Pathophysiological aspects of chronic pelvic pain and systemic inflammation in patients with endometriosis

К содержанию 1 . 2020 Резюме Эндометриоз является эстроген-зависимым заболеванием, которое в подавляющем большинстве случаев ассоциировано с хроническим болевым синдромом. Дисрегуляция макрофагов и иннервации, опосредуемая эстрогенами, является важным фактором, влияющим на патогенез боли, связанной с эндометриозом. Эстрогены могут способствовать секреции хемокинов из периферических нервов, что усиливает рекрутинг и поляризацию макрофагов в эндометриоидных очагах. Макрофаги участвуют в секреции множества нейротрофических факторов (фактора роста нервов, семофоринов, субстанции Р, хемотаксического протеина-1) по эстроген-зависимому механизму, влияя на процессы нейрогенеза чувствительных и симпатических нервных окончаний на фоне усиления локального провоспалительного статуса. В данном обзоре особое внимание уделено новым факторам нейроиммунной коммуникации в условиях гиперэстрогении в эндометриоидных очагах. Кроме секреции широкого спектра сигнальных молекул и цитокинов, макрофаги могут менять свой фенотип и мигрировать в том числе к нервным окончаниям, активируя нейрогенез. Стойкая стимуляция воспалительными цитокинами ноцицепторов периферических нервных окончаний усиливает нейровоспаление посредством высвобождения воспалительных нейротрансмиттеров. Нейроиммунное взаимодействие, регулируемое эстрогенами, играет роль в сенсибилизации периферических нервов и усиливает нейропатическую боль при эндометриозе. Дисбаланс чувствительной и симпатической иннервации и изменение секреции цитокинов могут опосредовать нейровоспаление в эндометриоидных очагах и служить патогенетическим механизмом дальнейшего прогрессирования эндометриоза. Ключевые слова:эндометриоз, эстрогены, макрофаги, воспаление, нервные окончания, нейрогенез Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований, проект "Аффективные состояния у пациенток подросткового и раннего репродуктивного возраста с хронической тазовой болью на фоне гинекологических заболеваний" № 19-013-00397. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Для цитирования: Хащенко Е.П., Лобанова А.Д., Юсубова В.Р., Уварова Е.В., Вишнякова П.А., Чупрынин В.Д. Патофизиологические аспекты хронической тазовой боли и системного воспаления у пациенток с эндометриозом // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2020. Т. 16, № 1. С. 83-93. doi: 10.33029/1816-2134-2020-16-1-83-93 Эндометриоз - чрезвычайно распространенное эстроген-зависимое заболевание, которое характеризуется ростом ткани, структурно и функционально напоминающей эндометрий, вне полости матки, и часто сопровождается сильной и хронической тазовой болью. Хотя патофизиологическая связь между поражением и болью не до конца ясна, нервные волокна обнаруживаются непосредственно в очаге эндометриоза, и в ряде работ показана их большая плотность, а это может влиять на возникновение болевой импульсации. Также для женщин с эндометриозом характерно усиление центральной сенсибилизации к боли, поэтому восприятие боли при эндометриозе складывается из нарушений на уровне как периферического, так и центрального звена. В этом обзоре обсуждаются возможные патофизиологические механизмы нарушения болевой импульсации: изменения на локальном уровне периферических нервных волокон, активация иммунной системы и воспаления, связанного с эндометриозом, влияние данных взаимодействий на передачу болевого импульса. Боль, особенно хроническая, считается основной причиной физических, психосоциальных и эмоциональных нарушений. Хроническая тазовая боль, т.е. боль в области таза, длящаяся >6 мес [1], и эндометриоз часто сопутствуют друг другу, но могут существовать по отдельности. Имеются данные, что до 82% женщин с хронической тазовой болью страдают эндометриозом [2], однако также хорошо известно, что некоторые женщины с эндометриозом не предъявляют жалоб на тазовую боль [2, 3]. Кроме того, между выраженностью боли, ее локализацией и типом эндометриоза, обнаруженного при лапароскопии, имеется гораздо более сложная связь, чем можно было бы ожидать. Выделяют 2 основных типа боли: ноцицептивную и нейропатическую, помимо которых выделяют психологический компонент боли (страх предстоящей боли, неустраненная боль, стресс, депрессия и т.