 (11.32,85.69) 31.13 (11.32,85.65) 109.37 4.31 (1.11) 19.83 (7.21) Nervous system disorders Sensory processing disorder 6 13.54 (5.51,33.26) 13.54 (5.51,33.24) 55.25 3.45 (0.95) 10.94 (4.45) Renal and urinary disorders Hypertonic bladder 6 17.30 (6.87,43.59) 17.30 (6.87,43.57) 69.09 3.72 (1.01) 13.22 (5.25) Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Stridor 6 5.37 (2.32,12.44) 5.37 (2.32,12.44) 19.33 2.31 (0.50) 4.96 (2.14) Social circumstances Walking disability 6 51.90 (16.74,160.94) 51.89 (16.74,160.87) 149.72 4.72 (1.14) 26.44 (8.53) Surgical and medical procedures Appendicectomy 6 9.44 (3.95,22.52) 9.43 (3.95,22.51) 38.28 3.02 (0.81) 8.14 (3.41) Congenital, familial and genetic disorders Blindness congenital 5 16.22 (5.94,44.28) 16.21 (5.94,44.26) 54.39 3.65 (0.75) 12.59 (4.61) Congenital, familial and genetic disorders Cleft uvula 5 8.95 (3.46,23.12) 8.95 (3.46,23.11) 30.10 2.96 (0.58) 7.78 (3.01) Congenital, familial and genetic disorders Benign congenital hypotonia 5 25.95 (8.87,75.93) 25.94 (8.87,75.90) 79.94 4.14 (0.82) 17.63 (6.02) Ear and labyrinth disorders Deafness bilateral 5 8.37 (3.25,21.53) 8.37 (3.25,21.52) 27.94 2.88 (0.55) 7.35 (2.86) Endocrine disorders Precocious puberty 5 28.83 (9.66,86.04) 28.83 (9.66,86.01) 86.34 4.24 (0.83) 18.89 (6.33) General disorders and administration site conditions Sluggishness 5 10.38 (3.97,27.12) 10.38 (3.97,27.11) 35.31 3.14 (0.63) 8.81 (3.37) Psychiatric disorders Adjustment disorder 5 10.38 (3.97,27.12) 10.38 (3.97,27.11) 35.31 3.14 (0.63) 8.81 (3.37) Psychiatric disorders Phobia 5 32.44 (10.61,99.16) 32.43 (10.61,99.12) 93.72 4.35 (0.84) 20.34 (6.65) Psychiatric disorders Asocial behaviour 5 64.87 (17.42,241.61) 64.86 (17.42,241.52) 139.72 4.88 (0.84) 29.38 (7.89) Renal and urinary disorders Urinary tract disorder 5 7.41 (2.90,18.93) 7.41 (2.90,18.92) 24.27 2.72 (0.50) 6.61 (2.59) Congenital, familial and genetic disorders Chromosomal deletion 4 6.29 (2.23,17.76) 6.29 (2.23,17.75) 15.87 2.52 (0.17) 5.72 (2.03) Congenital, familial and genetic disorders Congenital myopia 4 207.59 (23.20,1857.44) 207.55 (23.20,1856.89) 164.44 5.40 (0.42) 42.31 (4.73) Congenital, familial and genetic disorders Marfan's syndrome 4 13.84 (4.59,41.70) 13.84 (4.59,41.69) 37.61 3.48 (0.42) 11.13 (3.69) Congenital, familial and genetic disorders Phalangeal hypoplasia 4 7.16 (2.52,20.36) 7.16 (2.52,20.36) 18.62 2.68 (0.22) 6.41 (2.25) Congenital, familial and genetic disorders Breast malformation 4 34.60 (9.76,122.61) 34.59 (9.76,122.57) 78.29 4.40 (0.49) 21.15 (5.97) Eye disorders Dacryostenosis acquired 4 10.93 (3.72,32.12) 10.92 (3.72,32.11) 29.79 3.20 (0.36) 9.20 (3.13) Gastrointestinal disorders Functional gastrointestinal disorder 4 6.70 (2.36,18.97) 6.70 (2.36,18.96) 17.16 2.60 (0.20) 6.04 (2.13) Injury, poisoning and procedural complications Femur fracture 4 7.69 (2.69,21.97) 7.69 (2.69,21.97) 20.27 2.77 (0.25) 6.82 (2.39) Musculoskeletal and connective tissue disorders Bone development abnormal 4 7.98 (2.79,22.88) 7.98 (2.79,22.87) 21.17 2.82 (0.27) 7.05 (2.46) Musculoskeletal and connective tissue disorders Intervertebral disc disorder 4 8.65 (3.00,24.93) 8.65 (3.00,24.92) 23.19 2.92 (0.29) 7.56 (2.62) Musculoskeletal and connective tissue disorders Toe walking 4 41.52 (11.15,154.62) 41.51 (11.15,154.57) 87.85 4.55 (0.49) 23.51 (6.31) Nervous system disorders Tongue biting 4 10.93 (3.72,32.12) 10.92 (3.72,32.11) 29.79 3.20 (0.36) 9.20 (3.13) Nervous system disorders Sensorimotor disorder 4 17.30 (5.58,53.64) 17.30 (5.58,53.62) 46.06 3.72 (0.45) 13.22 (4.26) Psychiatric disorders Mixed anxiety and depressive disorder 4 69.20 (15.49,309.20) 69.18 (15.48,309.10) 115.20 4.92 (0.47) 30.22 (6.76) Psychiatric disorders Disinhibition 4 23.07 (7.10,74.91) 23.06 (7.10,74.88) 58.44 4.02 (0.48) 16.27 (5.01) Psychiatric disorders Decreased eye contact 4 69.20 (15.49,309.20) 69.18 (15.48,309.10) 115.20 4.92 (0.47) 30.22 (6.76) Congenital, familial and genetic disorders Congenital optic nerve anomaly 3 22.24 (5.75,86.01) 22.24 (5.75,85.99) 42.59 3.99 (0.04) 15.87 (4.10) Congenital, familial and genetic disorders Microstomia 3 15.57 (4.28,56.57) 15.57 (4.28,56.56) 31.45 3.61 (0.03) 12.20 (3.36) Ear and labyrinth disorders Tympanosclerosis 3 51.89 (10.47,257.14) 51.89 (10.47,257.07) 74.86 4.72 (0.01) 26.44 (5.34) Gastrointestinal disorders Malpositioned teeth 3 31.14 (7.44,130.30) 31.13 (7.44,130.26) 54.68 4.31 (0.04) 19.83 (4.74) General disorders and administration site conditions Foaming at mouth 3 17.30 (4.68,63.90) 17.30 (4.68,63.88) 34.55 3.72 (0.03) 13.22 (3.58) General disorders and administration site conditions Terminal state 3 38.92 (8.71,173.92) 38.92 (8.71,173.87) 63.33 4.50 (0.03) 22.67 (5.07) Immune system disorders Mite allergy 3 38.92 (8.71,173.92) 38.92 (8.71,173.87) 63.33 4.50 (0.03) 22.67 (5.07) Investigations Ear, nose and throat examination abnormal 3 38.92 (8.71,173.92) 38.92 (8.71,173.87) 63.33 4.50 (0.03) 22.67 (5.07) Musculoskeletal and connective tissue disorders Pelvic deformity 3 12.97 (3.66,45.98) 12.97 (3.66,45.96) 26.52 3.40 (0.01) 10.58 (2.98) Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) Cholesteatoma 3 38.92 (8.71,173.92) 38.92 (8.71,173.87) 63.33 4.50 (0.03) 22.67 (5.07) Nervous system disorders Apraxia 3 15.57 (4.28,56.57) 15.57 (4.28,56.56) 31.45 3.61 (0.03) 12.20 (3.36) Nervous system disorders Infantile spasms 3 22.24 (5.75,86.01) 22.24 (5.75,85.99) 42.59 3.99 (0.04) 15.87 (4.10) Nervous system disorders Cerebellar atrophy 3 12.97 (3.66,45.98) 12.97 (3.66,45.96) 26.52 3.40 (0.01) 10.58 (2.98) Psychiatric disorders Trichotillomania 3 22.24 (5.75,86.01) 22.24 (5.75,85.99) 42.59 3.99 (0.04) 15.87 (4.10) Renal and urinary disorders Renal tubular injury 3 38.92 (8.71,173.92) 38.92 (8.71,173.87) 63.33 4.50 (0.03) 22.67 (5.07) Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Childhood asthma 3 31.14 (7.44,130.30) 31.13 (7.44,130.26) 54.68 4.31 (0.04) 19.83 (4.74) Social circumstances Sitting disability 3 31.14 (7.44,130.30) 31.13 (7.44,130.26) 54.68 4.31 (0.04) 19.83 (4.74) Note1:ranked by Reports Note2:Signals are detected when all the following criteria are met:a ≥ 3, PRR ≥2 and Chi-Square ≥ 4, lower limit of 95% CI of ROR > 1, IC025 > 0, EBGM05 > 2. 3.2.3 The AEs of VPA related to the fetus in PT levels Ranked based on IC025, the PTs for IC025 > 1.5 are displayed in Table 5(IC025 > 3 is the high intensity signal, 1.5 < IC025 < 3 is the medium intensity signal, IC025 < 1.5 is the weak signal[ 18 ]). The five strongest signals for VPA-related to the fetus included Foetal anticonvulsant syndrome (n = 387, ROR 217.87,PRR 213.62,IC025 5.06,EBGM 42.55), Neural tube defect (n = 218, ROR 42.679,PRR 42.21,IC025 4.19,EBGM 23.72), Spina bifida (n = 347, ROR 22.12,PRR 21.74,IC025 3.73,EBGM 15.62), Dysmorphism (n = 270, ROR 20.69,PRR 20.42,IC025 3.63,EBGM 14.94), Congenital cardiovascular anomaly (n = 141, ROR 19.59,PRR 19.46,IC0253.44,EBGM14.42). Additionally, Autism spectrum disorder, Congenital nose malformation, Foot deformity, Neurodevelopmental disorder are high intensity signal. 4. Discussion Our pharmacovigilance analysis of the FAERS database comprehensively and systematically revealed the safety signals of VPA. For pregnancy women, significant AEs at SOC levels included Social circumstances, Ear and labyrinth disorders, Congenital, familial and genetic disorders, Psychiatric disorders, Nervous system disorders, and Eye disorders. The five strongest AE signals were Physical disability, Foetal anticonvulsant syndrome, Tension, Social problem, and Deformit. The five strongest AE signals related to fetus were Foetal anticonvulsant syndrome, Neural tube defect, Spina bifida, Dysmorphism, and Congenital cardiovascular anomaly. Additionally, Autism spectrum disorder, Congenital nose malformation, Foot deformity, Neurodevelopmental disorder are high intensity signal. Unexpected AEs associated with VPA related to fetus in pregnancy women were observed, including Hypermobility syndrome, Congenital foot malformation, Arachnodactyly, Pectus excavatum, Congenital musculoskeletal disorder of skull, Multiple congenital abnormalities, Congenital eyelid malformation, Congenital hand malformation, Congenital oral malformation and so on. Sodium Valproate(VPA) is an antiepileptic drug that primarily works by increasing the concentration of Gamma-Aminobutyric Acid (GABA). GABA is an inhibitory neurotransmitter that can reduce excessive neuronal excitation, thereby controlling epileptic seizures. Epilepsy affects around 1% of the population and approximately 1 in 250 pregnancies are exposed to antiepileptic drugs (AEDs)[ 19 ]. Epilepsy is the most common neurological disorder to occur in this group. Exposure to these drugs can result in teratogenic effects, referred to as Foetal anticonvulsant syndrome (FACS). This study found that VPA exhibits a significant Foetal Anticonvulsant Syndrome (Table 4 and Table 5). Among the proven effects are congenital malformations in about 10%. The more common congenital malformations are neural tube defects, cardiac anomalies, urogenital malformations including hypospadias, skeletal malformations and orofacial clefts[ 4 ].VPA increases the rate of neurodevelopmental problems causing reduced cognitive abilities and language impairment[ 4 ]. It also increases the prevalence of specific neurodevelopmental syndromes like autism (ASD) and Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD)[ 1 , 4 ]. By mining data from the FAERS database, this study systematically assessed the frequency and severity of these adverse reactions (Table 5). We found that congenital malformations associated with the use of VPA during pregnancy are primarily distributed in the nervous system, heart, nose, feet, skeletal joints, eyes, oral and ears. Neural development disorders manifest as Neural tube defects, spina bifida, autism spectrum disorder, Hypermobility syndrome, attention deficit hyperactivity disorder, growth retardation, and developmental delay. Neural tube defects (NTDs), particularly spina bifida, represent the most severe and well-documented complications of prenatal VPA exposure. A meta-analysis by Tomson et al. demonstrated a 10- to 20-fold increased risk of NTDs compared to other AEDs, likely due to VPA's inhibition of histone deacetylases (HDACs) and folate metabolism disruption[ 20 ]. Clinically, population-based registries confirm that VPA-exposed infants exhibit a 9.7% prevalence of major congenital malformations, with NTDs constituting 2–4% of case s [ 21 ]. Cardiac abnormalities manifest in Congenital cardiovascular anomaly. Our findings of cardiac anomalies (e.g., atrial septal defects) correlate with cohort studies reporting a 2–5% incidence of congenital heart defects[ 22 ]. Foot deformities includes Congenital foot malformation, Arachnodactyly, Congenital hand malformation, Clinodactyly, Camptodactyly congenital, and Congenital flat feet. Skeletal deformities manifest in Pectus excavatum, Congenital musculoskeletal disorder of skull, Congenital musculoskeletal disorder of limbs, and Congenital musculoskeletal disorder. The observed limb malformations (e.g., talipes equinovarus) and joint contractures align with VPA's capacity to alter cartilage formation through oxidative stress pathways[ 23 ]. Eye deformities includes Congenital eyelid malformation, Strabismus congenital and Congenital eye disorder. Ocular anomalies, including optic nerve hypoplasia and colobomas, have been reported in 1–3% of exposed infants, likely due to disrupted retinal ganglion cell differentiation [ 24 ]. Oral facial deformities includes Prognathism, High arched palate, and Craniofacial deformity. The association with craniofacial abnormalities—including nasal hypoplasia, cleft palate, and low-set ears—is mechanistically linked to VPA's interference with cranial neural crest cell development[ 25 ]. Epidemiological data from the North American AED Pregnancy Registry (NAAPR) suggest a 4.2% risk of facial dysmorphism in VPA-exposed infants, significantly higher than lamotrigine (1.9%) or untreated controls [ 26 ]. Ear malformation is manifested as Low set ears and Deafness congenital. Auditory impairments, though less studied, may stem from abnormal inner ear morphogenesis [ 27 ]. Additionally, unexpected AEs associated with VPA in pregnancy women were observed, including Congenital nose malformation, Meningomyelocele, Prominent epicanthal folds, Arnold-Chiari malformation, Congenital hair disorder, and Plagiocephaly. Risk-benefit evaluation The management of epilepsy during pregnancy requires a nuanced risk-benefit assessment, particularly regarding valproate (VPA), given its significant teratogenic and neurodevelopmental risks. Uncontrolled seizures, especially generalized tonic-clonic episodes, are associated with severe maternal and fetal complications, including placental hypoperfusion, fetal hypoxia, and a 2- to 3-fold increased risk of stillbirth[ 28 ]. Maternal risks such as trauma, metabolic acidosis, and cardiopulmonary failure further underscore the need for effective seizure control. Studies have shown that uncontrolled epilepsy is associated with higher rates of preterm birth (17–25%) and perinatal mortality (1.3–7.8%)[ 29 ], underscoring the importance of effective seizure control. However, VPA’s dose-dependent teratogenicity, with major congenital malformation rates exceeding 10% at doses > 1000 mg/day, and its association with reduced IQ and increased autism spectrum disorder risk in exposed children[ 26 ], have led to its classification as contraindicated in pregnancy by regulatory agencies. Safer alternatives, such as lamotrigine and levetiracetam, are recommended as first-line treatments due to their lower malformation rates (< 3%)[ 30 ]. Nevertheless, VPA remains a critical option for refractory cases where other AEDs are ineffective. During the teratogenic sensitivity period (weeks 5–12), VPA should be avoided or minimized to ≤ 600 mg/day with high-dose folic acid supplementation[ 20 ]. Beyond the first trimester, the neurodevelopmental risks of VPA must be balanced against the dangers of uncontrolled seizures, as mid-to-late gestational exposure carries relatively lower cognitive risks[ 22 ]. Multidisciplinary care, including neurologists, obstetricians, and genetic counselors, is essential to optimize outcomes through enhanced prenatal monitoring and postnatal neurodevelopmental follow-up. Shared decision-making, supported by clear risk communication, ensures patients understand both the absolute risks of VPA and the potential consequences of untreated epilepsy, enabling informed choices in this complex clinical scenario. Strengths and limitations The strengths of this study are reflected in: Firstly, The inclusion of over 20 years of real-world data from the FAERS database, with a large sample size and data collected from around the world, which gives it a significant advantage over conventional prospective clinical studies in evaluating drug safety; Secondly, Due to ethical considerations, it is usually not possible to conduct large-scale clinical trials on the safety of drugs during pregnancy directly on humans. Mining real-world drug pregnancy-related adverse reaction signals based on the FAERS database can serve as a partial compensation to this limitation. Thirdly, we have comprehensively analyzed the distribution of the teratogenic effects of VPA on fetuses. The limitations of this study are as follows: Firstly, The FAERS database itself has various limitations such as data missingness, misreporting, duplicate reporting, underreporting, and selective reporting, which may affect data quality [ 31 ]; Secondly, Due to the lack of information on the total amount of drug usage, FAERS cannot be used to assess the incidence of a specific adverse reaction to a certain drug in the real world; Thirdly, FAERS does not require the reporting of the severity of patients' diseases, and the existence of clinical heterogeneity is a potential confounding factor; Fourthly, It is impossible to exclude and assess the impact of comorbidities and concomitant medications; Finally, The risk signals of adverse events detected by the ROR method only indicate a statistical correlation between the target drug and the target adverse event signal, and do not represent a clinical causal relationship between the two. While our data consolidate multisystem risks, limitations include retrospective design and potential confounding by maternal epilepsy severity. Prospective studies using pharmacokinetic modeling to assess dose-response relationships (e.g., > 1000 mg/day conferring highest risk)are warranted[ 26 ]. 5. Conclusion In conclusion, We found that congenital malformations associated with the use of VPA during pregnancy are primarily distributed in the in the nervous system, heart, nose, feet, skeletal joints, eyes, oral and ears. These observations align with existing literature, reinforcing VPA's status as a high-risk antiepileptic drug (AED) in pregnancy. Our study could provide valuable evidence for the clinical practice of VPA, especially for identifying AEs and ensuring safe usage in pregnancy women. Declarations Ethics approval and consent to participate Not applicable. Consent for publication The results/data/figures in this manuscript have not been published elsewhere, and is not under consideration by another publisher. All authors approve the final version of the manuscript. Availability of data and material The original contributions presented in the study are included in the article/Supplementary Material, further inquiries can be directed to the corresponding authors. Publicly available datasets were analyzed in this study. This data can be found here:https://fis.fda.gov/extensions/FPD-QDE-FAERS/FPD-QDE-FAERS.html. Competing interests The authors declare that the research was conducted in the absence of any commercial or financial relationships that could be construed as a potential conflict of interest. Funding The author(s) declare that financial support was received for the research, authorship, and/or publication of this article. This study was funded by Guangdong Provincial of Traditional Chinese Medicine research project (No. 20251237). Author contributions LuZeng:Data curation, Formal Analysis, Investigation, Writing–original draft, Writing–review and editing. LiZeng: Formal Analysis, Visualization, Writing–original draft, Writing–review and editing. WT: Formal Analysis, Writing–review and editing. ZM: Formal Analysis, Writing–review and editing. ZY: Formal Analysis, Writing–review and editing. SL: Conceptualization, Methodology, Writing–review and editing. JY: Conceptualization, Methodology, Writing–review and editing. Acknowledgments The authors would like to thank the FAERS database for freely providing the open-source data. The authors would like to thank the experts who provided valuable suggestions for the development of this article. References Błaszczyk B, Miziak B, Pluta R, Czuczwar SJ: Epilepsy in Pregnancy-Management Principles and Focus on Valproate . INT J MOL SCI 2022, 23 (3). 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As a division of Research Square Company, we’re committed to making research communication faster, fairer, and more useful. We do this by developing innovative software and high quality services for the global research community. Our growing team is made up of researchers and industry professionals working together to solve the most critical problems facing scientific publishing. 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PTs*:Categories include maternal exposure during delivery (10071407), foetal exposure during delivery (10071409), maternal exposure before pregnancy (10071406), maternal exposure during pregnancy (10071408), fetal exposure during pregnancy (10071404), exposure during pregnancy (10073513), maternal exposure timing unspecified (10071415), foetal exposure timing unspecified (10071405), maternal drugs affecting fetus( 10026923), drug exposure before pregnancy(10064998). PTs**:Categories include paternal drugs affecting fetus( 10050425 ),exposure via father(10071403),paternal exposure during pregnancy(10,080,091),paternal Exposure timing unspecified(10,080,092),paternal Exposure before Pregnancy(10,080,093)and Maternal Exposure via Partner During Pregnancy( 10084938 ).Abbreviation: BCPNN, bayesian confidence propagation neural network; EBGM, empirical bayesian geometric mean;MGPS,multi-item gama poisson shrinker; PTs, preferred terms;PS,primary suspect; PRR, proportional reporting ratio; ROR, reporting odds ratiop; SMQ, standard MedDRA query.\u003c/p\u003e","description":"","filename":"Figure1TheflowdiagramofselectingVPArelatedAEsinpregnancywomenfromFAERSdatabase.png","url":"https://assets-eu.researchsquare.com/files/rs-6482152/v1/9913998633ec62683b3fc1d4.png"},{"id":82796556,"identity":"7aa86225-030c-49a3-9f0e-fae3e34ca373","added_by":"auto","created_at":"2025-05-15 10:39:33","extension":"png","order_by":2,"title":"Figure 2","display":"","copyAsset":false,"role":"figure","size":113651,"visible":true,"origin":"","legend":"\u003cp\u003eThe annual distribution of VPA-related AE reports in pregnancy women. Abbreviation: AE, adverse event.\u003c/p\u003e","description":"","filename":"Figure2AnnualdistributionofVPArelatedAEreportsinpregnancywomen.png","url":"https://assets-eu.researchsquare.com/files/rs-6482152/v1/674e00507e9c3400d52c8119.png"},{"id":108272831,"identity":"703b104b-f4cf-42fc-8f23-e56774e6d58b","added_by":"auto","created_at":"2026-05-01 12:40:00","extension":"pdf","order_by":0,"title":"","display":"","copyAsset":false,"role":"manuscript-pdf","size":2763449,"visible":true,"origin":"","legend":"","description":"","filename":"manuscript.pdf","url":"https://assets-eu.researchsquare.com/files/rs-6482152/v1/e60e5a15-c8bf-4cb2-88f9-1a2a3bb86f79.pdf"},{"id":82797952,"identity":"745c680a-11a6-4886-a625-6eee7f03328f","added_by":"auto","created_at":"2025-05-15 10:47:33","extension":"docx","order_by":6,"title":"","display":"","copyAsset":false,"role":"supplement","size":21152,"visible":true,"origin":"","legend":"","description":"","filename":"SupplementaryData.docx","url":"https://assets-eu.researchsquare.com/files/rs-6482152/v1/add41ef6037c291ebd4e0b9b.docx"},{"id":82797949,"identity":"6f151a4f-6c16-4bcc-ba76-48b3176fe584","added_by":"auto","created_at":"2025-05-15 10:47:33","extension":"docx","order_by":7,"title":"","display":"","copyAsset":false,"role":"supplement","size":43891,"visible":true,"origin":"","legend":"","description":"","filename":"TABLE4SignalstrengthofadverseeventsatthePreferredTermPTlevelrankedbyIC025.docx","url":"https://assets-eu.researchsquare.com/files/rs-6482152/v1/4840c3c153c7c1df67101b8e.docx"},{"id":82796570,"identity":"144ad72e-f69c-40f2-8b73-a7e26c3f9c5e","added_by":"auto","created_at":"2025-05-15 10:39:33","extension":"docx","order_by":8,"title":"","display":"","copyAsset":false,"role":"supplement","size":39509,"visible":true,"origin":"","legend":"","description":"","filename":"TABLE5SignalstrengthofadverseeventsrelatedtothefetusatthePreferredTermPTlevelrankedbyIC025.docx","url":"https://assets-eu.researchsquare.com/files/rs-6482152/v1/2a33d29081d8526e9d6db722.docx"}],"financialInterests":"No competing interests reported.","formattedTitle":"Risk of Adverse Pregnancy Outcomes Associated with Sodium Valproate(VPA): A Disproportionality Analysis Using the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS)","fulltext":[{"header":"1 Introduction","content":"\u003cp\u003eThe use of sodium valproate (VPA) has become a cornerstone in the management of epilepsy, bipolar disorder, and migraine. An estimated 60\u0026nbsp;million people worldwide suffer from epilepsy, half of whom are women. About one-third of women with epilepsy are of childbearing age[\u003cspan citationid=\"CR1\" class=\"CitationRef\"\u003e1\u003c/span\u003e]. However, its administration during pregnancy raises significant concerns due to potential teratogenic effects on the developing fetus[\u003cspan citationid=\"CR2\" class=\"CitationRef\"\u003e2\u003c/span\u003e]. Epidemiological studies have indicated a strong association between VPA exposure in utero and a range of adverse outcomes, including neural tube defects, cardiac malformations, and cognitive impairments[\u003cspan citationid=\"CR3\" class=\"CitationRef\"\u003e3\u003c/span\u003e]. VPA has been associated with a variety of major and minor malformations, including a 20-fold increase in neural tube defects, cleft lip and palate, cardiovascular abnormalities, genitourinary defects, developmental delay, endocrinological disorders, limb defects, and autism[\u003cspan citationid=\"CR3\" class=\"CitationRef\"\u003e3\u003c/span\u003e]. The prevalence of these congenital anomalies is alarming, with estimates suggesting that children exposed to VPA during the first trimester have a risk of major malformations that can be as high as 10\u0026ndash;15%[\u003cspan citationid=\"CR4\" class=\"CitationRef\"\u003e4\u003c/span\u003e]. However, these findings have often been limited by a small population sample of exposed women and a retrospective study design.\u003c/p\u003e \u003cp\u003eDespite significant teratogenic risks, some pregnant women may require continued treatment with VPA to manage their underlying conditions as a mood stabiliser in bipolar disorder and also in epilepsy, highlighting a critical gap in clinical management strategies[\u003cspan citationid=\"CR2\" class=\"CitationRef\"\u003e2\u003c/span\u003e, \u003cspan citationid=\"CR5\" class=\"CitationRef\"\u003e5\u003c/span\u003e, \u003cspan citationid=\"CR6\" class=\"CitationRef\"\u003e6\u003c/span\u003e]. Current therapeutic approaches are limited by a lack of effective alternative medications and insufficient understanding of the full spectrum of VPA's adverse effects during pregnancy. For certain types of epilepsy (e.g., generalized epilepsy), discontinuation of sodium valproate may increase the risk of seizures during pregnancy by 50\u0026ndash;100%, threatening maternal and child safety[\u003cspan citationid=\"CR7\" class=\"CitationRef\"\u003e7\u003c/span\u003e, \u003cspan citationid=\"CR8\" class=\"CitationRef\"\u003e8\u003c/span\u003e]. This underscores the urgent need for comprehensive research to elucidate the safety profile of VPA in pregnant populations and to inform clinical decision-making.\u003c/p\u003e \u003cp\u003eThis study aims to systematically evaluate the adverse reactions associated with the use of sodium valproate during pregnancy by mining and analyzing data from the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Specifically, the research will focus on identifying the primary types of adverse reactions, analyzing their frequency and severity. The significance of this research lies in its potential to provide a comprehensive understanding of the risks associated with sodium valproate use in pregnant women, thereby informing clinical decision-making. Given the limitations of current clinical treatment strategies, which include a lack of effective alternative medications and insufficient knowledge of adverse reactions, this study seeks to fill critical gaps in the literature. By leveraging large-scale data analysis, the findings will offer valuable insights that can guide healthcare professionals in making more informed choices regarding medication management during pregnancy, ultimately aiming to enhance maternal and fetal health outcomes.\u003c/p\u003e"},{"header":"2 Materials and methods","content":"\u003cdiv id=\"Sec3\" class=\"Section2\"\u003e \u003ch2\u003e2.1 Data source\u003c/h2\u003e \u003cp\u003eWe collected sourced AE data from the FAERS, a publicly accessible database established in 2004. FAERS aggregates reports uploaded by healthcare professionals, pharmaceutical manufacturers, patients, and others, providing a standardized and voluminous dataset updated quarterly[\u003cspan citationid=\"CR9\" class=\"CitationRef\"\u003e9\u003c/span\u003e]. In this study, AE data associated with VPA used in pregnancy women from 1 January 2004, to 5 September 2024, were obtained from the FAERS database, enabling a comprehensive analysis of adverse reactions related to these anticoagulants. A total of 17,947,720AE reports were collected from FAERS.\u003c/p\u003e \u003c/div\u003e \u003cdiv id=\"Sec4\" class=\"Section2\"\u003e \u003ch2\u003e2.2 Investigated drugs and adverse events\u003c/h2\u003e \u003cp\u003eIn this study, the Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA27.0) was used to match the preferred terms (PTs) for VPA adverse reactions and also listed the system organ classes (SOCs) that corresponded to these PTs[\u003cspan citationid=\"CR17\" class=\"CitationRef\"\u003e17\u003c/span\u003e]. The reports identifying VPA as the primary suspect (PS) associated with AEs were extracted. The clinical characteristics of reports were described in detail, including gender, age, reported countries, reporter, reporting time, indication, onset time of events, and outcomes of AEs.\u003c/p\u003e \u003c/div\u003e \u003cdiv id=\"Sec5\" class=\"Section2\"\u003e \u003ch2\u003e2.3 Pregnancy-related report retrieval\u003c/h2\u003e \u003cp\u003eSubgroup disproportionality analyses are used to control for potential bias when analyzing the association between drugs and pregnancy outcomes in datasets in which most reports are from non-pregnant women[\u003cspan citationid=\"CR10\" class=\"CitationRef\"\u003e10\u003c/span\u003e, \u003cspan citationid=\"CR11\" class=\"CitationRef\"\u003e11\u003c/span\u003e].The absence of a dedicated field for identifying reports from pregnant women in the spontaneous reporting database necessitates efforts to identify such reports through the utilization of the Standardized MedDRA Query (SMQ)[\u003cspan citationid=\"CR11\" class=\"CitationRef\"\u003e11\u003c/span\u003e, \u003cspan citationid=\"CR12\" class=\"CitationRef\"\u003e12\u003c/span\u003e]. In the current study, we used previously described method to identify reports of pregnant women in the FAERS[\u003cspan citationid=\"CR11\" class=\"CitationRef\"\u003e11\u003c/span\u003e].\u003c/p\u003e \u003cp\u003eBetween Q1 of 2004 and Q2 of 2024, a total of 17,947,720 records were collected from FAERS, after removed duplication records. The pregnancy-related reports were obtained by utilizing SMQ codes 20000077, 20000186, 20000190, 20000191, 20000192, and 20000193 in the adverse event fields, resulting in a total of 383,992 records. The breakdown of the SMQ codes were shown in Supplementary Table \u003cspan refid=\"MOESM1\" class=\"InternalRef\"\u003eS1\u003c/span\u003e.The SMQ codes 20000186, 20000190 and 20000193 were utilized to retrieve cases containing indications related to the mothers during pregnancy, resulting in a total of 64,291 records. Because the same patients met multiple criteria both in the adverse event fields and in the indication fields, 399,182 patients were included after removing duplicate records.\u003c/p\u003e \u003cp\u003eAfter removing duplicate records, a total of 252,575 definitive pregnancy-related records remained. In addition to definitive pregnancy-related reports, 95,475 reports were excluded due to treatment of medical conditions in children, ineligible gender and age, and paternal exposure (Fig.\u0026nbsp;\u003cspan refid=\"Fig1\" class=\"InternalRef\"\u003e1\u003c/span\u003e). After removing duplicates, 51,132 records were included for other reports. Ultimately, 303,707 reports obtained through these processes were considered pregnancy-related and were selected for our final analysis, with 2,805 attributed to VPA in pregnancy women. A total of 1,044,328 pregnancy-related AEs were extracted, of which 19,741 were associated with VPA in pregnancy women. A flow diagram including the multi-step process of data extraction, processing, and analysis was shown in Fig.\u0026nbsp;\u003cspan refid=\"Fig1\" class=\"InternalRef\"\u003e1\u003c/span\u003e. The annual distribution of VPA-related AE reports in pregnancy women was illustrated in Fig.\u0026nbsp;\u003cspan refid=\"Fig2\" class=\"InternalRef\"\u003e2\u003c/span\u003e.\u003c/p\u003e \u003c/div\u003e \u003cdiv id=\"Sec6\" class=\"Section2\"\u003e \u003ch2\u003e2.4 Disproportionality analysis\u003c/h2\u003e \u003cp\u003eIn our study, we employed disproportionality analysis, a commonly utilized method in pharmacovigilance studies, to identify potential signals between drugs and AEs[\u003cspan citationid=\"CR13\" class=\"CitationRef\"\u003e13\u003c/span\u003e]. We created two by two contingency tables from pregnancy related reports and calculated reporting odds ratios (Supplementary Table S2,S3)[\u003cspan citationid=\"CR11\" class=\"CitationRef\"\u003e11\u003c/span\u003e]. In this study, we simultaneously employed multiple methods for detecting drug adverse event signals, including the reporting odds ratios (ROR)[\u003cspan citationid=\"CR14\" class=\"CitationRef\"\u003e14\u003c/span\u003e], proportional reporting ratios (PRR)[\u003cspan citationid=\"CR15\" class=\"CitationRef\"\u003e15\u003c/span\u003e], bayesian confidence propagation neural network(BCPNN)[\u003cspan citationid=\"CR16\" class=\"CitationRef\"\u003e16\u003c/span\u003e], and the empirical Bayesian geometricmean (EBGM)[\u003cspan citationid=\"CR13\" class=\"CitationRef\"\u003e13\u003c/span\u003e].In our study, the four methods of ROR, PRR,BCPNN and EBGM are combined to detect signals, and the threshold is set as follows: a\u0026thinsp;\u0026ge;\u0026thinsp;3, lower limit of ROR 95% confidence interval is greater than 1, PRR\u0026thinsp;\u0026ge;\u0026thinsp;2, chi-square value\u0026thinsp;\u0026ge;\u0026thinsp;4, IC-2SD\u0026thinsp;\u0026gt;\u0026thinsp;0, and EBGM05\u0026thinsp;\u0026gt;\u0026thinsp;2[\u003cspan citationid=\"CR17\" class=\"CitationRef\"\u003e17\u003c/span\u003e].Statistical analysis was performed using the SAS 9.4.\u003c/p\u003e \u003c/div\u003e"},{"header":"3. Results","content":"\u003cdiv id=\"Sec8\" class=\"Section2\"\u003e \u003ch2\u003e3.1 Basic information about AEs of VPA\u003c/h2\u003e \u003cp\u003eThe basic characteristics of AE reports for VPA are summarized in Table\u0026nbsp;\u003cspan refid=\"Tab1\" class=\"InternalRef\"\u003e1\u003c/span\u003e. Female respondents contributed 62.42% of AE reports for VPA. Most AE reports came from individuals aged 18 and 44, although a significant number had unknown ages. Reporters are consume(29.45%)and Other health-professional (25.17%). The majority of reports countries was Europe ( 56.26). Serious AE outcomes for VPA mainly consisted of Congenital Anomaly (55.47%), Disability (10.94%), Hospitalization - Initial or Prolonged (9.73%), and Deaths (7.02%). The median time of AEs occurrence was 398 (146, 1468) days for VPA.\u003c/p\u003e \u003cp\u003e \u003cdiv class=\"gridtable\"\u003e\u003ctable float=\"Yes\" id=\"Tab1\" border=\"1\"\u003e \u003ccaption language=\"En\"\u003e \u003cdiv class=\"CaptionNumber\"\u003eTable 1\u003c/div\u003e \u003cdiv class=\"CaptionContent\"\u003e \u003cp\u003eCharacteristics of AEs reports\u003c/p\u003e \u003c/div\u003e \u003c/caption\u003e \u003ccolgroup cols=\"2\"\u003e \u003cdiv align=\"left\" class=\"colspec\" colname=\"c1\" colnum=\"1\"\u003e\u003c/div\u003e \u003cdiv align=\"left\" class=\"colspec\" colname=\"c2\" colnum=\"2\"\u003e\u003c/div\u003e \u003cthead\u003e \u003ctr\u003e \u003cth align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eCharacteristics\u003c/p\u003e \u003c/th\u003e \u003cth align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003en (%)\u003c/p\u003e \u003c/th\u003e \u003c/tr\u003e \u003c/thead\u003e \u003ctbody\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eSex\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e\u0026nbsp;\u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eFemale(%)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e1751(62.42)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eNot Specified(%)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e1054(37.58)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eAge(yaers)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e\u0026nbsp;\u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003e0-27d(%)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e0( 0.00)\u003c/p\u003e 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colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eAfrica(%)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e10( 0.36)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eReported countries\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e\u0026nbsp;\u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eFrance(%)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e856(30.52)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eUnited States of America(%)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e671(23.92)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eUnited Kiongdom(%)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e323(11.52)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eGermany(%)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e108( 3.85)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eAustralia(%)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e67( 2.39)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eOutcomes\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e\u0026nbsp;\u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eLife-Threatening(%)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e41( 1.46)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eHospitalization - Initial or Prolonged(%)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e273( 