[Association of SARS-CoV-2 infection and administration of COVID-19 vaccines with alterations in the menstrual cycle. Literature review].

Se realizó una búsqueda en la literatura publicada en la base de datos PubMed hasta el 15 de julio de 2022. Para el primer objetivo se realizó una búsqueda con los términos MeSH (PubMed) « SARS-CoV-2 » OR « COVID-19 » AND « menstrual cycle »; y para el segundo los términos « SARS-CoV-2 » OR « COVID-19 » AND « vaccine » y se combinó con AND « menstrual cycle », AND « menstrual bleeding », AND « menses lenght ». Los criterios de inclusión de los estudios fueron aquellos en los que constase que las participantes fueran mujeres en edad fértil con ciclos menstruales regulares; para el primer objetivo que además tuvieran confirmación diagnóstica válida de COVID-19 y para el segundo objetivo que hubieran sido correctamente vacunadas. Los criterios de exclusión fueron revisiones sistemáticas y metaanálisis, editoriales y cartas al editor y estudios cuyas participantes presentaran condiciones clínicas que se relacionen con alteraciones menstruales, gestantes o mujeres en periodo de lactancia y estudios publicados en otro idioma que no fuese inglés. En total se seleccionaron 49 artículos, 34 de ellos para el primer objetivo y 19 para el segundo.

Las autoras declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Tras la infección por el virus SARS-CoV-2, entre el 16 y el 47,2% de las mujeres participantes de los estudios seleccionados en esta revisión presentaron alteraciones en el ciclo menstrual, siendo más frecuente en aquellas que informaron de mayor sintomatología COVID-19. La alteración más descrita fue un aumento en la duración del ciclo, resolviéndose los cambios reportados en un plazo de uno a dos meses 15 , 16 , 17 . Por otro lado, más de la mitad de las mujeres vacunadas presentaron alteraciones en el ciclo menstrual tras la administración de la primera o la segunda dosis de vacunación contra la COVID-19, independientemente del tipo de vacuna, y parece no existir relación con el antecedente de infección previo 18 , 19 , 21 , 22 , 23 , pero sí parece haber una mayor prevalencia de alteraciones en el ciclo menstrual entre aquellas mujeres que presentaron otros efectos adversos a la vacunación 18 , 21 . En los diferentes estudios analizados, lo más frecuentemente descrito fue una variación de la duración del ciclo de menos de cinco días y un aumento en la cantidad de sangrado menstrual, cambios que se normalizaron en uno a dos ciclos posteriores 18 , 19 , 22 , 23 , 24 . La variabilidad de la duración del ciclo se debe a los acontecimientos que conducen al reclutamiento y maduración del folículo dominante durante la fase folicular, procesos que se sabe se ven afectados por el estrés que puede generar, por ejemplo, una infección o la respuesta inmune de la vacunación 24 . En este sentido, los estudios de Li y Khan parecen demostrar que, ante mayor sintomatología de COVID-19, mayor riesgo de presentar alteraciones en el ciclo menstrual, considerando la infección por SARS-CoV-2 un factor estresante suficiente como para alterar la función ovárica. La rápida recuperación de la normalidad en los ciclos sugiere que los cambios en la menstruación causados por COVID-19 podrían ser consecuencia de cambios transitorios en las hormonas sexuales causadas por la supresión de la función ovárica, que se reanudan rápidamente tras la recuperación 15 , 16 . Es probable que el tejido endometrial esté a salvo de la entrada del virus SARS-CoV-2 en función de la expresión de ECA-2 y TMPRSS2, que es baja para ECA-2 y media para TMPRSS2 25 . Considerando que el endometrio se renueva con cada menstruación, las consecuencias derivadas de esta infección vírica podrían ser menos importantes 26 . En el Hospital de La Fe de Valencia se ha realizado un estudio en el que se analizaron biopsias de endometrio de pacientes ingresadas con sintomatología COVID-19, en el que los hallazgos indican que, a pesar de la presencia del gen del receptor ECA-2 en el endometrio, su expresión de ARN mensajero es insuficiente para permitir la infección viral 27 . Se han notificado cambios menstruales tanto en las vacunas basadas en vector de adenovirus recombinante como en las de ARN mensajero, pudiendo plantear que, si existe relación, probablemente sería secundaria a la respuesta inmune de la vacunación 28 . Ninguna de las vacunas contempla en sus prospectos el riesgo de alteraciones menstruales como posible efecto secundario de su administración, siendo la literatura científica muy escasa en relación con los efectos secundarios de la vacunación sobre la salud reproductiva de la mujer, sin poder establecer una relación clara con la presentación de alteraciones menstruales ni el posible mecanismo implicado. Esta falta de información puede deberse a que este tipo de alteraciones no suelen incluirse en los estudios sobre las enfermedades o en los efectos adversos de las vacunas, lo que pone en relieve la falta de una metodología científica con perspectiva de género. Hacen falta, por tanto, más estudios rigurosos, con mayor número de participantes y con datos más consistentes, que tengan en cuenta los factores de estrés relacionados con la pandemia, la enfermedad COVID-19 y enfermedades preexistentes, entre otros, que mejoren nuestra comprensión de los efectos potenciales de las vacunas y la enfermedad COVID-19 sobre el ciclo menstrual de la mujer.