д.). Ноцицептивная боль возникает вследствие стимуляции ноцицепторов при повреждении кожи, глубоких тканей, внутренних органов, которые по механизмам афферентной импульсации доставляют сигнал в головной мозг (ноцицепция), где генерируется осознанное переживание боли. На протяжении этого пути множество различных факторов может оказывать влияние на передачу и восприятие болевого сигнала, усиливая или ослабляя его. Болевые ощущения возникают в результате комбинации множества факторов, включая ноцицепцию, контекстную составляющую, психологический компонент, т.е. они не связаны напрямую с интенсивностью периферического раздражителя. Хотя непроходящая боль может отражать продолжающееся повреждение ткани, она может сохраняться и после обычного времени заживления ткани (~3 мес). Такая "хроническая" боль является не просто продолжением острой боли, она имеет собственные механизмы, достаточно универсальные и не зависящие от того, где боль воспринимается или какова основная патология, ее вызвавшая. Появилось предположение, что хроническая боль должна рассматриваться как болезнь сама по себе [3]. Как известно, формирование устойчивого ощущения боли связано с фиксированными структурными и функциональными изменениями путей проведения афферентных сигналов и формированием патологических локусов головного мозга, усиливающих эмоциональную составляющую боли, что особенно выражено при хронической боли. Однако тазовая боль недостаточно изучена в этом контексте. Наиболее часто используемые методы исследования функции мозга при боли -это функциональная магнитно-резонансная (МРТ) и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Они дают косвенное представление об активности, поскольку измеряют метаболическую активность (которая увеличивается в активных областях), в отличие от электрической активности. До настоящего времени было проведено всего несколько исследований нейровизуализации изменений центральной нервной системы (ЦНС) у пациенток с хронической тазовой болью [4]. У женщин с тазовой болью, ассоциированной с эндометриозом, было установлено, что в большей степени возрастает активность нейросети состояния покоя в передней островковой доле большого мозга (одна из ключевых областей обработки боли) с другими областями головного мозга по сравнению со здоровыми группами контроля и женщин с эндометриозом, но без болевых симптомов [5]. У женщин с тазовой болью на фоне эндометриоза уровни возбуждающих нейротрансмиттеров в передней островковой доли большого мозга были выше, чем у здоровых из группы контроля или у пациенток с эндометриозом без боли. Известно, что хронической боли сопутствуют расстройства настроения, такие как депрессия и тревожное расстройство [6, 7]. Имеющееся расстройство настроения может изменять ощущение боли за счет биологических механизмов как у людей с хронической болью, так и без нее, приводя к повышению интенсивности боли. При депрессивном расстройстве изменены нейронные связи, отвечающие за нормальную эмоциональную регуляцию, тревожность приводит к усилению боли в гиппокампальной области, в то время как повышенная катастрофизация боли связана с недостаточным участием нисходящих тормозных путей [6]. Эмоциональные расстройства могут способствовать обострению многих хронических воспалительных заболеваний, включая эндометриоз. Женщины с эндометриозом сообщают о снижении качества жизни, высоком уровне стресса, тревоги и депрессии [7, 8]. Возникающие неврологические изменения играют несомненную роль в поддержании мучительной циклической боли, создавая замкнутый порочный круг. У пациенток с дисменореей и хронической тазовой болью на фоне эндометриоза формируются рефлекторные нарушения эмоциональной регуляции, специфичные для процесса повторяющейся обработки болевых раздражителей со склонностью к акцентированию и закреплению на переживаниях и воспоминаниях, связанных с болью. У девушек подросткового возраста сочетание этой патологии с особенностью пубертатного периода может приводить к трудностям с подавлением отрицательных эмоций и усиливать вновь возникающее восприятие боли. Боль, испытываемая практически ежедневно, может оказывать сильное и стойкое влияние на настроение и эмоциональное состояние пациента. При эндометриозе данная ситуация усугубляется обеспокоенностью женщины о возможном бесплодии и общим состоянием нарушения здоровья. По данным некоторых