9.73)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eDisability(%)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e307(10.94)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eDeath(%)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e197( 7.02)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eCongenital Anomaly(%)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e1556(55.47)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eRequired Intervention to Prevent Permanent Impairment/Damage(%)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e27( 0.96)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eOther(%)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e1873(66.77)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eAdverse event occurrence time(days)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e\u0026nbsp;\u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003e0-30d(%)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e9( 0.32)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003e31-60d(%)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e2( 0.07)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003e61-90d(%)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e5( 0.18)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003e91-120d(%)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e1( 0.04)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003e121-150d(%)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e5( 0.18)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003e151-180d(%)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e2( 0.07)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003e181-360d(%)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e14( 0.50)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003e\u0026gt;360d(%)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e47( 1.68)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eMissing or outlier(less than 0)(%)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e2720(96.97)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eAdverse event occurrence time(days)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e\u0026nbsp;\u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eN(Missing)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e85(2720)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eMean(SD)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e1530.45(2453.76)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eMedian(Q1,Q3)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e398.00(146.00,1468.00)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eMin,Max\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e0.00,11323.0\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eWeight(kg)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e\u0026nbsp;\u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eN(Missing)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e137(2668)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eMean(SD)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e57.22(274.85)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eMedian(Q1,Q3)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e3.41(2.67,58.00)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eMin,Max\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e0.40,2390.00\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003c/tbody\u003e \u003c/colgroup\u003e \u003c/table\u003e\u003c/div\u003e \u003c/p\u003e \u003c/div\u003e \u003cdiv id=\"Sec9\" class=\"Section2\"\u003e \u003ch2\u003e3.2 Signals detection associated with VPA in pregnancy women\u003c/h2\u003e \u003cdiv id=\"Sec10\" class=\"Section3\"\u003e \u003ch2\u003e3.2.1 Signals detection in SOCs levels\u003c/h2\u003e \u003cp\u003eWe compared the AE signals in SOCs for VPA, shown in Table\u0026nbsp;\u003cspan refid=\"Tab2\" class=\"InternalRef\"\u003e2\u003c/span\u003e.The occurrence of VPA-related AEs among the pregnancy women encompassed 27 SOCs. The significantly reported adverse signals in SOCs were Social circumstances (n\u0026thinsp;=\u0026thinsp;1379,ROR 24.33,PRR 22.70,IC 4.01,EBGM 16.10), Ear and labyrinth disorders(n\u0026thinsp;=\u0026thinsp;243,ROR 5.19,PRR 5.14,IC 2.25,EBGM 4.77), Congenital, familial and genetic disorders(n\u0026thinsp;=\u0026thinsp;3591,ROR 4.44,PRR 3.75,IC 1.83,EBGM 3.56), Psychiatric disorders(n\u0026thinsp;=\u0026thinsp;2680,ROR 3.80,PRR 3.42,IC 1.71,EBGM 3.27), Nervous system disorders(n\u0026thinsp;=\u0026thinsp;2239,ROR 3.28,PRR 3.02,IC 1.54,EBGM 2.91),and Eye disorders(n\u0026thinsp;=\u0026thinsp;332,ROR 2.83,PRR 2.80,IC 1.44,EBGM 2.71).\u003c/p\u003e \u003cp\u003e \u003cdiv class=\"gridtable\"\u003e\u003ctable float=\"Yes\" id=\"Tab2\" border=\"1\"\u003e \u003ccaption language=\"En\"\u003e \u003cdiv class=\"CaptionNumber\"\u003eTable 2\u003c/div\u003e \u003cdiv class=\"CaptionContent\"\u003e \u003cp\u003eSignal strength of ADEs at the System Organ Class (SOC) level in FAERS database\u003c/p\u003e \u003c/div\u003e \u003c/caption\u003e \u003ccolgroup cols=\"8\"\u003e \u003cdiv align=\"left\" class=\"colspec\" colname=\"c1\" colnum=\"1\"\u003e\u003c/div\u003e \u003cdiv align=\"char\" char=\".\" class=\"colspec\" colname=\"c2\" colnum=\"2\"\u003e\u003c/div\u003e \u003cdiv align=\"char\" char=\".\" class=\"colspec\" colname=\"c3\" colnum=\"3\"\u003e\u003c/div\u003e \u003cdiv align=\"char\" char=\".\" class=\"colspec\" colname=\"c4\" colnum=\"4\"\u003e\u003c/div\u003e \u003cdiv align=\"char\" char=\".\" class=\"colspec\" colname=\"c5\" colnum=\"5\"\u003e\u003c/div\u003e \u003cdiv align=\"char\" char=\".\" class=\"colspec\" colname=\"c6\" colnum=\"6\"\u003e\u003c/div\u003e \u003cdiv align=\"char\" char=\".\" class=\"colspec\" colname=\"c7\" colnum=\"7\"\u003e\u003c/div\u003e \u003cdiv align=\"char\" char=\".\" class=\"colspec\" colname=\"c8\" colnum=\"8\"\u003e\u003c/div\u003e \u003cthead\u003e \u003ctr\u003e \u003cth align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eSystem Organ Class(SOC)\u003c/p\u003e \u003c/th\u003e \u003cth align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eSOC Code\u003c/p\u003e \u003c/th\u003e \u003cth align=\"left\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003eCase reports\u003c/p\u003e \u003c/th\u003e \u003cth align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003eROR(95% CI)\u003c/p\u003e \u003c/th\u003e \u003cth align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003ePRR(95% CI)\u003c/p\u003e \u003c/th\u003e \u003cth align=\"left\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003eChi_Square\u003c/p\u003e \u003c/th\u003e \u003cth align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003eIC(IC025)\u003c/p\u003e \u003c/th\u003e \u003cth align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003eEBGM(EBGM05)\u003c/p\u003e \u003c/th\u003e \u003c/tr\u003e \u003c/thead\u003e \u003ctbody\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eCongenital, familial and genetic disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e10010331\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e3951\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e4.44(4.28,4.60)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e3.75(3.64,3.86)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e7865.20\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e1.83(1.78)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e3.56(3.44)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eInjury, poisoning and procedural complications\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e10022117\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e3183\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e0.56(0.54,0.58)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e0.63(0.61,0.65)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e917.96\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e-0.66(-0.71)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e0.63(0.61)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003ePsychiatric disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e10037175\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e2680\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e3.80(3.64,3.96)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e3.42(3.30,3.55)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e4489.78\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e1.71(1.65)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e3.27(3.14)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eNervous system disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e10029205\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e2239\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e3.28(3.13,3.43)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e3.02(2.90,3.14)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e2974.68\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e1.54(1.47)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e2.91(2.78)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eGeneral disorders and administration site conditions\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e10018065\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e1535\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e0.71(0.67,0.75)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e0.73(0.70,0.77)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e167.43\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e-0.44(-0.52)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e0.73(0.70)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eSocial circumstances\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e10041244\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e1379\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e24.33(22.80,25.96)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e22.70(21.34,24.15)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e19987.0\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e4.01(3.90)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e16.10(15.08)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003ePregnancy, puerperium and perinatal conditions\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e10036585\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e927\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e0.25(0.23,0.27)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e0.28(0.27,0.30)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e1976.91\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e-1.79(-1.89)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e0.29(0.27)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eMusculoskeletal and connective tissue disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e10028395\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e683\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e0.80(0.74,0.86)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e0.81(0.75,0.87)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e 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labyrinth disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e10013993\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e210\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e5.19(4.50,5.98)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e5.14(4.47,5.92)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e639.36\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e2.25(2.02)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e4.77(4.14)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eMetabolism and nutrition disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" 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\u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e114.92\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e-1.63(-1.94)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e0.32(0.26)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eNeoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e10029104\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e51\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e0.62(0.47,0.82)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e0.62(0.47,0.82)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e11.54\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e-0.67(-1.07)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e0.63(0.48)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eHepatobiliary disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e10019805\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e36\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e0.30(0.21,0.41)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e0.30(0.22,0.42)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e59.07\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e-1.72(-2.17)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e0.30(0.22)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eBlood and lymphatic system disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e10005329\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e35\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e0.22(0.16,0.31)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e0.22(0.16,0.31)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e95.73\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e-2.15(-2.60)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e0.23(0.16)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eImmune system disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e10021428\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e28\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e0.22(0.15,0.32)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e0.22(0.15,0.32)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e78.38\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e-2.17(-2.67)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e0.22(0.15)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eEndocrine disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e10014698\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e25\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e0.70(0.47,1.04)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e0.70(0.47,1.04)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e3.13\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e-0.50(-1.06)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e0.71(0.48)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eProduct issues\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003e10077536\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e4\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e0.03(0.01,0.09)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e0.04(0.01,0.09)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e106.44\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e-4.80(-5.79)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e0.04(0.01)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003c/tbody\u003e \u003c/colgroup\u003e \u003ctfoot\u003e \u003ctr\u003e\u003ctd colspan=\"8\"\u003eNote:ranked by case reports\u003c/td\u003e\u003c/tr\u003e \u003c/tfoot\u003e \u003c/table\u003e\u003c/div\u003e \u003c/p\u003e \u003c/div\u003e \u003cdiv id=\"Sec11\" class=\"Section3\"\u003e \u003ch2\u003e3.2.2 Signals detection in PTs levels\u003c/h2\u003e \u003cp\u003eRank by reports, the PTs for LMWH in pregnancy women are displayed in Table\u0026nbsp;\u003cspan refid=\"Tab3\" class=\"InternalRef\"\u003e3\u003c/span\u003e.The five PTs with the highest frequency of VPA-related AEs were Foetal exposure during pregnancy(n\u0026thinsp;=\u0026thinsp;1650), Foetal anticonvulsant syndrome(n\u0026thinsp;=\u0026thinsp;387), Spina bifida(n\u0026thinsp;=\u0026thinsp;347),Physical disability(n\u0026thinsp;=\u0026thinsp;345),and Deformity(n\u0026thinsp;=\u0026thinsp;340). Rank by IC025, the PTs of high intensity signal (IC025\u0026thinsp;\u0026gt;\u0026thinsp;3) are displayed in Table\u0026nbsp;4.The five strongest signals for VPA-related included Physical disability(n\u0026thinsp;=\u0026thinsp;345, ROR 387.63,PRR 380.87,IC025 5.15,EBGM 46.55), Foetal anticonvulsant syndrome (n\u0026thinsp;=\u0026thinsp;387, ROR 217.87,PRR 213.62,IC025 5.06,EBGM 42.55),Tension(n\u0026thinsp;=\u0026thinsp;216, ROR453.25,PRR 448.30,IC025 5.01,EBGM 47.40),Social problem(n\u0026thinsp;=\u0026thinsp;212, ROR370.64,PRR 366.67,IC025 4.98,EBGM 46.33), and Deformit(n\u0026thinsp;=\u0026thinsp;340, ROR157.44,PRR 154.75,IC025 4.94,EBGM 39.61).\u003c/p\u003e \u003cp\u003e \u003cdiv class=\"gridtable\"\u003e\u003ctable float=\"Yes\" id=\"Tab3\" border=\"1\"\u003e \u003ccaption language=\"En\"\u003e \u003cdiv class=\"CaptionNumber\"\u003eTable 3\u003c/div\u003e \u003cdiv class=\"CaptionContent\"\u003e \u003cp\u003eSignal strength of adverse events at the Preferred Term(PT) level ranked by Reports\u003c/p\u003e \u003c/div\u003e \u003c/caption\u003e \u003ccolgroup cols=\"8\"\u003e \u003cdiv align=\"left\" class=\"colspec\" colname=\"c1\" colnum=\"1\"\u003e\u003c/div\u003e \u003cdiv align=\"left\" class=\"colspec\" colname=\"c2\" colnum=\"2\"\u003e\u003c/div\u003e \u003cdiv align=\"char\" char=\".\" class=\"colspec\" colname=\"c3\" colnum=\"3\"\u003e\u003c/div\u003e \u003cdiv align=\"left\" class=\"colspec\" colname=\"c4\" colnum=\"4\"\u003e\u003c/div\u003e \u003cdiv align=\"left\" class=\"colspec\" colname=\"c5\" colnum=\"5\"\u003e\u003c/div\u003e \u003cdiv align=\"char\" char=\".