Se encontraron 34 artículos, uno de ellos duplicado. Tras leer el título se seleccionaron 16, excluyendo 13 artículos por no cumplir los criterios de inclusión en el resumen. Finalmente, se registraron tres artículos (véase diagrama de flujo en la fig. 1 ). Figura 1 Diagrama de flujo de búsqueda de artículos para objetivo principal 1. Diagrama de flujo de búsqueda de artículos para objetivo principal 1. El primer trabajo seleccionado es un estudio retrospectivo transversal en el que se compararon los ciclos menstruales de pacientes ingresadas por COVID-19, emparejadas de forma aleatoria por edad con un grupo de mujeres sanas 15 . El segundo son los resultados preliminares de un estudio de cohortes prospectivo en individuos sanos dividido en un grupo con historial de infección por SARS-CoV-2 y otro sin infección pasada 16 . El tercer estudio es un estudio retrospectivo transversal a través de un cuestionario autentificado en mujeres adultas de Jordania e Iraq con antecedente de COVID-19 17 . En los dos primeros trabajos concluyen que las participantes que notificaron cambios en su ciclo menstrual después de la infección por SARS-CoV-2 (el 28% en el grupo de Li y el 16% en el grupo de Khan) también informaron de más síntomas de la enfermedad COVID-19 que las que no lo hicieron 15 , 16 . En el primer estudio, al analizar los ciclos menstruales de las pacientes con COVID-19, encontraron que una quinta parte de las pacientes presentaba ciclos prolongados. Para explicar los cambios menstruales, se realizó una regresión logística univariada sobre estos posibles factores y solo encontraron asociación con la presencia de complicaciones de la COVID-19. Es decir, cuanto más grave fue la afectación por COVID-19, más probabilidades de presentar un ciclo menstrual prolongado 15 . De las pacientes que presentaron alteraciones en el ciclo menstrual, el 20-35% fue por un aumento de la duración del ciclo 16 , 17 . En cuanto al volumen de sangrado, fue evaluado en el primer estudio y en el tercero, objetivando que el 20% en ambos trabajos presentó una disminución del volumen; en cambio sí existen diferencias en cuanto a las mujeres que informaron de un aumento del volumen, que fue del 5% en el primero y el 27,7% en el tercero 15 , 17 . El seguimiento mostró que el 84% volvió a presentar un volumen de sangrado menstrual normal y el 99% de las pacientes volvieron a su ciclo normal en el plazo de uno a dos meses tras el alta 15 , con una media de 57 días para la recuperación del ciclo normal 16 . En cuanto a la valoración del dolor asociado antes o durante la menstruación, solo tenemos valoración en el tercer estudio, en el que informan de cambios en el 42% de las participantes 17 . En el estudio de Al-Najjar, además, realizan una valoración de la percepción de las mujeres sobre el impacto de la infección por COVID-19 en los cambios del ciclo menstrual: el 56,9% creía que la infección podía provocar cambios en la cantidad de sangrado, el 54,2% cambios en la duración del ciclo, el 53,2% cambios en la duración de la menstruación y el 47,8% cambios en el dolor asociado a la menstruación 17 . Se resumen los principales datos de los tres estudios en la tabla 1 . Tabla 1 Artículos incluidos en la revisión de artículos relacionados con COVID-19 y ciclo menstrual Tabla 1 Autor y año Tipo de estudio Muestra y criterios de selección Recogida de datos Principales hallazgos Li et al. 2021 15 Estudio retrospectivo transversal 177 mujeres Criterios de inclusión: - Mujeres en edad fértil con COVID-19 (con test positivo) Criterios de exclusión: - Embarazo - Lactancia - Disfunción gonadal - Antecedente de ooforectomía o histerectomía Mujeres ingresadas en el hospital Tongji junio 2019-marzo 2020 25% alteraciones en el volumen de sangrado (principalmente disminución) 28% cambios en el ciclo menstrual (principalmente ciclos más largos) Alteraciones menstruales, sobre todo en