исследований, частота депрессии и тревожного расстройства в описанной популяции приближается к 90% [9]. Нельзя недооценивать значение психологического компонента, сопутствующего боли и страху предстоящей боли. Психологическое состояние пациента влияет на его болевую реактивность, и наоборот, наличие боли сопровождается отрицательными эмоциональными реакциями, нарушает стабильность психологического статуса [7-10]. Было показано, что эндометриоидные очаги иннервируются при наружном генитальном эндометриозе и глубоких инфильтрирующих поражениях, при этом в меньшей степени на яичниках [11]. Было обнаружено значительное увеличение количества нервных волокон в перитонеальных эндометриоидных очагах по сравнению со здоровой брюшиной в группе контроля и образцами эндосальпингоза в группе сравнения [11] по количеству чувствительных волокон типа AS, С, холинергических и адренергических нервных окончаний. B.W. Arnold и соавт. показали, что общая плотность нервных волокон в интактной брюшине пациенток с эндометриозом была значительно снижена по сравнению как с эндометриоидными очагами, так и со здоровой брюшиной в группе контроля [12]. Самая высокая плотность симпатических нервных волокон показана в здоровой брюшине в группе контроля, затем в интактной брюшине пациентов с эндометриозом, наименьшая плотность наблюдалась в эндометриоидных гетеротопиях. Провоспалительных чувствительных волокон было значительно больше в областях, прилегающих к эндометриоидному очагу, по сравнению с таковыми у здоровых женщин. Эти результаты показывают, что имеются изменения в количестве и составе нервных волокон как в брюшине, содержащей эндометриоидные гетеротопии, так и в интактной брюшине у пациентов. При активации ноцицептивных С-волокон на фоне воспаления меняется их электрическая активность, сохраняющаяся даже когда воспаление разрешилось, что создает условие для сенсибилизации ЦНС и снижения порога воздействия для повторной активации в ответ на стимул. Повышенный при эндометриозе фактор роста нервов (NGF), трансформирующий фактор роста β-1 (ТФР-β1), ФНОα, секретируемый макрофагами и клетками эндометриоидных очагов, также участвуют в сенсибилизации и активации периферических нервов, запуская высвобождение других факторов [13]. Было показано, что повышенные концентрации в перитонеальной жидкости ФНОα, ТФР-β1 и макрофагов у пациенток с эндометриозом коррелировали с более высоким уровнем центральной гипервозбудимости, более низким болевым порогом, а также с выраженностью болевого синдрома [13]. Было показано, что на чувствительных нервных окончаниях есть рецепторы к самим цитокинам: рецептор к ФНОα (TNFαR1), моноцитарному хемотаксическому протеину-1 (МСР-1), субстанции Р (SP) и др. [14]. Когда рецептор взаимодействует с воспалительными цитокинами, активируется каскад внутриклеточных киназ, который влияет на активность ионных каналов ноцицептора, таких как потенциал-зависимый канал ваниллоидного рецептора-1 (TRPV1), белок натриевого канала (SCNA), пуринорецептор (P2X); активация указанных ионных каналов, в свою очередь, влияет на мембранный потенциал чувствительного нейрона таким образом, что едва уловимой стимуляции ноцицептора достаточно для возникновения потенциала действия, а следовательно, возникновения болевых ощущений, что схематически изображено на рис. 1. Эти исследования показывают, что периферические изменения, отраженные в составе брюшной жидкости, могут быть связаны с центральными изменениями, которые влияют на испытываемую пациентом боль. На сегодняшний день не вызывает сомнений, что нейрогенез и системное воспаление в патогенезе эндометриоза и хронической тазовой боли взаимосвязаны (см. рис. 1). Изменение чувствительной и симпатической иннервации в очагах эндометриоза обусловливает дисбаланс нейротрансмиттеров, оказывающих локальный про- и противовоспалительный эффект, поддерживая воспалительную среду. На рис. 1 схематически показано, что норадреналин (NE) из сниженного количества симпатических нервных волокон сначала связывается с β2-адренорецептором на макрофагах, а затем активирует передачу сигналов через протеинкиназу А-сигнальный путь, что приводит к увеличению секреции ФНОα макрофагами и, следовательно, воспалительный ответ. Субстанция Р (SP), высвобождаемая из чувствительных нервных волокон, стимулирует макрофаги к секреции провоспалительных