\" class=\"colspec\" colname=\"c6\" colnum=\"6\"\u003e\u003c/div\u003e \u003cdiv align=\"left\" class=\"colspec\" colname=\"c7\" colnum=\"7\"\u003e\u003c/div\u003e \u003cdiv align=\"left\" class=\"colspec\" colname=\"c8\" colnum=\"8\"\u003e\u003c/div\u003e \u003cthead\u003e \u003ctr\u003e \u003cth align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eSystem Organ Class(SOC)\u003c/p\u003e \u003c/th\u003e \u003cth align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003ePreferred Term(PT)\u003c/p\u003e \u003c/th\u003e \u003cth align=\"left\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003eCase\u003c/p\u003e \u003cp\u003ereports\u003c/p\u003e \u003c/th\u003e \u003cth align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003eROR\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(95% CI)\u003c/p\u003e \u003c/th\u003e \u003cth align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003ePRR\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(95% CI)\u003c/p\u003e \u003c/th\u003e \u003cth align=\"left\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003eChi\u003c/p\u003e \u003cp\u003eSquare\u003c/p\u003e \u003c/th\u003e \u003cth align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003eIC\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(IC025)\u003c/p\u003e \u003c/th\u003e \u003cth align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003eEBGM\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(EBGM05)\u003c/p\u003e \u003c/th\u003e \u003c/tr\u003e \u003c/thead\u003e \u003ctbody\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eInjury, poisoning and procedural complications\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eFoetal exposure during pregnancy\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e1650\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e2.34\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.22,2.46)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e2.23\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.12,2.33)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e1111.55\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e1.12\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(1.05)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e2.18\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.07)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eCongenital, familial and genetic disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eFoetal anticonvulsant syndrome\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e387\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e217.87\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(173.83,273.07)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e213.62\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(170.59,267.50)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e16012.5\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e5.41\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(5.06)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e42.55\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(33.95)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eCongenital, familial and genetic disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eSpina bifida\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e347\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e22.12\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(19.49,25.09)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e21.74\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(19.20,24.63)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e4844.79\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e3.97\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.73)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e15.62\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(13.77)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eSocial circumstances\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003ePhysical disability\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e345\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e387.63\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(285.71,525.91)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e380.87\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(280.91,516.40)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e15677.9\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e5.54\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(5.15)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e46.55\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(34.31)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd 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\u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003ePsychiatric disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eAnhedonia\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e330\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e39.20\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(33.97,45.24)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e38.56\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(33.47,44.44)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e6931.79\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e4.49\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(4.21)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e22.55\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(19.54)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd 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colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003ePsychiatric disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eAutism spectrum disorder\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e256\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e14.78\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(12.85,16.99)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e14.60\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(12.72,16.76)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e2533.27\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e3.54\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.28)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e11.61\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(10.10)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" 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\u003cp\u003eCongenital, familial and genetic disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eNeural tube defect\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e218\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e42.67\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(35.66,51.05)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e42.21\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(35.32,50.44)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e4838.47\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e4.57\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(4.19)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e23.72\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(19.83)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" 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colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003ePsychiatric disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eLearning disorder\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e161\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e16.03\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(13.43,19.14)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e15.91\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(13.34,18.97)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e1723.03\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e3.63\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.28)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e12.41\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(10.40)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eCongenital, familial and genetic disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eCongenital cardiovascular anomaly\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e141\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e19.59\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(16.13,23.79)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e19.46\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(16.04,23.60)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e1796.35\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e3.85\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.44)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e14.42\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(11.88)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eNervous system disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eCognitive disorder\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e132\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e26.72\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(21.65,32.97)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e26.55\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(21.53,32.73)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e2147.59\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e4.16\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.70)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e17.90\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(14.51)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd 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\u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eInjury, poisoning and procedural complications\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eMultiple injuries\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e126\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e173.14\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(120.43,248.92)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e172.05\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(119.74,247.21)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e4965.45\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e5.34\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(4.60)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e40.63\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(28.26)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eSocial circumstances\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eLife expectancy shortened\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e123\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e6422.08\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(897.39,45958.8)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e6382.07\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(891.89,45667.8)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e6329.37\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e5.71\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(4.84)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e52.46\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(7.33)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eCongenital, familial and genetic disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eHeart disease congenital\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e118\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e3.67\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.04,4.42)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e3.65\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.03,4.40)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e212.78\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e1.80\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(1.49)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e3.48\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.88)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eCongenital, familial and genetic disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eMultiple congenital abnormalities\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e117\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e9.94\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(8.15,12.12)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e9.89\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(8.12,12.04)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e785.60\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e3.08\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.70)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e8.46\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(6.94)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eGeneral disorders and administration site conditions\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eUnevaluable event\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e115\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e13.63\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(11.10,16.75)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e13.56\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(11.05,16.64)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e1061.35\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e3.45\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.04)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e10.96\u003c/p\u003e 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\u003cp\u003e8.34\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(5.97)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eCongenital, familial and genetic disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eHypermobility syndrome\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e40\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e20.79\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(14.41,30.01)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e20.75\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(14.39,29.94)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e537.30\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e3.92\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.97)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" 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\u003cp\u003e12.24\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(7.83)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eMusculoskeletal and connective tissue disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eJoint laxity\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e25\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e144.31\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(67.35,309.21)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e144.13\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(67.28,308.74)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e940.64\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e5.28\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.22)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" 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\u003cp\u003e10.22\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(6.48)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003ePsychiatric disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eCommunication disorder\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e23\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e42.67\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(24.58,74.09)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e42.62\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(24.56,73.98)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e513.26\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e4.58\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.88)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e23.85\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(13.74)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eRespiratory, thoracic and mediastinal disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003ePharyngeal disorder\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e23\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e45.95\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(26.22,80.55)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e45.90\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(26.20,80.43)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e536.05\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e4.63\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.91)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" 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\u003cp\u003e25.83\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(14.20)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eMusculoskeletal and connective tissue disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eKyphosis\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e21\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e36.36\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(20.81,63.51)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e36.32\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(20.80,63.43)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e424.32\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e4.44\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.74)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e21.78\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(12.47)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eMusculoskeletal and connective tissue disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eLordosis\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e21\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e99.16\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(47.80,205.69)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e99.06\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(47.77,205.42)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e700.72\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e5.12\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.97)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e 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colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e19.96\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(11.45)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eCongenital, familial and genetic disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eArachnodactyly\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e20\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e74.20\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(37.47,146.92)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e74.12\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(37.45,146.73)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e594.09\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e4.96\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.86)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e31.11\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(15.71)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eEar and labyrinth disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eHyperacusis\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e20\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e25.34\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(14.84,43.25)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e25.31\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(14.83,43.19)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e313.91\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e4.12\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.54)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e17.34\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(10.16)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eNeoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eHaemangioma\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e20\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e5.83\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.67,9.27)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e5.83\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.67,9.25)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e71.96\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e2.42\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(1.48)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e5.34\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.36)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eNervous system disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003ePetit mal epilepsy\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e20\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e12.82\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(7.86,20.92)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e12.81\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(7.86,20.90)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e174.68\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e3.39\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.15)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e10.47\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(6.42)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eSocial circumstances\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eMental disability\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e20\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e37.10\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(20.90,65.86)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e37.06\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(20.88,65.78)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e409.39\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e4.46\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.69)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e22.04\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(12.41)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eMusculoskeletal and connective tissue disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eFinger deformity\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e19\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e7.31\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(4.52,11.82)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e7.30\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(4.52,11.80)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e90.61\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e2.71\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(1.66)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e6.52\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(4.04)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eCongenital, familial and genetic disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eCraniofacial deformity\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e18\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e10.50\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(6.33,17.43)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e10.49\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(6.32,17.41)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e128.61\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e3.15\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(1.92)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e8.90\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(5.36)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eNervous system disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eSensory disturbance\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e18\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e7.36\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(4.49,12.06)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e7.35\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(4.49,12.05)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e86.56\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e2.71\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(1.63)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e6.57\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(4.01)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003ePsychiatric disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eReading disorder\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e18\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e71.91\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(35.23,146.78)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e71.84\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(35.21,146.60)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e527.32\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e4.94\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.73)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e30.71\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(15.04)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eCongenital, familial and genetic disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eHigh arched palate\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e17\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e19.62\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(11.23,34.28)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e19.60\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(11.22,34.24)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e217.82\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e3.86\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.27)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e14.50\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(8.30)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eGastrointestinal disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eTooth malformation\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e17\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e126.12\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(52.29,304.16)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e126.01\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(52.26,303.83)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e614.94\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e5.23\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.72)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e37.46\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(15.53)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eInfections and infestations\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eRhinitis\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e17\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e6.13\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.71,10.14)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e6.13\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.71,10.12)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e65.22\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e2.48\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(1.43)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e5.58\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.38)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eInfections and infestations\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eBronchiolitis\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e17\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e8.25\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(4.94,13.77)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e8.24\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(4.94,13.75)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e93.38\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e2.86\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(1.69)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e 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colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e28.10\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(14.03)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003ePsychiatric disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eDisorientation\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e17\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e5.81\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.52,9.59)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e5.80\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.52,9.58)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e60.79\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e2.41\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(1.38)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e 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\u003cp\u003e6.73\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.84)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003ePsychiatric disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eDissociation\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e14\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e10.85\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(6.10,19.30)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e10.84\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(6.10,19.28)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e103.47\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e3.19\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(1.75)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e9.14\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(5.14)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eRenal and urinary disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eUrinary incontinence\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e14\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e4.91\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.84,8.50)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e4.91\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.84,8.49)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e39.81\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e2.19\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(1.10)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e4.57\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.64)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eRespiratory, thoracic and mediastinal disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eOropharyngeal discomfort\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e14\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e22.03\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(11.79,41.17)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e22.01\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(11.78,41.12)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e197.17\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e3.98\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.12)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e15.75\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(8.43)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eCongenital, familial and genetic disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eAnomaly of external ear congenital\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e13\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e5.87\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.31,10.42)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e5.87\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.31,10.41)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e47.14\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e2.43\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(1.21)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e5.37\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.03)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eCongenital, familial and genetic disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003ePrognathism\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e13\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e67.50\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(29.59,153.95)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e67.45\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(29.58,153.81)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e370.04\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e4.90\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.30)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e29.89\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(13.11)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eCongenital, familial and genetic disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eCamptodactyly congenital\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e13\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e37.50\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(18.37,76.54)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e37.47\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(18.36,76.47)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e267.98\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e4.47\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.20)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e22.18\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(10.87)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eCongenital, familial and genetic disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eCryptorchism\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e13\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e4.72\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.67,8.33)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e4.72\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.67,8.32)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e34.91\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e2.14\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(1.01)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e4.41\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.50)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eInfections and infestations\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eLaryngitis\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e13\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e4.27\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.43,7.52)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e4.27\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.43,7.51)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e30.08\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e2.01\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(0.92)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e4.02\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.28)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eMusculoskeletal and connective tissue disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eJoint hyperextension\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e13\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e42.19\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(20.29,87.71)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e42.16\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(20.28,87.63)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e288.21\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e4.57\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.22)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd 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\u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e17.11\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(8.34)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eEar and labyrinth disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eConductive deafness\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e11\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e14.28\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(7.32,27.83)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e14.27\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(7.32,27.81)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e106.46\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e3.51\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(1.67)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e11.41\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(5.85)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eInjury, poisoning and procedural complications\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eJoint dislocation\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e11\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e3.91\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.12,7.22)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e3.91\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.12,7.21)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e22.15\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e1.89\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(0.73)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd 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colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e5.49\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.94)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003ePsychiatric disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eFeeling guilty\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e11\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e12.69\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(6.56,24.54)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e12.68\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(6.56,24.52)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e95.14\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e3.38\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(1.61)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e10.39\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(5.37)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003ePsychiatric disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eImpulsive behaviour\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e11\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e31.73\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(14.98,67.18)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e31.71\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(14.98,67.13)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e203.06\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e4.33\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(1.95)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e20.06\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(9.47)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003ePsychiatric disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eFrustration tolerance decreased\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e11\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e11.65\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(6.06,22.42)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e11.65\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(6.06,22.40)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e87.45\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e3.28\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(1.57)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e9.70\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(5.04)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003ePsychiatric disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eIntentional self-injury\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e11\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e6.21\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.32,11.60)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e6.20\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.32,11.59)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e42.89\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e2.50\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(1.14)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e 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\u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e6.86\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.10)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eEye disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eHeterophoria\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e7\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e45.42\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(16.47,125.26)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e45.40\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(16.46,125.19)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e162.11\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e4.63\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(1.37)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" 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\u003cp\u003e24.68\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(8.95)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eInvestigations\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eElectroencephalogram abnormal\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e7\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e4.72\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.18,10.23)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e4.72\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.18,10.22)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e18.80\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e2.14\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(0.55)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e4.41\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.03)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eMusculoskeletal and connective tissue disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eJoint instability\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e7\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e33.03\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(12.80,85.21)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e33.02\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(12.80,85.17)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e132.82\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e4.36\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(1.34)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" 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align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e5.53\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.53)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003ePsychiatric disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eStereotypy\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e7\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e60.56\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(20.35,180.21)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e60.53\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(20.35,180.11)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e189.17\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e4.83\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(1.38)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" 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\u003cp\u003e13.22\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(5.62)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003ePsychiatric disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eSocial (pragmatic) communication disorder\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e7\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e60.56\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(20.35,180.21)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e60.53\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(20.35,180.11)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e189.17\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e4.83\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(1.38)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" 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align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e10.89\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(4.74)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eEar and labyrinth disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eTympanic membrane disorder\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e6\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e103.80\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(25.96,415.10)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e103.77\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(25.95,414.91)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e203.57\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e5.14\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(1.14)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e35.26\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(8.82)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eEye disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eRefraction disorder\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e6\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e28.31\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(10.47,76.56)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e28.30\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(10.47,76.52)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e102.25\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e4.22\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(1.10)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e18.67\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(6.90)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eGastrointestinal disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eRegurgitation\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e6\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e11.12\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(4.60,26.86)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e11.12\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(4.60,26.85)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e45.50\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e3.22\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(0.88)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e9.33\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.86)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eGastrointestinal disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003ePalatal disorder\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e6\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e19.46\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(7.62,49.74)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e19.46\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(7.61,49.72)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e76.40\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e3.85\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(1.04)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e 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\u003cp\u003e6.41\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.25)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eCongenital, familial and genetic disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eBreast malformation\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e4\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e34.60\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(9.76,122.61)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e34.59\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(9.76,122.57)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e78.29\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e4.40\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(0.49)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e21.15\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(5.97)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eEye disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eDacryostenosis acquired\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e4\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e10.93\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.72,32.12)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e10.92\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.72,32.11)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e29.79\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e3.20\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(0.36)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e9.20\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.13)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eGastrointestinal disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eFunctional gastrointestinal disorder\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e4\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e6.70\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.36,18.97)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e6.70\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.36,18.96)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e17.16\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e2.60\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(0.20)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e6.04\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.13)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eInjury, poisoning and procedural complications\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eFemur fracture\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e4\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e7.69\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.69,21.97)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e7.69\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.69,21.97)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e20.27\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e2.77\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(0.25)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e6.82\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.39)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eMusculoskeletal and connective tissue disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eBone development abnormal\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e4\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e7.98\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.79,22.88)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e7.98\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.79,22.87)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e21.17\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e2.82\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(0.27)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" 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align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e7.56\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.62)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eMusculoskeletal and connective tissue disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eToe walking\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e4\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e41.52\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(11.15,154.62)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e41.51\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(11.15,154.57)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e87.85\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e4.55\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(0.49)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd 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colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e19.83\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(4.74)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eGeneral disorders and administration site conditions\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eFoaming at mouth\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e3\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e17.30\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(4.68,63.90)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e17.30\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(4.68,63.88)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e34.55\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e3.72\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(0.03)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e13.22\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.58)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eGeneral disorders and administration site conditions\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eTerminal state\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e3\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e38.92\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(8.71,173.92)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e38.92\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(8.71,173.87)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e63.33\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e4.50\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(0.03)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e22.67\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(5.07)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eImmune system disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eMite allergy\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e3\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e38.92\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(8.71,173.92)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e38.92\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(8.71,173.87)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e63.33\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e4.50\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(0.03)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e22.67\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(5.07)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eInvestigations\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eEar, nose and throat examination abnormal\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e3\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e38.92\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(8.71,173.92)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e38.92\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(8.71,173.87)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e63.33\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e4.50\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(0.03)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e22.67\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(5.07)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eMusculoskeletal and connective tissue disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003ePelvic deformity\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e3\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e12.97\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.66,45.98)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e12.97\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.66,45.96)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e26.52\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e3.40\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(0.01)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e10.58\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.98)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eNeoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eCholesteatoma\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e3\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e38.92\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(8.71,173.92)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e38.92\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(8.71,173.87)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e63.33\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e4.50\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(0.03)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e22.67\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(5.07)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eNervous system disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eApraxia\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e3\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e15.57\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(4.28,56.57)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e15.57\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(4.28,56.56)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e31.45\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e3.61\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(0.03)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e12.20\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.36)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eNervous system disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eInfantile spasms\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e3\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e22.24\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(5.75,86.01)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e22.24\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(5.75,85.99)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e42.59\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e3.99\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(0.04)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e15.87\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(4.10)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eNervous system disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eCerebellar atrophy\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e3\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e12.97\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.66,45.98)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e12.97\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(3.66,45.96)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e26.52\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e3.40\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(0.01)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e10.58\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(2.98)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003ePsychiatric disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eTrichotillomania\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e3\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e22.24\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(5.75,86.01)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e22.24\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(5.75,85.99)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e42.59\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e3.99\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(0.04)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e 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\u003cp\u003e22.67\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(5.07)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eRespiratory, thoracic and mediastinal disorders\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eChildhood asthma\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e3\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e31.14\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(7.44,130.30)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e31.13\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(7.44,130.26)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e54.68\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e4.31\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(0.04)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e19.83\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(4.74)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003ctr\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c1\"\u003e \u003cp\u003eSocial circumstances\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c2\"\u003e \u003cp\u003eSitting disability\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c3\"\u003e \u003cp\u003e3\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c4\"\u003e \u003cp\u003e31.14\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(7.44,130.30)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c5\"\u003e \u003cp\u003e31.13\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(7.44,130.26)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"char\" char=\".\" colname=\"c6\"\u003e \u003cp\u003e54.68\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c7\"\u003e \u003cp\u003e4.31\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(0.04)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003ctd align=\"left\" colname=\"c8\"\u003e \u003cp\u003e19.83\u003c/p\u003e \u003cp\u003e(4.74)\u003c/p\u003e \u003c/td\u003e \u003c/tr\u003e \u003c/tbody\u003e \u003c/colgroup\u003e \u003ctfoot\u003e \u003ctr\u003e\u003ctd colspan=\"8\"\u003eNote1:ranked by Reports\u003c/td\u003e\u003c/tr\u003e \u003c/tfoot\u003e \u003c/table\u003e\u003c/div\u003e \u003c/p\u003e \u003c/div\u003e\u003cp\u003eNote2:Signals are detected when all the following criteria are met:a \u0026ge; 3, PRR \u0026ge;2 and Chi-Square \u0026ge; 4, lower limit of 95% CI of ROR \u0026gt; 1, IC025 \u0026gt; 0, EBGM05 \u0026gt; 2. \u0026nbsp;\u003c/p\u003e \u003cdiv id=\"Sec12\" class=\"Section3\"\u003e \u003ch2\u003e3.2.3 The AEs of VPA related to the fetus in PT levels\u003c/h2\u003e \u003cp\u003eRanked based on IC025, the PTs for IC025\u0026thinsp;\u0026gt;\u0026thinsp;1.5 are displayed in Table\u0026nbsp;5(IC025\u0026thinsp;\u0026gt;\u0026thinsp;3 is the high intensity signal, 1.5\u0026thinsp;\u0026lt;\u0026thinsp;IC025\u0026thinsp;\u0026lt;\u0026thinsp;3 is the medium intensity signal, IC025\u0026thinsp;\u0026lt;\u0026thinsp;1.5 is the weak signal[\u003cspan citationid=\"CR18\" class=\"CitationRef\"\u003e18\u003c/span\u003e]). The five strongest signals for VPA-related to the fetus included Foetal anticonvulsant syndrome (n\u0026thinsp;=\u0026thinsp;387, ROR 217.87,PRR 213.62,IC025 5.06,EBGM 42.55), Neural tube defect (n\u0026thinsp;=\u0026thinsp;218, ROR 42.679,PRR 42.21,IC025 4.19,EBGM 23.72), Spina bifida (n\u0026thinsp;=\u0026thinsp;347, ROR 22.12,PRR 21.74,IC025 3.73,EBGM 15.62), Dysmorphism (n\u0026thinsp;=\u0026thinsp;270, ROR 20.69,PRR 20.42,IC025 3.63,EBGM 14.94), Congenital cardiovascular anomaly (n\u0026thinsp;=\u0026thinsp;141, ROR 19.59,PRR 19.46,IC0253.44,EBGM14.42). Additionally, Autism spectrum disorder, Congenital nose malformation, Foot deformity, Neurodevelopmental disorder are high intensity signal.\u003c/p\u003e \u003c/div\u003e \u003c/div\u003e"},{"header":"4. Discussion","content":"\u003cp\u003eOur pharmacovigilance analysis of the FAERS database comprehensively and systematically revealed the safety signals of VPA. For pregnancy women, significant AEs at SOC levels included Social circumstances, Ear and labyrinth disorders, Congenital, familial and genetic disorders, Psychiatric disorders, Nervous system disorders, and Eye disorders. The five strongest AE signals were Physical disability, Foetal anticonvulsant syndrome, Tension, Social problem, and Deformit. The five strongest AE signals related to fetus were Foetal anticonvulsant syndrome, Neural tube defect, Spina bifida, Dysmorphism, and Congenital cardiovascular anomaly. Additionally, Autism spectrum disorder, Congenital nose malformation, Foot deformity, Neurodevelopmental disorder are high intensity signal. Unexpected AEs associated with VPA related to fetus in pregnancy women were observed, including Hypermobility syndrome, Congenital foot malformation, Arachnodactyly, Pectus excavatum, Congenital musculoskeletal disorder of skull, Multiple congenital abnormalities, Congenital eyelid malformation, Congenital hand malformation, Congenital oral malformation and so on.\u003c/p\u003e \u003cp\u003eSodium Valproate(VPA) is an antiepileptic drug that primarily works by increasing the concentration of Gamma-Aminobutyric Acid (GABA). GABA is an inhibitory neurotransmitter that can reduce excessive neuronal excitation, thereby controlling epileptic seizures. Epilepsy affects around 1% of the population and approximately 1 in 250 pregnancies are exposed to antiepileptic drugs (AEDs)[\u003cspan citationid=\"CR19\" class=\"CitationRef\"\u003e19\u003c/span\u003e]. Epilepsy is the most common neurological disorder to occur in this group. Exposure to these drugs can result in teratogenic effects, referred to as Foetal anticonvulsant syndrome (FACS). This study found that VPA exhibits a significant Foetal Anticonvulsant Syndrome (Table\u0026nbsp;4 and Table\u0026nbsp;5). Among the proven effects are congenital malformations in about 10%. The more common congenital malformations are neural tube defects, cardiac anomalies, urogenital malformations including hypospadias, skeletal malformations and orofacial clefts[\u003cspan citationid=\"CR4\" class=\"CitationRef\"\u003e4\u003c/span\u003e].VPA increases the rate of neurodevelopmental problems causing reduced cognitive abilities and language impairment[\u003cspan citationid=\"CR4\" class=\"CitationRef\"\u003e4\u003c/span\u003e]. It also increases the prevalence of specific neurodevelopmental syndromes like autism (ASD) and Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD)[\u003cspan citationid=\"CR1\" class=\"CitationRef\"\u003e1\u003c/span\u003e, \u003cspan citationid=\"CR4\" class=\"CitationRef\"\u003e4\u003c/span\u003e]. By mining data from the FAERS database, this study systematically assessed the frequency and severity of these adverse reactions (Table\u0026nbsp;5). We found that congenital malformations associated with the use of VPA during pregnancy are primarily distributed in the nervous system, heart, nose, feet, skeletal joints, eyes, oral and ears. Neural development disorders manifest as Neural tube defects, spina bifida, autism spectrum disorder, Hypermobility syndrome, attention deficit hyperactivity disorder, growth retardation, and developmental delay. Neural tube defects (NTDs), particularly spina bifida, represent the most severe and well-documented complications of prenatal VPA exposure. A meta-analysis by Tomson et al. demonstrated a 10- to 20-fold increased risk of NTDs compared to other AEDs, likely due to VPA's inhibition of histone deacetylases (HDACs) and folate metabolism disruption[\u003cspan citationid=\"CR20\" class=\"CitationRef\"\u003e20\u003c/span\u003e]. Clinically, population-based registries confirm that VPA-exposed infants exhibit a 9.7% prevalence of major congenital malformations, with NTDs constituting 2\u0026ndash;4% of case\u003cem\u003es\u003c/em\u003e [\u003cspan citationid=\"CR21\" class=\"CitationRef\"\u003e21\u003c/span\u003e]. Cardiac abnormalities manifest in Congenital cardiovascular anomaly. Our findings of cardiac anomalies (e.g., atrial septal defects) correlate with cohort studies reporting a 2\u0026ndash;5% incidence of congenital heart defects[\u003cspan citationid=\"CR22\" class=\"CitationRef\"\u003e22\u003c/span\u003e]. Foot deformities includes Congenital foot malformation, Arachnodactyly, Congenital hand malformation, Clinodactyly, Camptodactyly congenital, and Congenital flat feet. Skeletal deformities manifest in Pectus excavatum, Congenital musculoskeletal disorder of skull, Congenital musculoskeletal disorder of limbs, and Congenital musculoskeletal disorder. The observed limb malformations (e.g., talipes equinovarus) and joint contractures align with VPA's capacity to alter cartilage formation through oxidative stress pathways[\u003cspan citationid=\"CR23\" class=\"CitationRef\"\u003e23\u003c/span\u003e]. Eye deformities includes Congenital eyelid malformation, Strabismus congenital and Congenital eye disorder. Ocular anomalies, including optic nerve hypoplasia and colobomas, have been reported in 1\u0026ndash;3% of exposed infants, likely due to disrupted retinal ganglion cell differentiation [\u003cspan citationid=\"CR24\" class=\"CitationRef\"\u003e24\u003c/span\u003e]. Oral facial deformities includes Prognathism, High arched palate, and Craniofacial deformity. The association with craniofacial abnormalities\u0026mdash;including nasal hypoplasia, cleft palate, and low-set ears\u0026mdash;is mechanistically linked to VPA's interference with cranial neural crest cell development[\u003cspan citationid=\"CR25\" class=\"CitationRef\"\u003e25\u003c/span\u003e]. Epidemiological data from the North American AED Pregnancy Registry (NAAPR) suggest a 4.2% risk of facial dysmorphism in VPA-exposed infants, significantly higher than lamotrigine (1.9%) or untreated controls [\u003cspan citationid=\"CR26\" class=\"CitationRef\"\u003e26\u003c/span\u003e]. Ear malformation is manifested as Low set ears and Deafness congenital. Auditory impairments, though less studied, may stem from abnormal inner ear morphogenesis [\u003cspan citationid=\"CR27\" class=\"CitationRef\"\u003e27\u003c/span\u003e]. Additionally, unexpected AEs associated with VPA in pregnancy women were observed, including Congenital nose malformation, Meningomyelocele, Prominent epicanthal folds, Arnold-Chiari malformation, Congenital hair disorder, and Plagiocephaly.\u003c/p\u003e \u003cp\u003e \u003cb\u003eRisk-benefit evaluation\u003c/b\u003e \u003c/p\u003e \u003cp\u003eThe management of epilepsy during pregnancy requires a nuanced risk-benefit assessment, particularly regarding valproate (VPA), given its significant teratogenic and neurodevelopmental risks. Uncontrolled seizures, especially generalized tonic-clonic episodes, are associated with severe maternal and fetal complications, including placental hypoperfusion, fetal hypoxia, and a 2- to 3-fold increased risk of stillbirth[\u003cspan citationid=\"CR28\" class=\"CitationRef\"\u003e28\u003c/span\u003e]. Maternal risks such as trauma, metabolic acidosis, and cardiopulmonary failure further underscore the need for effective seizure control. Studies have shown that uncontrolled epilepsy is associated with higher rates of preterm birth (17\u0026ndash;25%) and perinatal mortality (1.3\u0026ndash;7.8%)[\u003cspan citationid=\"CR29\" class=\"CitationRef\"\u003e29\u003c/span\u003e], underscoring the importance of effective seizure control. However, VPA\u0026rsquo;s dose-dependent teratogenicity, with major congenital malformation rates exceeding 10% at doses\u0026thinsp;\u0026gt;\u0026thinsp;1000 mg/day, and its association with reduced IQ and increased autism spectrum disorder risk in exposed children[\u003cspan citationid=\"CR26\" class=\"CitationRef\"\u003e26\u003c/span\u003e], have led to its classification as contraindicated in pregnancy by regulatory agencies.\u003c/p\u003e \u003cp\u003eSafer alternatives, such as lamotrigine and levetiracetam, are recommended as first-line treatments due to their lower malformation rates (\u0026lt;\u0026thinsp;3%)[\u003cspan citationid=\"CR30\" class=\"CitationRef\"\u003e30\u003c/span\u003e]. Nevertheless, VPA remains a critical option for refractory cases where other AEDs are ineffective. During the teratogenic sensitivity period (weeks 5\u0026ndash;12), VPA should be avoided or minimized to \u0026le;\u0026thinsp;600 mg/day with high-dose folic acid supplementation[\u003cspan citationid=\"CR20\" class=\"CitationRef\"\u003e20\u003c/span\u003e]. Beyond the first trimester, the neurodevelopmental risks of VPA must be balanced against the dangers of uncontrolled seizures, as mid-to-late gestational exposure carries relatively lower cognitive risks[\u003cspan citationid=\"CR22\" class=\"CitationRef\"\u003e22\u003c/span\u003e]. Multidisciplinary care, including neurologists, obstetricians, and genetic counselors, is essential to optimize outcomes through enhanced prenatal monitoring and postnatal neurodevelopmental follow-up. Shared decision-making, supported by clear risk communication, ensures patients understand both the absolute risks of VPA and the potential consequences of untreated epilepsy, enabling informed choices in this complex clinical scenario.\u003c/p\u003e \u003cp\u003e \u003cb\u003eStrengths and limitations\u003c/b\u003e \u003c/p\u003e \u003cp\u003eThe strengths of this study are reflected in: Firstly, The inclusion of over 20 years of real-world data from the FAERS database, with a large sample size and data collected from around the world, which gives it a significant advantage over conventional prospective clinical studies in evaluating drug safety; Secondly, Due to ethical considerations, it is usually not possible to conduct large-scale clinical trials on the safety of drugs during pregnancy directly on humans. Mining real-world drug pregnancy-related adverse reaction signals based on the FAERS database can serve as a partial compensation to this limitation. Thirdly, we have comprehensively analyzed the distribution of the teratogenic effects of VPA on fetuses.\u003c/p\u003e \u003cp\u003eThe limitations of this study are as follows: Firstly, The FAERS database itself has various limitations such as data missingness, misreporting, duplicate reporting, underreporting, and selective reporting, which may affect data quality [\u003cspan citationid=\"CR31\" class=\"CitationRef\"\u003e31\u003c/span\u003e]; Secondly, Due to the lack of information on the total amount of drug usage, FAERS cannot be used to assess the incidence of a specific adverse reaction to a certain drug in the real world; Thirdly, FAERS does not require the reporting of the severity of patients' diseases, and the existence of clinical heterogeneity is a potential confounding factor; Fourthly, It is impossible to exclude and assess the impact of comorbidities and concomitant medications; Finally, The risk signals of adverse events detected by the ROR method only indicate a statistical correlation between the target drug and the target adverse event signal, and do not represent a clinical causal relationship between the two.\u003c/p\u003e \u003cp\u003eWhile our data consolidate multisystem risks, limitations include retrospective design and potential confounding by maternal epilepsy severity. Prospective studies using pharmacokinetic modeling to assess dose-response relationships (e.g., \u0026gt;\u0026thinsp;1000 mg/day conferring highest risk)are warranted[\u003cspan citationid=\"CR26\" class=\"CitationRef\"\u003e26\u003c/span\u003e].\u003c/p\u003e"},{"header":"5. Conclusion","content":"\u003cp\u003eIn conclusion, We found that congenital malformations associated with the use of VPA during pregnancy are primarily distributed in the in the nervous system, heart, nose, feet, skeletal joints, eyes, oral and ears. These observations align with existing literature, reinforcing VPA's status as a high-risk antiepileptic drug (AED) in pregnancy. Our study could provide valuable evidence for the clinical practice of VPA, especially for identifying AEs and ensuring safe usage in pregnancy women.\u003c/p\u003e"},{"header":"Declarations","content":"\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eEthics approval and consent to participate\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003eNot applicable.\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eConsent for publication\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003eThe results/data/figures in this manuscript have not been published elsewhere, and is not under consideration by another publisher. All authors approve the final version of the manuscript.