Endometriosis comorbidity and its clinical significance

Эндометриоз рассматривается как хроническое гормоно- и иммунозависимое воспалительное заболевание, диагностируемое преимущественно среди женщин репродуктивного возраста. Частота встречаемости данного заболевания в общей популяции составляет около 10%, среди женщин с бесплодием она достигает 50%, а среди пациенток с хронической тазовой болью (ХТБ) – 90% [1–3]. На сегодняшний день одним из наиболее актуальных направлений исследований является оптимизация неинвазивной диагностики заболевания, в том числе – поиск фенотипических маркеров и коморбидных состояний, связанных с эндометриозом. Это обусловлено задержкой постановки диагноза, которая варьирует от 6 до 8 лет [4]. Несвоевременная диагностика заболевания оказывает негативное влияние на качество жизни пациенток, поскольку приводит к развитию более тяжелых форм эндометриоза, а также к возникновению центральной сенситизации – феномена, характеризующегося повышенной чувствительностью и реактивностью ноцицептивных нейронов центральной нервной системы в ответ на нормальную или подпороговую стимуляцию [5, 6]. Результаты многочисленных исследований демонстрируют, что женщины с эндометриозом имеют повышенный риск возникновения сопутствующих гинекологических (миома матки, бесплодие, кисты яичников, воспалительные заболевания органов малого таза), негинекологических заболеваний и состояний (низкий индекс массы тела (ИМТ), интерстициальный цистит, синдром раздраженного кишечника (СРК), мигрень и др.) [2, 7–9]. В связи с этим важность определения наиболее клинически значимых состояний, сопутствующих эндометриозу, не вызывает сомнений. Индекс массы тела Глобальный консорциум исследователей эндометриоза (ГКИЭ) относит вопрос изучения фенотипических проявлений заболевания к числу высокоприоритетных. В одной из последних деклараций ГКИЭ было заявлено о целесообразности «проведения исследования по изучению взаимосвязи между фенотипическими маркерами, включая ИМТ, и эндометриозом» [10]. Следует отметить, что многие исследователи обращали внимание на взаимосвязь между антропометрическими параметрами и частотой эндометриоза. В крупном проспективном Датском исследовании, включавшем 171 447 женщин, изучалось влияние массы тела при рождении, ИМТ и роста в возрасте 7–13 лет на риск возникновения эндометриоза в будущем. Было обнаружено, что более низкий ИМТ и высокий рост были связаны с повышенным риском развития эндометриоза как в целом, так и его отдельных фенотипов – перитонеального и яичникового. Авторы предположили, что одним из возможных механизмов, который бы объяснял полученные результаты, является влияние эстрогенов на ускорение линейного роста, которое происходит в период полового созревания, что согласуется с концепцией эндометриоза как эстроген-зависимого заболевания [11]. Эти результаты подтверждаются более ранним исследованием, где изучались размеры тела (соматотип, по классификации Sorensen et al., 1983) и рост в возрасте 8 лет, в период менархе и в 20–25 лет. Было установлено, что соматотип (в баллах от 1 до 8) обратно пропорционален риску возникновения эндометриоза для всех возрастных групп. Наиболее высокие женщины (занимающие самые верхние квартили роста) имели значительно большие риски развития эндометриоза по сравнению с женщинами в самых низких квартилях (<158 см) (162–164 см: отношение шансов (ОШ) 1,28; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,12–1,46; ≥165 см: ОШ 1,33; 95% ДИ 1,18–1,49, P<0,0001) [12]. Результаты других исследований демонстрируют, что женщины с низким ИМТ и коэффициентом соотношения окружности талии и бедер <0,60, имеют более высокий риск развития эндометриоза [13, 14]. В исследовании по сравнению антропометрических данных пациенток с эндометриозом и здоровых женщин контрольной группы было обнаружено, что вероятность наличия заболевания при одинаковом росте больше при меньших значениях следующих показателей: массы тела (ОШ 0,71; 95% ДИ 0,57–0,88); толщины кожной складки под лопаткой (ОШ 0,79; 95% ДИ 0,65–0,98); окружности талии и бедер (ОШ 0,79; 95% ДИ 0,64–0,98 и ОШ 0,76; 95% ДИ 0,61–0,94 соответственно); общей площади плеча и мышц плеча (ОШ 0,76; 95% ДИ 0,61–0,94 и отношение рисков (ОР) 0,74; 95% ДИ 0,59–0,93 соответственно) и ИМТ (ОШ 0,75; 95% ДИ 0,60–0,93) [15]. Метаанализ, включающий результаты 11 работ (2 когортных и 9 исследований случай-контроль), показал, что более высокий ИМТ коррелирует с более