цитокинов. ФНОα и моноцитарный хемотаксический белок 1 (MCP-1), секретируемые макрофагами, связываются с белком натриевого канала (SCNA) и потенциал-зависимым ваниллоидным рецептором-1 (TRPV1) на поверхности нейрона. При связывании цитокинов с мембранными каналами усиливаются ионные потоки в нервных волокнах, приводя к повышенной чувствительности и гипералгезии. Таким образом, и воспаление, и гиперчувствительность в очаге эндометриоза способствуют возникновению болевых ощущений. Некоторые иммунные клетки могут влиять на нейрогенез. Показано, что макрофаги могут мигрировать к нервным окончаниям, и это взаимодействие усиливается эстрадиолом при перитонеальном эндометриозе [14]. Особенности взаимодействия макрофагов и нервных волокон показаны на рис. 2. На рис. 2 представлено, что моноциты из кровеносных сосудов могут дифференцироваться в макрофаги при разных стимулах. После этого макрофаги мигрируют в эндометриоидные очаги, что опосредовано различными специфическими молекулами, которые выделяются эндометриоидным очагом (CSF-1, CCL-2 и MCP-1). Эта миграция макрофагов в очаг поражения связана с изменением фенотипа макрофагов и их поляризацией в М2 (при взаимодействии семафорина Sema3A с его рецептором NRP-1). Макрофаги М2 в очаге поражения начинают секретиро-вать нейроактивные белки и факторы роста (Sema3A, NGF и VEGF), участвуя в нейроангиогенезе к эндометриодному очагу. Нервные волокна в очаге поражения также способны регулировать активность макрофагов. Таким образом, взаимодействие макрофагов и нервов усугубляет нейровоспаление и болевую импульсацию при эндометриозе. При повреждении ткани и последующем воспалении активированные макрофаги и фибробласты выделяют семафорины (Sema) - секретируемые и трансмембранные белки, участвующие в сигнальных процессах аксонального наведения. Семафорины оказывают отталкивающее действие на конус роста, регулируют процессы подвижности и морфологии. Они связываются с плексинами (рецепторами) на мембране нейрона, активация которых приводит к запуску сигнального пути, отрицательно влияющего на актин и микротрубочки аксона, изменению цитоскелета и снижению клеточной адгезии [15]. Помимо иммунных клеток, на концентрацию семафоринов, в частности семафоринов 3F, 3С и ЗА (белков, влияющих на симпатические нервные окончания, Sema), положительное влияние оказывают эстрогены. Показано, что при повышении концентрации эстрадиола, которое наблюдается в перитонеальной жидкости и очагах эндометриоза у пациенток, значительно увеличивается экспрессия мРНК семафоринов 3F, ЗС и ЗА, а также их рецепторов (нейрофилин рецепторы NRP1,2) [16, 17]. Увеличение количества семафо-ринов и рецепторов к ним на мембране норадренергических нервных волокон у пациенток в очагах эндометриоза приводит к снижению количества симпатических нервных волокон в дальнейшем [17]. При этом концентрация симпатических нервных окончаний уменьшается не только в самом очаге эндометриоза, но и в нетронутой брюшине пациенток по сравнению с концентрацией симпатических волокон в брюшине здоровых женщин. Симпатическая нервная система влияет на циркуляцию и активацию иммунокомпетентных клеток, модуляцию выработки ими биологически активных веществ [18, 19]. При этом действие симпатической нервной системы двояко: на начальных этапах воспаления она оказывает провоспалительный эффект (в основном через α1 и α2-адренорецепторы и дофаминергические D2-подобные рецепторы на иммунных клетках), а на поздних стадиях, наоборот, противовоспалительный (через β-адренорецепторы и дофаминергические D1-подобные рецепторы), что приводит к ингибированию основного провоспалительного NF-KB-пути [18]. Как было показано G. Pongraz и соавт., симпатическая нервная система на поздних стадиях воспаления стимулирует выработку противовоспалительных цитокинов В-клетками. Норадреналин напрямую действует на В-клетки для увеличения продукции противовоспалительного цитокина ИЛ-10 [20]. Таким образом, на начальных этапах местного воспаления при эндометриозе симпатическая нервная система оказывает провоспалительный эффект, способствуя развитию дальнейшего воспаления. Иммунные клетки, чья концентрация увеличивается, и эстроген, накапливающийся в очаге эндометриоза (вследствие нарушения экспрессии ферментов, метаболизирующих эстрадиол: ароматазы и 17β-гидроксистероиддегидрогеназы), через действие