pacientes con complicaciones sistémicas. Pacientes graves presentan ciclos más largos Durante el seguimiento todas, excepto una, recuperaron sus ciclos normales Khan et al. 2021 16 Estudio prospectivo de cohortes 127 mujeres Criterios de inclusión: - casos positivos para sars-cov-2 - 18-45 años Criterios de exclusión: - Embarazo en curso - Embarazo reciente Estudio ARIZONA CoVHORT Inicio mayo 2020 El 16% de las que informaron de alteraciones en el patrón menstrual presentaba más síntomas de COVID-19 y era más probable que fuera de origen hispano. De ellas, el 60% informó de periodos irregulares, un 45% de un aumento del síndrome premenstrual y el 35% de un aumento de la duración del ciclo Al-Najjar et al. 2022 17 Estudio transversal 483 mujeres Criterios de inclusión: - Mujeres adultas con antecedente de infección por COVID-19 Criterios de exclusión: - No consta Cuestionario autentificado 17 enero-1 febrero de 2022 El 47,2% presenta cambio en el número de días y la cantidad de sangre entre dos periodos consecutivos. Artículos incluidos en la revisión de artículos relacionados con COVID-19 y ciclo menstrual Se encontraron 19 artículos, seis de ellos duplicados, se eliminó uno tras leer el título y otros cinco artículos por no cumplir los criterios de inclusión en el resumen. Finalmente se registraron siete artículos (véase diagrama de flujo en la figura 2 ), seis estudios observacionales descriptivos en los que las participantes contestaron un cuestionario con información sobre sus ciclos menstruales antes y después de la vacunación 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 ; y un estudio retrospectivo de cohortes en el que un grupo de mujeres vacunadas registraron los ciclos antes y después de la vacunación, comparando los resultados con un grupo control de participantes no vacunadas 24 . Figura 2 Diagrama de flujo de búsqueda de artículos para objetivo principal 2. Diagrama de flujo de búsqueda de artículos para objetivo principal 2. Según estos estudios, aproximadamente el 45-78% de las mujeres en edad reproductiva que recibieron la pauta de vacunación de cualquiera de las principales vacunas informaron de irregularidades en el ciclo menstrual, independientemente del tipo de vacuna administrada. La incidencia de irregularidades menstruales parece ser ligeramente mayor (60-70%) después de la segunda dosis 19 . Sin embargo, los datos del estudio de Muhaidat encontraron que un mayor porcentaje de participantes que informaron de alteraciones menstruales lo hicieron tras la primera dosis en comparación con la segunda 18 . En aquellas participantes que experimentaron alteraciones en el ciclo, un tercio de ellas aparecieron después de una semana de la vacunación 18 , 21 y el 86,8% después de un mes 18 . Según los estudios de Muhaidat y Laganà, haber tenido una infección COVID-19 previa no supuso diferencias en la presencia de alteraciones menstruales; no obstante, las anomalías menstruales posteriores a la vacunación sí se asociaron significativamente con la gravedad de la infección 18 , 19 . Por otro lado, el tipo de vacuna no pareció estar relacionado con la presentación de alteraciones en la menstruación, pero sí se observó una mayor prevalencia entre quienes también presentaron otros efectos adversos asociados a la vacunación 18 , 21 . Sin embargo, el grupo de Bouchard no encontró diferencias significativas en la duración del ciclo, la duración de la menstruación, el día estimado de la ovulación y la duración de la fase lútea entre los ciclos prevacuna, vacuna y posvacuna 20 . En general, la vacunación se asoció a una variación del ciclo estadísticamente significativa de menos de un día 18 , 24 . Entre el 22 y el 32% presentaron un ciclo más corto 22 , 23 . El grupo de Laganà observó que la mayoría de las participantes informaron de un acortamiento del ciclo de uno a cinco días, tanto después de la administración de la primera