низким риском эндометриоза. Общий анализ продемонстрировал снижение риска эндометриоза на 33% на каждые 5 кг/м2 увеличения ИМТ [16]. Несмотря на имеющиеся исследования, демонстрирующие взаимосвязь ИМТ, соматотипа и роста с эндометриозом, убедительных данных, которые бы объясняли эту ассоциацию, получено не было. Более того, известно, что на формирование соматотипа в детстве влияют не только эстрогены, но и целый ряд других факторов, включая генетическую предрасположенность, социальный статус семьи, характер питания, подверженность инфекциям, гормональный профиль и другие [12]. Тем не менее в литературе можно найти ряд возможных объяснений указанной взаимосвязи. Так, есть предположение, что низкий ИМТ связан с относительно более низким внутрибрюшным давлением. Это облегчает обратную регургитацию менструальной крови из полости матки, что является базовой патогенетической концепцией развития эндометриоза. Другим объяснением могут служить классические симптомы эндометриоза – дисменорея, ХТБ, которые наряду с нередко сопутствующими желудочно-кишечными расстройствами (тошнота, диарея) могут привести к потере аппетита и ограничению приема пищи [14]. Данные литературы демонстрируют также, что эндометриоз может влиять на ИМТ за счет воздействия на адипоциты и жировой обмен. Так, в экспериментальном исследовании на мышах с индуцированным эндометриозом было показано, что при эндометриозе имеют место снижение прибавки массы тела и наличие меньшего количества жировой ткани в организме, по сравнению с контрольными животными, которым было выполнено «ложное» хирургическое вмешательство. Исследователи установили повышение экспрессии 4 генов – Cyp2r1, Fabp4, Mrc1 и Rock2, связанных с потерей веса, и снижение экспрессии 2 генов, связанных с ожирением, – Igfbp1 и Mmd2. Это указывает на возможное влияние эндометриоза на метаболические изменения в организме, способствующие снижению массы тела [17]. В другом исследовании на животных подобные фенотипические проявления объяснялись уменьшением числа клеток-предшественников адипоцитов, что могло препятствовать увеличению количества жировой ткани у мышей [18]. Высказываются предположения, что у женщин с эндометриозом имеются изменения и на уровне самих адипоцитов. Обнаружено, что ингибирование микроРНК Let-7b, наблюдаемое при эндометриозе, способно влиять на экспрессию метаболических генов жировых клеток и снижение их пролиферативной способности [18]. Известно, что избыточная экспрессия мРНК Let-7b ассоциирована с развитием инсулинорезистентности и нарушением толерантности к глюкозе [19]. Таким образом, изменение экспрессии ряда микроРНК, наряду с влиянием генетических факторов, может рассматриваться в качестве возможных механизмов, отражающих связь эндометриоза с низким ИМТ. При эндометриозе наблюдается повышение уровня некоторых адипокинов в сыворотке крови, в частности, лептина – пептидного гормона, секретирующегося преимущественно в белой жировой ткани, участвующего в регуляции энергетического обмена и подавлении аппетита [20]. Данные литературы демонстрируют, что при эндометриозе могут диагностироваться более высокие уровни лептина, хотя четкая взаимосвязь со степенью его распространения не прослеживается [21–23]. Так, в одном из исследований более низкие концентрации лептина наблюдались при распространенном процессе в сравнении с ранними стадиями заболевания, что не имело патогенетического обоснования, но объяснялось авторами широкой вариабельностью значений сывороточного уровня лептина [22]. В другом исследовании, схожем по дизайну, куда были включены женщины с одинаковым ИМТ, было выявлено прогрессивное увеличение концентрации лептина от I к IV стадии эндометриоза [23]. Стоит отметить, что лептин, помимо своей основной функции – влияния на энергетический обмен, участвует в процессах воспаления и ангиогенеза [24, 25], а также в повышении митотической активности эутопического и эктопического эндометрия, что наблюдается и при эндометриозе [26]. Как показали исследования, лептин может синтезироваться не только в адипоцитах, но и в ткани яичников, плаценте и эндометрии [27]. По некоторым данным, в образцах ткани эндометриом экспрессия лептина достигала 100%, в то время как в нормальном эндометрии этот показатель составлял лишь 59,5%. Это дает возможность предположить, что эндометриоидная ткань может служить дополнительным источником продукции этого пептида. Выявлено также, что при эндометриозе, независимо от ИМТ и стадии заболевания, повышена экспрессия рецепторов к лептину (72,7% – при эндометриозе и 33,3% – в группе контроля) [28]. На основании этого можно высказать предположение, что у женщин с эндометриозом даже при низких или нормальных концентрациях лептина может наблюдаться его избыточное влияние, ассоциированное с низкими показателями ИМТ. Хотя при ожирении высокие уровни сывороточного лептина не оказывают подобного эффекта, что во многом объясняется феноменом лептинорезистентности [29]. Данные систематического обзора и метаанализа, опубликованного коллективом ученых из разных стран Европы в 2021 г., демонстрируют, что у пациенток с эндометриозом выявляются более высокие концентрации лептина и в перитонеальной жидкости, в сравнении с контролем [27]. Таким образом, уточнение антропометрических данных пациенток с эндометриозом и изучение показателей жирового обмена представляются важными с клинической точки зрения для совершенствования подходов к ранней диагностике этого заболевания. Акне Acne vulgaris является полиэтиологическим заболеванием, в генезе которого важную роль играют хроническое воспаление, избыток андрогенов, а также изменение состава микробиоты кожи со сдвигом в сторону увеличения бактерий рода Cutibacterium [30]. Пациентки с эндометриозом часто имеют кожные проявления андрогенизации в виде акне и себореи. В литературе имеется ряд исследований, демонстрирующих эту взаимосвязь. Так, было установлено, что у подростков с акне тяжелой степени риск развития эндометриоза был на 20% выше в сравнении со здоровыми девушками (ОР 1,20; 95% ДИ 1,08–1,32) [31]. В недавнем исследовании, проведенном в Италии, были получены данные о двукратном повышении частоты акне среди пациенток с эндометриозом (ОР 2,5; 95% ДИ 1,1–5,7; р=0,025). Результаты многомерного логистического регрессионного анализа показали, что наличие акне в подростковом возрасте связано с повышенным риском развития эндометриоза наравне с такими хорошо известными клиническими проявлениями заболевания, как ХТБ, диспареуния ≥3 баллов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и дисхезия. Авторами этого исследования была разработана модель предикции эндометриоза, имеющая чувствительность 90,2% и специфичность 75% [32]. Ассоциацию эндометриоза и акне можно объяснить близостью расположения на хромосоме 8q24 полиморфного локуса rs4133274, связанного с тяжелым проявлением акне у подростков (ОШ 4,01; 95% ДИ 2,37–6,82) [33] и гена c-MYC, связанного с клеточной пролиферацией эндометриоидной ткани [34, 35]. При этом полиморфный локус rs4133274 расположен всего на 72 тысячи пар нуклеотидов выше гена MYC на хромосоме 8q24 [33], что может указывать на возможное сцепленное наследование обоих признаков. Связь эндометриоза с акне объясняют также и с других позиций. Полагают, что лептин может участвовать в патогенезе акне за счет усиления продукции интерлейкина-6, -8 и ряда других провоспалительных цитокинов в себоцитах [36]. Таким образом, несмотря на отсутствие убедительной патогенетической взаимосвязи эндометриоза и акне, их наличие, наряду с низким ИМТ, можно рассматривать в качестве возможных фенотипических маркеров эндометриоза, обосновывающих поиск других характерных признаков данного заболевания. Мигрень Эндометриоз часто ассоциирован с мигренью, о чем свидетельствуют данные большого числа научных исследований. Мигрень, как и эндометриоз, достаточно распространенное генетически-детерминированное заболевание, частота которого варьирует от 2,6 до 21,7%, составляя в среднем 12% в популяции [37]. Установлено, что риск эндометриоза значительно выше у женщин с мигренью (ОШ 2,62; 95% ДИ 1,43–4,79) [38]; более тяжелые формы эндометриоза встречаются в 4,6 раза чаще (ОШ 4,6; 95% ДИ 2,7–8,1), а аденомиоз – в 5 раз чаще [39]. Стоит отметить наличие общих факторов риска возникновения этих заболеваний, таких как ранний возраст менархе, обильные менструальные кровотечения, циклический характер болей и связь с менструальным циклом [40–42]. Исследование, проведенное в группе подростков, продемонстрировало, что при эндометриозе ранний возраст менархе (≤11 лет) был характерен для 51,2% девушек с мигренью и для 39,6% – при ее отсутствии. В противоположность этому при позднем менархе (≥14 лет) в сравнении с ранним мигрень выявлялась на 70% реже (ОШ 0,33; 95% ДИ 0,12–0,92) [43]. Известна также связь мигрени с менструальным циклом. Так, около 50% женщин с мигренью сообщают о возникновении приступов