семафоринов приводят к дегенерации симпатических нервных волокон [21, 22]. В отдаленных стадиях воспаления, когда симпатические нервные волокна оказывают уже противовоспалительное действие, их суммарный эффект не так значителен, так как плотность этих волокон сильно сокращается. Повышенная концентрация цитокинов и простагландинов в перитонеальной жидкости тоже влияет на передачу болевого импульса, поскольку провоспалительные цитокины оказывают стимулирующее действие на ноцицепторы брюшины [21]. В перитонеальной жидкости пациенток с эндометриозом повышена концентрация фактора роста нервов (NGF), который продуцируется макрофагами и самими клетками эпителия и стромы эндометриоидного очага [2, 21]. Этот фактор способствует прорастанию ноцицепторных окончаний в очаг эндометриоза, увеличивая количество чувствительных нервных окончаний, а следовательно, приводя к усилению боли. При этом возрастающая при повышении концентрации ФНОα и ИЛ-1β экспрессия NGF вызывает активацию тучных клеток и усиливает продукцию ими цитокинов, замыкая порочный круг взаимоактивации нейрогенеза и воспаления при эндометриозе [2, 14]. На рис. 3 обозначено, что эстрогены не только стимулируют секрецию воспалительных цитокинов макрофагами, но и усиливают экспрессию ноцицепторов на нервных волокнах. Секретируемые макрофагами провоспалительные цитокины (ИЛ-1β, MCP1 и ФНОα) активируют ионные каналы (TRPA1 и TRPV1) на периферических нервных окончаниях. Фактор роста нервов (NGF), который выделяют макрофаги, тоже активирует канал TRPV1, что приводит к перекрестной сенсибилизации рецепторов ионных каналов (TRPA1 и TRPV1), меняет потенциал мембраны нервного окончания и способствует передаче импульса. Взаимодействие моноцитарного хемотаксического белка-1 (MCP1) и его рецептора (Na.V)усиливает сенсибилизацию нервного волокна и снижает порог возбуждения (через CCR/Gβγ-зависимый механизм). АТФ из макрофагов оказывает стимулирующее действие на нервное волокно через пуринорецептор (P2X). Постоянная стимуляция периферического нервного окончания, в свою очередь, способствует выделению воспалительных нейротрансмиттеров из нервных волокон. При этом экспрессия субстанции Р (SP) и пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP), стимулируется эстрогенами. Высвобождение SP из нервных волокон активирует рецептор к SP на макрофагах (рецептор нейрокинина-1, NK1R), что приводит к секреции макрофагами воспалительных факторов (CXCL8 и ИЛ-1 р) и участвует в поляризации макрофагов. Активность SP и CGRP также может изменять поляризацию макрофагов в сторону фенотипа M2. Воспаление, вызванное макрофагами, и нейрогенное воспаление регулируются эстрогенами, замыкая порочный круг и усиливая периферическую сенсибилизацию. Помимо макрофагов из системного кровотока, у пациенток с эндометриозом в брюшной полости значительно повышено количество перитонеальных макрофагов, которые содержат рецепторы к эстрогенам (ЭР-α и ЭР-β). Накапливаются данные о ключевой роли эстрогенов в поддержании воспаления и нейрогенезе в эндометриоидном очаге через активацию макрофагов [2, 21-23], что представлено на рис. 3. Таким образом, механизмы, через которые реализуются эффекты эстрогенов при эндометриозе, связаны с рекрутингом и поляризацией макрофагов, нейро- и ангиогенезом. Взаимодействие макрофагов и нервных волокон, опосредуемое эстрогенами, представляет порочный круг, усиливающий воспаление в эндометриоидном очаге. При этом постоянная стимуляция нервных окончаний воспалительными цитокинами результируется в повышении периферической сенситизации, усилении болевой импульсации, снижении порога возбуждения и дальнейшем прогрессировании эндометриоидных поражений. Однако молекулярные механизмы действия эстрогенов, направленные на взаимодействие нервных окончаний и макрофагов, требуют дальнейшего изучения, в том числе с позиций применения в терапевтических схемах. Противоречивые результаты участия эстрогеновых рецепторов в поляризации макрофагов тоже требуют лучшего понимания, поскольку представляются перспективным направлением для дальнейшего воздействия при ведении пациенток. 1. Siedentopf F., Weijenborg P., Engman M., et al. ISPOG European Consensus Statement - chronic pelvic pain in women (short version). J Psychosom Obstet Gynaecol. 2015; 36 (4): 161-70. 