dosis como de la segunda 19 , cambio que también fue observado en el grupo de Edelman, pero para el subgrupo de pacientes que recibieron ambas dosis en un mismo ciclo 24 . Respecto a la cantidad de sangrado, alrededor del 42% de las participantes presentaron una mayor cantidad de sangrado menstrual 22 , 23 . El grupo de Laganà estudió la cantidad de sangrado menstrual tras la vacunación por cada tipo de vacuna, observando que el 62,5% de las mujeres que recibieron vacuna de AstraZeneca,46,9% de Pfizer-BioNTech y el 64,3% de Moderna presentaron alteraciones en la cantidad de sangrado, la mayoría por aumento de esta 19 . El grupo de Lee observan mayor cantidad tras la segunda dosis y establecen una mayor prevalencia de aumento de sangrado en aquellas participantes hispanas/latinas, de mayor edad, diagnosticadas de afecciones reproductivas, usuarias de anticoncepción hormonal, con gestaciones previas o que presentaron fiebre o cansancio tras la vacunación 21 . La duración media de la menstruación aumentó en el 26% de las participantes; este aumento fue significativo (de 6 ± 0,03 días antes de la vacunación a 6.5 ± 0,1 días posvacunación en el estudio de Muhaidat) 18 , 19 , 22 . En cambio, el grupo de Edelman no encontró cambios en la duración de la menstruación entre participantes antes y después de la vacunación, ni cuando ajustaron los datos con el grupo control 24 . En el estudio de Baena-García et al., el proyecto EVA, se valoraron también cambios en los síntomas premenstruales, observando un incremento del cansancio (43%), hinchazón abdominal (37%), irritabilidad (29%), tristeza (28%) y cefalea (28%) 23 . El grupo de Rodríguez Quejada, además, incluyó un cuestionario de impacto en la calidad de vida. De las 950 mujeres que contestaron (incluidas las participantes que se excluyeron para la valoración del ciclo menstrual), 31% comentaron que su calidad de vida se había visto afectada tras la vacunación. Del grupo de mujeres que presentaron alguna alteración en el ciclo, 56% informaron de una disminución de la calidad de vida en todos los indicadores estándar evaluados: percepción de riqueza, salud física y mental y dolor 22 . En cualquiera de las dos dosis, se resolvieron las alteraciones menstruales por sí solas en dos meses aproximadamente en la mayoría de los casos 18 , 19 . Se resumen los principales datos de los siete estudios seleccionados en la tabla 2 . Tabla 2 Artículos incluidos en la revisión de artículos relacionados con vacunación contra el SARS-CoV-2 y ciclo menstrual Tabla 2 Autor y año Tipo de estudio Muestra y criterios de selección Recogida de datos Principales hallazgos Muhaidat et al. 2022 18 Estudio transversal descriptivo 2.269 mujeres vacunadas Criterios de inclusión: - Mujeres vacunadas en edad fértil de Oriente Medio y Norte de África Criterios exclusión: - Premenopáusicas o menopáusicas - Embarazadas o lactantes - Insuficiencia ovárica - Menopausia hipotalámica - Histerectomía Cuestionario julio 2021-agosto 2021 63% presentaron alteraciones menstruales tras vacunación 93,6% de los casos se resolvieron en dos meses. No diferencias entre tipo de vacuna Mayor prevalencia de irregularidades en aquellas que presentaron otros efectos adversos asociados Laganà et al. 2022 19 Estudio transversal descriptivo 164 mujeres vacunadas Criterios de inclusión: - Mujeres en edad fértil vacunadas con ciclos regulares - Sangrado menstrual habitual entre 3 y 7 días Criterios de exclusión: - Cualquier tipo de tratamiento hormonal o no hormonal - Enfermedades ginecológicas o no ginecológicas - Menopausia o perimenopausia - Ciclos irregulares los 12 meses anteriores a la administración de la vacuna Cuestionario MECOVAC septiembre-octubre 2021 > 50% que recibieron dos dosis tuvieron irregularidades en el ciclo menstrual al menos en el primer mes En la mitad de los casos se resuelve en el plazo de dos meses Bouchard et al. 2022 20 Estudio