головной боли в дни менструации [44]. Результаты одного из исследований показали, что в когорте пациенток с мигренью эндометриоз встречается в 20% случаев при менструально-ассоциированной мигрени, в 17% – при истинной менструальной мигрени и лишь в 12% – при неменструальной мигрени [45]. Роль женских половых гормонов в генезе мигренозной головной боли подтверждается данными об уменьшении ее частоты и интенсивности во время беременности [42], фактом негативного влияния комбинированных оральных контрацептивов как на возникновение, так и на усугубление уже имеющейся головной боли [46] и положительного влияния прогестагенов на интенсивность приступов мигрени [47]. Крупные исследования на близнецах демонстрируют, что наследуемость мигрени составляет от 30 до 60% [48], а эндометриоза – около 50% [49], что говорит о существенном вкладе генетических факторов в этиологию обоих заболеваний. В другом исследовании, включающем 815 монозиготных и 457 дизиготных пар близнецов женского пола, были получены данные о том, что при эндометриозе вероятность развития мигрени повышалась примерно в 1,5 раза по сравнению с группой контроля (ОШ 1,57; 95% ДИ 1,12–2,21; Р=0,009). При этом между эндометриозом и мигренью отмечалась значительная аддитивная генетическая корреляция (rG=0,27; 95% ДИ 0,06–0,47) и двумерная наследуемость (ч2=0,17; 95% ДИ 0,08–0,27) в отсутствие достоверных доказательств влияния факторов окружающей среды [50]. С учетом и других имеющихся данных о возможной коморбидности эндометриоза и мигрени [38, 39, 51], встает вопрос о существовании общих аллелей или генов, наличием которых можно было бы объяснить столь частое их сочетание. Для подтверждения этой гипотезы было проведено исследование, определено 196 генов, потенциально связанных как с эндометриозом, так и с мигренью. Были определены однонуклеотидные полиморфизмы, характерные для обоих заболеваний, кодирующие такие характеристики менструального цикла, как возраст наступления менархе и менопаузы, продолжительность менструального цикла и другие. При этом авторы выделили 3 потенциальных гена-кандидата – ARL14EP (локус 11p14.1), TRIM32 (локус 9q33.1) и SLC35G6 (локус 17p13.1), роль которых в коморбидности мигрени и эндометриоза ранее не была определена [52]. В рамках другого исследования обнаружены однонуклеотидные полиморфизмы в генах рецепторов эстрогена 1-го и 2-го типов (ESR1 и ESR2) – rs2234693 (Pvull), rs9340799 (Xbal) и rs4986938 (AluI), предположительно связанные с обоими заболеваниями [53]. Ведущим клиническим проявлением мигрени и эндометриоза является болевой синдром. Одним из значимых механизмов формирования боли, характерной для обоих заболеваний, является центральная сенситизация. Роль центральных механизмов в генезе тазовой боли наглядно демонстрируется при проведении магнитно-резонансной томографии. У пациенток с симптомным эндометриозом можно визуализировать связь передних отделов островка – области, где происходит обработка боли, – с другими областями головного мозга, а также обнаружить более высокий уровень нейротрансмиттеров, способствующих усилению связи между передним островком и медиальной префронтальной корой, являющейся зоной модуляции боли [54]. С помощью шкалы центральной сенситизации (ШЦС) было установлено, что у пациенток с эндометриозом и мигренью балл ШЦС был значительно выше по сравнению с группой контроля с отсутствием мигрени (39,49±2,096 против 26,21±1,872; p<0,001), а также был более выраженным болевой синдром (дисменорея 97,3 и 65,86%, p=0,001; диспареуния 51,4 и 29,3%, p=0,056; ХТБ 13,88 и 2,44% 0,001, индекс тазовой боли 3,0054±1,19 и 1,17±1,03, p=0,03) в отсутствие статистически значимой разницы между формами эндометриоза [55]. Подводя итоги вышесказанному, можно заключить, что наличие жалоб на головные боли по типу мигрени может служить обоснованным поводом для выявления эндометриоза, в особенности при наличии сопутствующей клинической симптоматики заболевания. Синдром раздраженного кишечника Синдром раздраженного кишечника (СРК) – это функциональное расстройство, проявляющееся периодической абдоминальной болью, связанной с актом дефекации или изменениями частоты и характера стула. Учитывая достаточно широкую распространенность СРК в популяции (9,8–12,8%), в 1992 г. были разработаны римские критерии, позволяющие диагностировать данное патологическое состояние клинически. СРК устанавливается при частоте вышеуказанных симптомов не менее 1 раза в неделю в течение