Role of cyclooxygenases in the pathogenesis of genital endometriosis

Генитальный эндометриоз (ГЭ) является широко распространенным заболеванием женщин репродуктивного и перименопаузального возраста [1]. В структуре гинекологической заболеваемости эндометриоз занимает 3-е место после воспалительных процессов гениталий и миомы матки, поражая 12–60% женщин с сохраненной менструальной функцией, приводя к функциональным и структурным изменениям в репродуктивной системе, бесплодию, оказывает отрицательное влияние на психоэмоциональное состояние женщины и существенно снижает качество ее жизни [2, 3]. Бесплодие и сексуальная дисфункция оказывают существенное негативное влияние на клинический и социальный статус женщины. Этиология заболевания остается до конца не выясненной, применяемые терапевтические методы являются эмпирическими, не направленными на причину болезни и патогенез, и потому зачастую не приносят ожидаемых результатов [4]. Исходя из этого, немаловажна проблема недостаточной эффективности существующих методов лечения эндометриоза в отношении снижения частоты рецидивов заболевания и восстановления фертильности у больных с бесплодием [3]. Современная схема лечения наружного генитального эндометриоза (НГЭ) заключается в хирургическом удалении очагов с последующей гормональной терапией. Но такое лечение оказывается недостаточно эффективным в плане полной ликвидации клинических проявлений заболевания, снижения частоты рецидивов и наступления беременности у пациенток. Альтернативная схема лечения НГЭ с применением селективной иммунотерапии в послеоперационном периоде позволила увеличить частоту наступления беременности у больных НГЭ, но не оказала существенного влияния на снижение частоты рецидивов этого заболевания [5, 6]. Важность этой проблемы индуцировала многочисленные исследования, посвященные изучению этиологии и патогенеза эндометриоза. Поскольку эндометриоз связан с повышением воспалительной активности, что подтверждается ростом уровня как воспалительных цитокинов в сыворотке крови, так и С-реактивного белка, существует гипотеза, что применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) целесообразно в комплексной терапии эндометриоза [7]. НПВП уже давно используются для лечения боли, лихорадки и воспаления, но в последнее время накапливается все больше свидетельств, что НПВП имеют очень перспективные противоопухолевые свойства [8]. Химиопрофилактический, антипролиферативный эффекты НПВП могут быть связаны как с их инактивацией фермента циклооксигеназы (СОХ), так и их способностью индуцировать апоптоз посредством путей, которые в значительной степени СОХ-независимы [8, 9]. Эпидемиологические исследования продемонстрировали, что регулярное употребление НПВП связано с уменьшением риска возникновения различных видов рака вследствие ингибирования активности COX-2 [10, 11]. В экспериментах in vitro установлено, что некоторые НПВП – аспирин (ацетилсалициловая кислота), индометацин и некоторые селективные ингибиторы COX-2 уменьшают клеточную пролиферацию, активируют апоптоз в раковых клетках эндометрия посредством высвобождения цитохрома С (цитохром С-зависимый апоптоз), активации каспазы-9 и каспазы-3, регуляции экспрессии СОХ-2 [8] и подавления неоангиогенеза [12]. Существуют две изоформы циклооксигеназы – циклооксигеназа-1 (COX-1) и циклооксигеназа-2 (COX-2); COX-1 присутствует практически во всех тканях; в тромбоцитах этот фермент обеспечивает превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан; COX-2 в физиологических условиях присутствует в мозге и корковом слое почек; в других тканях экспрессия гена COX-2 индуцируется определенными стимулами, например, она увеличивается при воспалении [13]. Поэтому циклооксигеназа-2, принимающая непосредственное участие в реакции клеток на действие факторов роста и цитокинов, рассматривается в качестве основной мишени терапии [14]. На сегодняшний день установлена положительная экспрессия COX-2 в очагах аденомиоза; полученные результаты предполагают проведение дальнейших исследований по изучению терапевтической значимости ингибирования активности COX-2 у данных категорий больных [14]. Образование простагландинов в эктопически расположенных эндометриальных клетках является одним из важных патогенетических звеньев ГЭ; COX участвует в синтезе простагландинов Е2 и G2 [15]. В комплексной терапии ГЭ в настоящее время используются НПВП, обладающие выраженными побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, но уже есть работы о более успешном купировании дисменореи, диспареунии и хронических тазовых болей при использовании в минимально эффективной дозе специфических ингибиторов COX-2 [15]. Установлено, что экспрессия COX-2 значительно выше в эктопическом эндометрии у пациенток с более тяжелой дисменореей [16]. Приведенные исследования являются единичными, вероятно вследствие того, что данная проблема начала изучаться сравнительно недавно и требует дальнейших детальных исследований. Недавние исследования продемонстрировали, что в нарушении процессов апоптоза при эндометриозе и раке ключевыми факторами считаются белок р53, комплекс Fas/FasL, белки семейства Bcl-2, Her-2, активация рецепторов прогестерона и COX-2 [17]. Экспрессия COX-2, сурвивина и матриксной металлопротеиназы-7 при раковых процессах тесно связаны между собой [18]. У женщин с эндометриозом выявлены особенности экспрессии COX-1 и COX-2 в эутопическом и эктопическом эндометрии, что может отражать непосредственное воздействие пролиферации на экспрессию COX и ингибирование фазы секреции в железистом эпителии эктопического эндометрия, что, в свою очередь, приводит к усилению пролиферации и росту ткани [19]. При этом характерные признаки пролиферативной активности и экспрессии СОХ-2, как и ангиогенные, могут быть использованы для верификации признаков малигнизации эктопического эндометрия при «атипичной» форме эндометриоза [19]. При иммуногистохимическом исследовании очагов аденомиоза установлено, что интенсивность экспрессии фактора пролиферации Ki-67 коррелирует с интенсивностью экспрессии СОХ-2, фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и возрастает в ряду: аденомиоз – гиперплазия эндометрия с атипией [20]. То есть, аденомиоз отличается от эндометриоидной аденокарциномы тела матки не только морфологически, но и экспрессией молекулярных маркеров в эпителиальных клетках: Ki-67, СОХ-2, VEGF, EGFR, а также с высокой активностью Е-кадгерина, металлопротеиназ; все это определяет различия в механизмах инвазии; при этом аденомиоз, в отличие от аденокарциномы, распространяется путем инвазии стромальных клеток, и в этих процессах немаловажна роль COX [20]. К настоящему времени также установлено, что экспрессия СОХ-2 в поверхностном и железистом эпителии эндометрия минимальна в раннюю пролиферативную фазу, затем постепенно возрастает и остается высокой на протяжении секреторной фазы [21]. При лапароскопически подтвержденном эндометриозе экспрессия СОХ-2 в железистом эпителии выше, чем у здоровых женщин, и также варьирует в течение цикла; выраженная экспрессия СОХ-2 наблюдается и в железистых клетках эктопического эндометрия на протяжении всего цикла [21]. Полученные данные свидетельствуют о том, что повышенная экспрессия СОХ-2 в эу- и эктопическом эндометрии связана с патогенезом эндометриоза, но в этой проблеме остается на сегодняшний день очень много «белых пятен» [21]. Таким образом, вопрос о роли COX в развитии эндометриоза крайне интересен тем, что на основании знаний о патогенезе можно планировать применение препаратов, ингибирующих активность СОХ (НПВП) при лечении эндометриоза как способа патогенетической терапии. И в этом отношении исследования на культурах эндометриоидных клеток, проведенные в условиях in vitro, могут быть весьма перспективными, тем более что этот вопрос только начинается изучаться исследователями во всем мире.