transversal descriptivo 75 mujeres vacunadas Criterios de inclusión: - Mujeres de 18-42 años con ciclos regulares - Vacunadas en los últimos 3 meses - No lactantes en los últimos 3 meses Criterios de exclusión: - Tratamientos que afecten la ovulación - Embarazo o lactancia actual - Problemas de fertilidad Cuestionario No diferencias en el sangrado menstrual y los parámetros del ciclo menstrual después de la vacunación en los registros 22% de las participantes tuvieron la percepción de que sus ciclos habían cambiado Edelman et al. 2022 24 Estudio retrospectivo de cohortes 3.959 mujeres (2.403 vacunadas y 1.556 no vacunadas) Criterios de inclusión: - Mujeres de 18-45 años con ciclos normales. Criterios de exclusión: - Síndrome de ovario poliquístico - Alteraciones tiroideas - Endometriosis - Tratamiento anticonceptivo de emergencia en alguno de los ciclos - Tratamiento con anticonceptivos hormonales Mujeres usuarias de aplicación « natural cycles » Octubre 2020-septiembre 2021 Aumento de 0,64 días en el primer ciclo tras la 1.ª dosis administrada Aumento de 0,79 días en el primer ciclo tras la 2.ª dosis administrada No diferencias en la duración de la menstruación según el estado de vacunación El grupo no vacunado no presentó cambios en el ciclo durante ese mismo periodo Rodríguez Quejada et al. 2022 22 Estudio retrospectivo 408 mujeres vacunadas Criterios de inclusión: - Mujeres de 18 a 41 años con ciclos regulares con o sin anticoncepción hormonal Criterios de exclusión: - Embarazo y lactancia - Antecedentes que puedan provocar ciclos irregulares o menopausia precoz - Antecedente de COVID-19 en el último año Cuestionario julio-septiembre 2021 45,1% presentó alguna alteración en el ciclo menstrual: - Frecuencia: 25% disminución y 31,53% aumento - Regularidad: 42,93% irregular y 5,97% amenorrea - Duración: 26,08% prolongada - Volumen: 41,84% aumento y 20,65% disminución 31,36% del total de mujeres que respondieron la encuesta consideran que su calidad de vida se vio afectada después de la vacunación Baena-García et al. 2022 23 Estudio transversal retrospectivo 14.153 mujeres vacunadas Criterios de inclusión: - Edad 18-55 años - IMC entre 18,5-39,9 - No patología tiroidea - No síndrome ovario poliquístico - No endometriosis - No enfermedades graves Proyecto EVA Cuestionario junio-septiembre 2021 78% informa de cambios en el ciclo menstrual. De estas existe asociación con: - Edad superior 35 años - Ligeramente más fumadoras Cambios más predominantes: mayor sangrado (43%), mayor dolor (41%), retraso menstrual (38%), menor cantidad de días de menstruación (34,5%) y ciclo más corto (32%) Lee et al. 2022 21 Estudio observacional retrospectivo 27.143 mujeres - Mayores de 18 años con ciclos regulares (con o sin anticoncepción hormonal) - No embarazadas - No antecedente de COVID-19 - Vacunación completa Cuestionario 7 abril-29 junio de 2021 Aumento de la cantidad de sangrado en 42,1%. Grupo de mayor sangrado asociado a mujeres no blancas, de mayor edad, afecciones reproductivas, usuarias de anticoncepción hormonal, con gestaciones previas o que presentaron fiebre o cansancio tras la vacunación Artículos incluidos en la revisión de artículos relacionados con vacunación contra el SARS-CoV-2 y ciclo menstrual

Tanto la enfermedad por SARS-CoV-2 como la vacunación parecen estar relacionadas con la presentación de alteraciones en la menstruación, siendo estas limitadas en el tiempo y no graves. Sin embargo, los estudios son escasos hasta la fecha, por lo que es importante seguir desarrollando estudios que aporten evidencia científica que permita esclarecer los efectos, la duración de los mismos, así como los posibles mecanismos implicados, para así poder informar a las mujeres a las que se administre la vacuna, evitar consultas y pruebas innecesarias en las mujeres que los presenten y garantizando, adicionalmente, el éxito de los programas de vacunación.