последних 3 месяцев, при этом вышеуказанные жалобы должны быть выявлены не менее чем за 6 месяцев до постановки диагноза [56]. По данным литературы, СРК диагностируется более чем в 3 раза чаще у женщин с эндометриозом по сравнению со здоровыми женщинами [57], а среди подростков вероятность наличия СРК увеличивается до 5 раз (95% ДИ 2,13–13,0) [58]. Этиология СРК остается до конца не изученной. Считается, что это мультифакторное заболевание, в развитии которого играют роль хроническое воспаление, дисбиоз, изменение проницаемости кишечника с транслокацией бактериальных эндотоксинов в просвет кишки, нарушение иммунной регуляции, дисфункция оси мозг-кишечник и ряд других механизмов [59]. Дисбиотические нарушения и липополисахарид клеточной стенки грамотрицательных бактерий способствуют продукции провоспалительных цитокинов и факторов роста, что является одним из патогенетических механизмов формирования как СРК, так и эндометриоза [60, 61]. В основе взаимосвязи СРК и эндометриоза могут лежать не только воспалительные, но и гормональные нарушения ввиду присутствия ГнРГ-содержащих нейронов и рецепторов ЛГ в кишечнике. Об этом может свидетельствовать более частое обострение желудочно-кишечных симптомов во время менструации и преимущественная распространенность СРК среди женщин по сравнению с мужчинами [62, 63]. Другим патогенетическим механизмом, объясняющим связь эндометриоза с СРК, является наличие висцеральной гиперчувствительности. Известно, что существует тесная взаимосвязь между висцеральными органами и их иннервацией за счет конвергенции афферентных путей на уровне спинного мозга и в высших мозговых структурах. Эта конвергенция способствует перекрестной реактивности, ввиду чего клинически сложно разделить ХТБ и СРК, а также определить исходную локализацию болевого синдрома [64]. Установлено, что перерастяжение стенки кишечника, характерное для СРК, приводит к активации афферентных нервных волокон, что может давать болевой синдром даже у пациенток в отсутствие глубокого и колоректального эндометриоза. Это может объяснять, почему женщины без распространенного патологического процесса часто жалуются на выраженные симптомы, несоразмерные степени их заболевания [65]. Установлено, что у подростков с тяжелой ациклической тазовой болью СРК встречается в 35,7 раза чаще в сравнении с контрольной группой (95% ДИ 4,67–272,6). Увеличение показателя ациклической боли на 1 балл по ВАШ повышало вероятность наличия СРК на 31% (скорректированное ОШ 1,31; 95% ДИ 1,18–1,47) [58]. Эндометриоз нередко сопряжен не только с СРК, но и такими желудочно-кишечными симптомами, как вздутие живота, тошнота, рвота, имеющими тенденцию к прогрессированию во время менструации [62]. Данные научных исследований демонстрируют, что подобная симптоматика нередко сопряжена с глубоким и колоректальным эндометриозом [66], и в этих случаях можно говорить об органической природе этих проявлений. При инфильтрации стенки кишки эндометриоидными очагами возникает локальное простагландин-опосредованное воспаление, иногда – механическая кишечная непроходимость и/или рецидивирующие микрокровоизлияния [62]. Таким образом, несмотря на наличие коморбидности эндометриоза и СРК, важное значение имеют дифференциальная диагностика последнего, в том числе с использованием римских критериев и дополнительных неинвазивных методов обследования, а также – скрининг на тяжелые формы эндометриоза при наличии желудочно-кишечных симптомов. Заключение Информация о коморбидности эндометриоза как с гинекологическими заболеваниями, так и с негинекологическими, наиболее значимые из которых послужили темой для обсуждения в данном обзоре, является важной не только для гинекологов, но и для врачей других специальностей, поскольку может служить основой правильного консультирования пациенток на начальном этапе обследования. Это будет способствовать сокращению времени до постановки диагноза и минимизации применения инвазивных методов исследования. Коморбидность эндометриоза с мигренью и СРК указывает на важность проведения «двойного скрининга» на выявление эндометриоза при наличии хотя бы одного из перечисленных сопутствующих состояний. Акцентирование внимания врачей на ИМТ пациенток с эндометриозом и проявлениях клинической гиперандрогении может определить «окно ранних возможностей», что позволит оптимизировать тактику ведения для снижения риска развития тяжелых форм заболевания за счет своевременного начала терапии.