\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eAvailability of data and material\u0026nbsp;\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003eThe original contributions presented in the study are included in the article/Supplementary Material, further inquiries can be directed to the corresponding authors. Publicly available datasets were analyzed in this study. This data can be found here:https://fis.fda.gov/extensions/FPD-QDE-FAERS/FPD-QDE-FAERS.html.\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eCompeting interests\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003eThe authors declare that the research was conducted in the absence of any commercial or financial relationships that could be construed as a potential conflict of interest.\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eFunding\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003eThe author(s) declare that financial support was received for the research, authorship, and/or publication of this article. This study was funded by\u0026nbsp;Guangdong Provincial of Traditional Chinese Medicine research project\u0026nbsp;(No. 20251237).\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eAuthor contributions\u003c/strong\u003e\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003eLuZeng:Data curation, Formal Analysis, Investigation, Writing\u0026ndash;original draft, Writing\u0026ndash;review and editing. LiZeng: Formal Analysis, Visualization, Writing\u0026ndash;original draft, Writing\u0026ndash;review and editing. WT: Formal Analysis, Writing\u0026ndash;review and \u0026nbsp;editing. ZM: Formal Analysis, Writing\u0026ndash;review and editing. ZY: Formal Analysis, Writing\u0026ndash;review and editing. SL: Conceptualization, Methodology, Writing\u0026ndash;review and editing. JY: Conceptualization, Methodology, Writing\u0026ndash;review and editing.\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eAcknowledgments\u003c/strong\u003e\u0026nbsp;\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003eThe authors would like to thank the FAERS database for freely providing the open-source data. The authors would like to thank the experts who provided valuable suggestions for the development of this article.\u003c/p\u003e"},{"header":"References","content":"\u003col\u003e\n\u003cli\u003eBłaszczyk B, Miziak B, Pluta R, Czuczwar SJ: \u003cstrong\u003eEpilepsy in Pregnancy-Management Principles and Focus on Valproate\u003c/strong\u003e. \u003cem\u003eINT J MOL SCI\u003c/em\u003e 2022, \u003cstrong\u003e23\u003c/strong\u003e(3).\u003c/li\u003e\n\u003cli\u003eMacfarlane A, Greenhalgh T: \u003cstrong\u003eSodium valproate in pregnancy: what are the risks and should we use a shared decision-making approach?\u003c/strong\u003e \u003cem\u003eBMC Pregnancy Childbirth\u003c/em\u003e 2018, \u003cstrong\u003e18\u003c/strong\u003e(1):200.\u003c/li\u003e\n\u003cli\u003eAlsdorf R, Wyszynski DF: \u003cstrong\u003eTeratogenicity of sodium valproate\u003c/strong\u003e. \u003cem\u003eEXPERT OPIN DRUG SAF\u003c/em\u003e 2005, \u003cstrong\u003e4\u003c/strong\u003e(2):345-353.\u003c/li\u003e\n\u003cli\u003eOrnoy A, Echefu B, Becker M: \u003cstrong\u003eValproic Acid in Pregnancy Revisited: Neurobehavioral, Biochemical and Molecular Changes Affecting the Embryo and Fetus in Humans and in Animals: A Narrative Review\u003c/strong\u003e. \u003cem\u003eINT J MOL SCI\u003c/em\u003e 2023, \u003cstrong\u003e25\u003c/strong\u003e(1).\u003c/li\u003e\n\u003cli\u003eAndrade C: \u003cstrong\u003eValproate in Pregnancy: Recent Research and Regulatory Responses\u003c/strong\u003e. \u003cem\u003eJ Clin Psychiatry\u003c/em\u003e 2018, \u003cstrong\u003e79\u003c/strong\u003e(3).\u003c/li\u003e\n\u003cli\u003eGoldspink R, Pumipi T, Dey S, Menkes DB: \u003cstrong\u003eSodium valproate prescription to women of childbearing age in a New Zealand inpatient psychiatric unit\u003c/strong\u003e. \u003cem\u003eAUSTRALAS PSYCHIATRY\u003c/em\u003e 2020, \u003cstrong\u003e28\u003c/strong\u003e(5):555-558.\u003c/li\u003e\n\u003cli\u003eVajda F, O\u0026apos;Brien TJ, Graham JE, Hitchcock AA, Lander CM, Eadie MJ: \u003cstrong\u003eValproate-associated foetal malformations-Rates of occurrence, risks in attempted avoidance\u003c/strong\u003e. \u003cem\u003eACTA NEUROL SCAND\u003c/em\u003e 2019, \u003cstrong\u003e139\u003c/strong\u003e(1):42-48.\u003c/li\u003e\n\u003cli\u003eLawthom C: \u003cstrong\u003eValproate and epilepsy: for women as well as men\u003c/strong\u003e. \u003cem\u003ePract Neurol\u003c/em\u003e 2018, \u003cstrong\u003e18\u003c/strong\u003e(3):222-223.\u003c/li\u003e\n\u003cli\u003eZhou Z, Hultgren KE: \u003cstrong\u003eComplementing the US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System With Adverse Drug Reaction Reporting From Social Media: Comparative Analysis\u003c/strong\u003e. \u003cem\u003eJMIR Public Health Surveill\u003c/em\u003e 2020, \u003cstrong\u003e6\u003c/strong\u003e(3):e19266.\u003c/li\u003e\n\u003cli\u003eBeyer-Westendorf J, Tittl L, Bistervels I, Middeldorp S, Schaefer C, Paulus W, Thomas W, Kemkes-Matthes B, Marten S, Bornhauser M: \u003cstrong\u003eSafety of direct oral anticoagulant exposure during pregnancy: a retrospective cohort study\u003c/strong\u003e. \u003cem\u003eLANCET HAEMATOL\u003c/em\u003e 2020, \u003cstrong\u003e7\u003c/strong\u003e(12):e884-e891.\u003c/li\u003e\n\u003cli\u003eSakai T, Mori C, Ohtsu F: \u003cstrong\u003ePotential safety signal of pregnancy loss with vascular endothelial growth factor inhibitor intraocular injection: A disproportionality analysis using the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System\u003c/strong\u003e. \u003cem\u003eFRONT PHARMACOL\u003c/em\u003e 2022, \u003cstrong\u003e13\u003c/strong\u003e:1063625.\u003c/li\u003e\n\u003cli\u003eSakai T, Mori C, Koshiba H, Yuminaga R, Tanabe K, Ohtsu F: \u003cstrong\u003ePregnancy Loss Signal from Prostaglandin Eye Drop Use in Pregnancy: A Disproportionality Analysis Using Japanese and US Spontaneous Reporting Databases\u003c/strong\u003e. \u003cem\u003eDrugs Real World Outcomes\u003c/em\u003e 2022, \u003cstrong\u003e9\u003c/strong\u003e(1):43-51.\u003c/li\u003e\n\u003cli\u003eJiang Y, Zhou L, Shen Y, Zhou Q, Ji Y, Zhu H: \u003cstrong\u003eSafety assessment of Brexpiprazole: Real-world adverse event analysis from the FAERS database\u003c/strong\u003e. \u003cem\u003eJ Affect Disord\u003c/em\u003e 2024, \u003cstrong\u003e346\u003c/strong\u003e:223-229.\u003c/li\u003e\n\u003cli\u003eRothman KJ, Lanes S, Sacks ST: \u003cstrong\u003eThe reporting odds ratio and its advantages over the proportional reporting ratio\u003c/strong\u003e. \u003cem\u003ePharmacoepidemiol Drug Saf\u003c/em\u003e 2004, \u003cstrong\u003e13\u003c/strong\u003e(8):519-523.\u003c/li\u003e\n\u003cli\u003eEvans SJ, Waller PC, Davis S: \u003cstrong\u003eUse of proportional reporting ratios (PRRs) for signal generation from spontaneous adverse drug reaction reports\u003c/strong\u003e. \u003cem\u003ePharmacoepidemiol Drug Saf\u003c/em\u003e 2001, \u003cstrong\u003e10\u003c/strong\u003e(6):483-486.\u003c/li\u003e\n\u003cli\u003eBate A, Lindquist M, Edwards IR, Orre R: \u003cstrong\u003eA data mining approach for signal detection and analysis\u003c/strong\u003e. \u003cem\u003eDrug Saf\u003c/em\u003e 2002, \u003cstrong\u003e25\u003c/strong\u003e(6):393-397.\u003c/li\u003e\n\u003cli\u003eXu H, Xu N, Wang Y, Zou H, Wu S: \u003cstrong\u003eA disproportionality analysis of low molecular weight heparin in the overall population and in pregnancy women using the FDA adverse event reporting system (FAERS) database\u003c/strong\u003e. \u003cem\u003eFRONT PHARMACOL\u003c/em\u003e 2024, \u003cstrong\u003e15\u003c/strong\u003e:1442002.\u003c/li\u003e\n\u003cli\u003eLisun SSTW: \u003cstrong\u003eParallel ADR Detection Based on Spark and BCPNN\u003c/strong\u003e. \u003cem\u003eTSINGHUA SCI TECHNOL\u003c/em\u003e 2019, \u003cstrong\u003e24\u003c/strong\u003e(2):195-206.\u003c/li\u003e\n\u003cli\u003eCasey C, Guest P, Fasanmade A: \u003cstrong\u003eFoetal Anticonvulsant Syndrome: Implications on Dento-facial Development in General Dental Practice\u003c/strong\u003e. \u003cem\u003eDent Update\u003c/em\u003e 2010, \u003cstrong\u003e37\u003c/strong\u003e(7):473-477.\u003c/li\u003e\n\u003cli\u003eTomson T, Battino D, Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Sabers A, Perucca E, Vajda F: \u003cstrong\u003eDose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry\u003c/strong\u003e. \u003cem\u003eLANCET NEUROL\u003c/em\u003e 2011, \u003cstrong\u003e10\u003c/strong\u003e(7):609-617.\u003c/li\u003e\n\u003cli\u003eJentink J, Loane MA, Dolk H, Barisic I, Garne E, Morris JK, de Jong-van DBL: \u003cstrong\u003eValproic acid monotherapy in pregnancy and major congenital malformations\u003c/strong\u003e. \u003cem\u003eN Engl J Med\u003c/em\u003e 2010, \u003cstrong\u003e362\u003c/strong\u003e(23):2185-2193.\u003c/li\u003e\n\u003cli\u003eBromley RL, Mawer GE, Briggs M, Cheyne C, Clayton-Smith J, Garc\u0026iacute;a-Fi\u0026ntilde;ana M, Kneen R, Lucas SB, Shallcross R, Baker GA: \u003cstrong\u003eThe prevalence of neurodevelopmental disorders in children prenatally exposed to antiepileptic drugs\u003c/strong\u003e. \u003cem\u003eJ Neurol Neurosurg Psychiatry\u003c/em\u003e 2013, \u003cstrong\u003e84\u003c/strong\u003e(6):637-643.\u003c/li\u003e\n\u003cli\u003eTung EW, Winn LM: \u003cstrong\u003eValproic acid increases formation of reactive oxygen species and induces apoptosis in postimplantation embryos: a role for oxidative stress in valproic acid-induced neural tube defects\u003c/strong\u003e. \u003cem\u003eMOL PHARMACOL\u003c/em\u003e 2011, \u003cstrong\u003e80\u003c/strong\u003e(6):979-987.\u003c/li\u003e\n\u003cli\u003eGaily E, Kantola-Sorsa E, Hiilesmaa V, Isoaho M, Matila R, Kotila M, Nylund T, Bardy A, Kaaja E, Granstr\u0026ouml;m ML: \u003cstrong\u003eNormal intelligence in children with prenatal exposure to carbamazepine\u003c/strong\u003e. \u003cem\u003eNEUROLOGY\u003c/em\u003e 2004, \u003cstrong\u003e62\u003c/strong\u003e(1):28-32.\u003c/li\u003e\n\u003cli\u003eWegner CNH: \u003cstrong\u003eAltered embryonic folate metabolism by valproic acid: a possible mechanism of valproate-induced teratogenesis\u003c/strong\u003e. \u003cem\u003eTeratology\u003c/em\u003e 1991, \u003cstrong\u003e44\u003c/strong\u003e(5):361-367.\u003c/li\u003e\n\u003cli\u003eMeador KJ, Baker GA, Browning N, Cohen MJ, Bromley RL, Clayton-Smith J, Kalayjian LA, Kanner A, Liporace JD, Pennell PB\u003cem\u003e et al\u003c/em\u003e: \u003cstrong\u003eFetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study\u003c/strong\u003e. \u003cem\u003eLANCET NEUROL\u003c/em\u003e 2013, \u003cstrong\u003e12\u003c/strong\u003e(3):244-252.\u003c/li\u003e\n\u003cli\u003eKozma C: \u003cstrong\u003eValproic acid embryopathy: report of two siblings with further expansion of the phenotypic abnormalities and a review of the literature\u003c/strong\u003e. \u003cem\u003eAm J Med Genet\u003c/em\u003e 2001, \u003cstrong\u003e98\u003c/strong\u003e(2):168-175.\u003c/li\u003e\n\u003cli\u003eKuang H, Li Y, Lu Y, Zhang L, Wei L, Wu Y: \u003cstrong\u003eReproductive and fetal outcomes in women with epilepsy: a systematic review and meta-analysis\u003c/strong\u003e. \u003cem\u003eJ Matern Fetal Neonatal Med\u003c/em\u003e 2024, \u003cstrong\u003e37\u003c/strong\u003e(1):2351196.\u003c/li\u003e\n\u003cli\u003eHarden CL, Pennell PB, Koppel BS, Hovinga CA, Gidal B, Meador KJ, Hopp J, Ting TY, Hauser WA, Thurman D\u003cem\u003e et al\u003c/em\u003e: \u003cstrong\u003ePractice parameter update: management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): vitamin K, folic acid, blood levels, and breastfeeding: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society\u003c/strong\u003e. \u003cem\u003eNEUROLOGY\u003c/em\u003e 2009, \u003cstrong\u003e73\u003c/strong\u003e(2):142-149.\u003c/li\u003e\n\u003cli\u003eVeroniki AA, Cogo E, Rios P, Straus SE, Finkelstein Y, Kealey R, Reynen E, Soobiah C, Thavorn K, Hutton B\u003cem\u003e et al\u003c/em\u003e: \u003cstrong\u003eComparative safety of anti-epileptic drugs during pregnancy: a systematic review and network meta-analysis of congenital malformations and prenatal outcomes\u003c/strong\u003e. \u003cem\u003eBMC MED\u003c/em\u003e 2017, \u003cstrong\u003e15\u003c/strong\u003e(1):95.\u003c/li\u003e\n\u003cli\u003eYang R, Yin N, Zhao Y, Li D, Zhang X, Li X, Zhang Y, Faiola F: \u003cstrong\u003eAdverse Events During Pregnancy Associated With Entecavir and Adefovir: New Insights From a Real-World Analysis of Cases Reported to FDA Adverse Event Reporting System\u003c/strong\u003e. \u003cem\u003eFRONT PHARMACOL\u003c/em\u003e 2021, \u003cstrong\u003e12\u003c/strong\u003e:772768.\u003c/li\u003e\n\u003c/ol\u003e"},{"header":"Table 4 and 5 ","content":"\u003cp\u003eTable 4 and 5 are available in the Supplementary Files section.\u003c/p\u003e\n"}],"fulltextSource":"","fullText":"","funders":[],"hasAdminPriorityOnWorkflow":false,"hasManuscriptDocX":true,"hasOptedInToPreprint":true,"hasPassedJournalQc":"","hasAnyPriority":false,"hideJournal":true,"highlight":"","institution":"","isAcceptedByJournal":false,"isAuthorSuppliedPdf":false,"isDeskRejected":"","isHiddenFromSearch":false,"isInQc":false,"isInWorkflow":false,"isPdf":false,"isPdfUpToDate":true,"isWithdrawnOrRetracted":false,"journal":{"display":true,"email":"[email protected]","identity":"researchsquare","isNatureJournal":false,"hasQc":true,"allowDirectSubmit":true,"externalIdentity":"","sideBox":"","snPcode":"","submissionUrl":"/submission","title":"Research Square","twitterHandle":"researchsquare","acdcEnabled":true,"dfaEnabled":false,"editorialSystem":"","reportingPortfolio":"","inReviewEnabled":false,"inReviewRevisionsEnabled":true},"keywords":"Valproate, disproportionality analysis, adverse events, pregnancy-related reports, FAERS","lastPublishedDoi":"10.21203/rs.3.rs-6482152/v1","lastPublishedDoiUrl":"https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-6482152/v1","license":{"name":"CC BY 4.0","url":"https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/"},"manuscriptAbstract":"\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eBackground:\u003c/strong\u003e Valproate(VPA) is widely used for treating epilepsy, bipolar disorder, and migraines. However, its use during pregnancy raises concerns due to potential adverse events (AEs) on fetal development. Previous studies have linked VPA to neural tube defects, cardiac malformations, and cognitive impairments in offspring. Despite these risks, some pregnant women continue VPA therapy due to medical necessity, highlighting the need for a comprehensive evaluation of its AEs. This study aims to systematically assess AEs with VPA use during pregnancy from the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database.\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eMethods:\u003c/strong\u003e We utilized the Standardized MedDRA Query to detect AEs associated with pregnancy. Disproportionality analyses were conducted to pinpoint AEs related to VPA, employing metrics including the Reporting Odds Ratios (ROR), Proportional Reporting Ratios (PRR), Bayesian Confidence Propagation Neural Network (BCPNN), and the Empirical Bayesian Geometric Mean (EBGM) to ascertain the associations.\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eResults:\u003c/strong\u003e The significantly reported adverse signals in SOCs were Social circumstances, Ear and labyrinth disorders, Congenital, familial and genetic disorders, Psychiatric disorders, Nervous system disorders, and Eye disorders. The five strongest signals for VPA-related included Physical disability(n=345, ROR 387.63,PRR 380.87,IC025 5.15,EBGM 46.55), Foetal anticonvulsant syndrome (n=387, ROR 217.87,PRR 213.62,IC025 5.06,EBGM 42.55),Tension(n=216, ROR453.25,PRR 448.30,IC025 5.01,EBGM 47.40),Social problem(n=212, ROR370.64,PRR 366.67,IC025 4.98,EBGM 46.33), and Deformit(n=340, ROR157.44,PRR 154.75,IC025 4.94,EBGM 39.61). An in-depth analysis of AEs in fetus found that the five strongest signals for VPA-related to the fetus included Foetal anticonvulsant syndrome (n=387, ROR 217.87,PRR 213.62,IC025 5.06,EBGM 42.55), Neural tube defect (n=218, ROR 42.679,PRR 42.21,IC025 4.19,EBGM 23.72), Spina bifida (n=347, ROR 22.12,PRR 21.74,IC025 3.73,EBGM 15.62), Dysmorphism (n=270, ROR 20.69,PRR 20.42,IC025 3.63,EBGM 14.94), Congenital cardiovascular anomaly (n=141, ROR 19.59,PRR 19.46,IC0253.44,EBGM14.42). Additionally, Autism spectrum disorder, Congenital nose malformation, Foot deformity, Neurodevelopmental disorder are high intensity signal.\u003c/p\u003e\n\u003cp\u003e\u003cstrong\u003eConclusion:\u003c/strong\u003e VPA use in pregnancy demonstrates robust pharmacovigilance signals for teratogenic outcomes. These findings corroborate clinical warnings, urging strict avoidance of VPA in pregnancy when possible. Risk-benefit assessments and alternative therapies are critical for necessitated cases, alongside vigilant prenatal monitoring. Further research is needed to confirm causality and explore underlying mechanisms.\u003c/p\u003e","manuscriptTitle":"Risk of Adverse Pregnancy Outcomes Associated with Sodium Valproate(VPA): A Disproportionality Analysis Using the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS)","msid":"","msnumber":"","nonDraftVersions":[{"code":1,"date":"2025-05-15 10:39:28","doi":"10.21203/rs.3.rs-6482152/v1","editorialEvents":[{"type":"communityComments","content":0}],"status":"published","journal":{"display":true,"email":"[email protected]","identity":"researchsquare","isNatureJournal":false,"hasQc":true,"allowDirectSubmit":true,"externalIdentity":"","sideBox":"","snPcode":"","submissionUrl":"/submission","title":"Research Square","twitterHandle":"researchsquare","acdcEnabled":true,"dfaEnabled":false,"editorialSystem":"","reportingPortfolio":"","inReviewEnabled":false,"inReviewRevisionsEnabled":true}}],"origin":"","ownerIdentity":"5b0c65ea-90fa-4d67-a8e8-f75f07a7c7b6","owner":[],"postedDate":"May 15th, 2025","published":true,"recentEditorialEvents":[{"type":"decision","content":"Withdrawn","date":"2026-05-01T12:33:45+00:00","index":"","fulltext":""}],"rejectedJournal":[],"revision":"","amendment":"","status":"posted","subjectAreas":[],"tags":[],"updatedAt":"2026-05-01T12:39:27+00:00","versionOfRecord":[],"versionCreatedAt":"2025-05-15 10:39:28","video":"","vorDoi":"","vorDoiUrl":"","workflowStages":[]},"version":"v1","identity":"rs-6482152","journalConfig":"researchsquare"},"__N_SSP":true},"page":"/article/[identity]/[[...version]]","query":{"redirect":"/article/rs-6482152","identity":"rs-6482152","version":["v1"]},"buildId":"8U1c8b4HqxoKbykW_rLl7","isFallback":false,"isExperimentalCompile":false,"dynamicIds":[84888],"gssp":true,"scriptLoader":[]}

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