Este trabajo se ha financiado a través de la Cátedra de Investigación Antonio Chamorro-Alejandro Otero, lo que ha permitido el desarrollo del Proyecto EVA sobre el efecto de las vacunas contra el SARS-CoV-2 en los patrones de sangrado de la mujer.

La enfermedad COVID-19 causada por el virus SARS-CoV-2 fue declarada pandemia por la Organización Mundial de la Salud (OMS) el 11 de marzo de 2020. Desde que fue notificado el primer caso de COVID-19 el 31 de diciembre de 2019 en Wuhan, China, se han confirmado más de 539 millones de casos y más de seis millones de muertes en todo el mundo hasta junio de 2022 1 . A pesar de que esta enfermedad es mayoritariamente asintomática o cursa con sintomatología leve, un 20% de los afectados presentan sintomatología grave con altas tasas de mortalidad y secuelas con un amplio espectro de afectación: disnea, hipoxemia, linfopenia, alteraciones en el sistema nervioso central y periférico, lesiones cardiacas, renales, hepáticas, arritmias, rabdomiólisis, coagulopatía y shock 2 , 3 . El SARS-CoV-2 presenta una proteína de espiga (proteína S) en la membrana celular que permite la unión viral a la enzima convertidora de la angiotensina 2 (ECA-2), que actúa como receptor viral y que se expresa en la superficie de varios órganos y tejidos. Para que el virus pueda entrar en la célula y se una a ECA-2 es necesaria la escisión de la proteína S en sus dos dominios (S1 y S2), escisión facilitada por la serina proteasa transmembrana 2 (TMPRSS2), permitiendo la fusión de las membranas y la entrada del ARN viral en la célula huésped 4 . Está demostrada la presencia de ECA-2 en ovario, placenta y endometrio; en este último, posiblemente su papel sea el de regular procesos de regeneración del endometrio según las necesidades homeostáticas 5 , 6 , 7 . Para poder paliar la transmisión de la COVID-19 se han desarrollado vacunas eficaces contra el virus SARS-CoV-2. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha aprobado cuatro de estas vacunas, que son las que se están administrando en las campañas de vacunación en Europa. Se trata de dos vacunas basadas en un vector de adenovirus recombinante que codifican la glicoproteína de espícula de SARS-CoV-2: Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson/Janssen) y ChAdOx1 nCov-19 (AstraZeneca), y dos basadas en ARN mensajero: ARNm-1273 (Moderna) y BNT162b2 (Pfizer-BioNTech). En los ensayos clínicos para el desarrollo de dichas vacunas no se han tenido en consideración las alteraciones en el ciclo menstrual como posible efecto adverso 8 , 9 , 10 , 11 . Hasta junio de 2022 se han administrado unos 11.900 millones de vacunas contra el SARS-CoV-2 1 . La agencia española del medicamento, hasta el día 8 de mayo de 2022, ha recibido 70.965 notificaciones de acontecimientos adversos relacionados con las vacunas, siendo un 73% en mujeres y, entre estas, el 9% en relación con el aparato reproductor o la mama 12 , estando descrito hasta 11% de efectos adversos relacionados con alteraciones del ciclo menstrual en la población británica 13 . A pesar de esto, siguen considerando que no existe relación entre la administración de vacunas con las alteraciones del ciclo menstrual, pese a no haber sido suficientemente estudiado. El ciclo menstrual es un acontecimiento fisiológico único en el sistema reproductivo de la mujer y la regularidad de este se considera un indicador de salud reproductiva 14 , pudiendo puede verse alterado por diversos factores. Tras el inicio de la pandemia y la vacunación contra la COVID-19 ha aumentado el número de consultas por alteraciones de la menstruación, sin conocer a día de hoy el impacto de estas alteraciones ni los mecanismos implicados. Por ello, este trabajo se plantea como objetivos explorar los estudios publicados hasta la fecha en los que se analiza la relación entre alteraciones del ciclo menstrual y la infección por COVID-19 y aquellos en los que se exploran cambios en los ciclos menstruales tras la vacunación contra el virus SARS-CoV-2.

Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.