2. Coxon L., Horne A.W., Vincent K. Pathophysiology of endometriosis-associated pain: a review of pelvic and central nervous system mechanisms. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2018; 51: 53-67. doi:10.1016/ j.bpobgyn.2018.01.014. 3. Tracey I., Bushnell M.C. How neuroimaging studies have challenged us to rethink: is chronic pain a disease? J Pain. 2009; 10 (11): 1113e20. 4. Ferdek M.A., Oosterman J.M., et al. Effective connectivity of beta oscillations in endometriosis-related chronic pain during rest and pain-related mental imagery. J Pain. 2019; 20 (12): 1446-58. doi: 10.1016/j.jpain.2019.05.011. 5. As-Sanie S., Kim J., Schmidt-Wilcke T., Sundgren P.C., Clauw D.J., Napadow V., et al. Functional connectivity is associated with altered brain chemistry in women with endometriosis-associated chronic pelvic pain. J Pain. 2016; 17 (1): 1-13. 6. Gracely R.H., Geisser M.E., Giesecke T., Grant M.A., Petzke F., Williams D.A., et al. Pain catastrophizing and neural responses to pain among persons with fibromyalgia. Brain. 2004; 127 (Pt 4): 835-43. 7. Sepulcri R.P., do Amaral V.F. Depressive symptoms, anxiety, and quality of life in women with pelvic endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009; 142: 53-6. 8. Quicones M., Urrutia R., Torres-Reveryn A., Vincent K., Flores I. Anxiety, coping skills and hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis in patients with endometriosis. J Reprod Biol Health. 2015; 3. doi: 10.7243/2054-0841-3-2. 9. Brasil DL, Montagna E, Trevisan CM, La Rosa VL, Lagana AS, Barbosa CP et al. Psychological stress levels in women with endometriosis: systematic review and metaanalysis of observational studies. Minerva Med. 2019 Nov 12. doi: 10.23736/S0026-4806.19.06350-X. 10. Woolf C.J. Central sensitization: implications for the diagnosis and treatment of pain. Pain. 2011; 152 (3). 11. Tokushige N., Markham R., Russell P., Fraser I.S. Nerve fibres in peritoneal endometriosis. Hum Reprod. 2006; 21 (11): 3001-7. 12. Arnold J., Vercellino G., Chiantera V., Schneider A., Mech-sner S., de Arellano M. Neuroimmunomodulatory alterations in nonlesional peritoneum close to peritoneal endometriosis. Neuroimmunomodulation. 2012; 20 (1): 9-18. 13. Scholl B., Bersinger N.A., Kuhn A., Mueller M.D. Correlation between symptoms of pain and peritoneal fluid inflammatory cytokine concentrations in endometriosis. Gynecol Endocrinol. 2009; 25 (11): 701-6. 14. Wu J., Xie H., Yao S., et al. Macrophage and nerve interaction in endometriosis. J Neuroinflammation. 2017; 14 (1): 53. doi: 10.1186/s12974-017-0828-3. 15. Alto L.T., Terman J.R. Semaphorins and their Signaling Mechanisms. Methods Mol Biol (Clifton, NJ). 2017; 1493: 1-25. doi: 10.1007/978-1-4939-6448-2_1 16. Richeri A., Chalar C., et al. Estrogen up-regulation of semaphorin 3F correlates with sympathetic denervation of the rat uterus. Auton Neurosci. 2011; 164 (1-2): 43-50. 17. Scheerer C., Frangini S., Chiantera V., et al. Reduced sympathetic innervation in endometriosis is associated to semaphorin 3C and 3F expression. Mol Neurobiol. 2017; 54: 5131. URL: https://doi.org/10.1007/s12035-016-0058-1. 18. Ulloa L., Quiroz-Gonzalez S., et al. Nerve stimulation: immunomodulation and control of inflammation. Trends Mol Med. 2017; 23 (12): 1103-20. URL: https://doi.org/10.1016/j.molmed.2017.10.006. 19. Chavan S.S., Pavlov V.A., et al. Mechanisms and therapeutic relevance of neuro-immune communication. Immunity. 2017; 46 (6): 927-42. 20. Pongratz G., Melzer M., Straub R.H. The sympathetic nervous system stimulates anti-inflammatory B cells in collagen-type Il-induced arthritis. Ann Rheum Dis. 2012; 71 (3): 432-9. URL: https://doi.org/10.1136/ard.2011.153056. 21. McKinnon B.D., Bertschi D., Bersinger N.A., Mueller M.D. Inflammation and nerve fiber interaction in endometriotic pain. Trends Endocrinol Metab. 2015; 26 (1). 1-10. doi: 10.1016/j.tem.2014.10.003. 22. Lagana A.S., Garzon S., Götte te M., Vigano P., Franchi M., Ghezzi F., et al. The pathogenesis of endometriosis: molecular and cell biology insights. Int J Mol Sci. 2019; 20 (22). URL: https://doi.org/10.3390/ijms20225615. 23. Liang Y., Xie H., Wu J., et al. Villainous role of estrogen in macrophage-nerve interaction in endometriosis. Reprod Biol Endocrinol. 2018; 16: 122. doi: 10.1186/s12958-018-0441-z.Литература/References Журналы «ГЭОТАР-Медиа»