Endometriosis: progestogen therapy. What’s new?

К содержанию 3 . 2025 Резюме Цель обзора - обобщить данные литературы последних лет касательно современной парадигмы и возможностей терапии эндометриоза прогестагенами. Материал и методы. В обзор вошли публикации, цитируемые в базе PubMed, за 2023-2025 гг. Результаты. Обобщены сведения о медико-социальной значимости лечения эндометриоза различных локализаций ввиду его негативного влияния на качество жизни пациенток в условиях коморбидности. С позиций доказательной медицины публикации последних лет наиболее широко освещают возможности терапии диеногестом, который эффективен при различных формах эндометриоза и в разных когортах больных. Заключение. Прогестагены заслуженно сохраняют статус препаратов, обеспечивающих первую линию терапии эндометриоза. Среди них "золотым стандартом" остается диеногест. Важным для российской клинической практики следует считать выход на рынок микронизированного аналога оригинального диеногеста, первого отечественного препарата, имеющего официальные показания к применению у подростков, стоимость курса лечения которым втрое ниже в сравнении с оригинальным препаратом. Ключевые слова: эндометриоз; прогестагены; диеногест; терапия; эффективность; безопасность; рецидив Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Для цитирования: Хамошина М.Б., Новгинов Д.С., Тулупова М.С., Артеменко Ю.С., Рябова В.А. Эндометриоз: терапия прогестагенами. Что нового? // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2025. Т. 13, № 3. С. 110-119. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2025-13-3-110-119 Эндометриоз как медико-социальная проблема В своем руководстве, увидевшем свет в 2022 г., группа экспертов Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (European Society of Human Reproduction and Embryology, ESHRE) дефинирует эндометриоз так: "хроническое воспалительное заболевание, определяемое как наличие эндометриоподобной ткани за пределами матки" [1]. В актуальном российском клиническом протоколе [2] он обозначен как "патологический процесс, при котором определяется наличие ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию, вне полости матки". Интеграция сути этих определений предполагает единый вектор патогенеза трех основных клинических синдромов, ассоциированных с эндометриозом: тазовая боль, бесплодие и аномальные маточные кровотечения (АМК). Однако данные исследований последних лет свидетельствуют также в пользу наличия генетических детерминант коморбидности этой драматической болезни, ее связи с целым рядом иных болевых и воспалительных патологических состояний [2]. Так, метаанализ полногеномного исследования ассоциаций, включающий 60 674 случая заболевания и 701 926 контрольных образцов от пациенток европейского и восточноазиатского происхождения, выявил 42 значимых локуса в геноме, включающих 49 различных сигналов ассоциации. Наибольший эффект наблюдался при III и IV стадиях эндометриоза яичников. Выявленные сигналы объясняли до 5,01% вариативности заболевания и регулировали экспрессию или метилирование генов в эндометрии и крови, многие из которых связаны с восприятием/поддержанием боли (SRP14/BMF, GDAP1, MLLT10, BSN и NGF). Авторы описали значительные генетические корреляции между эндометриозом и 11 различными болевыми синдромами, включая мигрень, боли в спине и мультилокальные хронические боли, а также между эндометриозом и воспалительными заболеваниями, включая астму и остеоартрит. Мультипараметрический генетический анализ выявил значительное сходство вариантов генов, связанных с эндометриозом и мигренью с аурой [3]. Озвученные данные дополняют традиционную концепцию медико-социальной значимости своевременной, эффективной и безопасной терапии эндометриоза ввиду выраженного влияния последнего на качество жизни пациенток. В публикации T. Maulenkul и соавт. (2024), обобщившей результаты 15 систематических обзоров, 8 из которых включали метаанализ [4], вновь нашло свое подтверждение понимание того, что эндометриоз негативно влияет на все сферы жизни женщин и как это реализуется. Авторы показали, что снижение качества жизни пациенток предопределяют боль, бесплодие, стресс, связанный с депрессией и тревожностью, а также сексуальная дисфункция [4, 5]. При этом большинство больных остаются недовольны получаемой медицинской помощью: сложный и длительный процесс диагностики, недостаточная эффективность лечения и сохраняющиеся симптомы приводят к "эмоциональным проблемам". Негативные когнитивные модели, формирующиеся у женщин с эмоциональными расстройствами, такие как катастрофизация и избегающее поведение, усиливают болевые ощущения. По данным метаанализа I. Mishra и соавт. [6], у каждой 10-й женщины с нарушением фертильности может быть диагностирован изолированный аденомиоз. Аденомиоз значимо негативно влияет на качество жизни женщин, вызывая дисменорею, хронические тазовые боли и АМК, а также высоко ассоциируется с нарушениями фертильности в этой когорте пациенток. Среди 21 лонгитюдного исследования, в которых приняли участие 25 600 женщин, общая совокупная распространенность изолированного аденомиоза составила 10% [95% доверительный интервал (ДИ) 6-15%], для аденомиоза в сочетании с миомой этот показатель составил 1% (95% ДИ 0-4%), 6% (95% ДИ 3-11%) - для аденомиоза с сопутствующим эндометриозом и 7% (95% ДИ 2-13%) - для аденомиоза в сочетании с эндометриозом и/или миомой. Интересно, что распространенность изолированного аденомиоза среди пациенток с нарушениями фертильности существенно различалась в зависимости от географического положения. Самый высокий показатель был зафиксирован в Австралии (19%, 95% ДИ 12-27%), самый низкий - в Азии (5%, 95% ДИ 1-12%). Зачастую стресс, обусловленный репродуктивной дисфункцией, реализуется на фоне эндометриоза в сочетании с идиопатическим бесплодием - а это порядка 15-30% бездетных пар после первичного диагностического обследования, при котором даже в эпоху усовершенствованных методов визуализации и вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) не обнаруживается никаких отклонений. Систематический обзор исследований, предусматривающих обследование пар с диагнозом "идиопатическое бесплодие", включая лапароскопию, показал, что распространенность эндометриоза в этой когорте составила 44% [7], при этом большинство (74%) поражений были классифицированы как минимальные или легкие, у 16% пациенток имел место спаечный процесс. Авторы обзора подчеркивают, что высокая распространенность эндометриоза в этой группе особенно важна для принятия решений в отношении пациенток, которые также страдают от болевых симптомов, прямо или косвенно указывающих на эндометриоз. F.G. Muriithi и соавт. (2025) в своем систематическом обзоре 6 исследований (772 участницы), посвященных эндометриозу и недержанию мочи или схожим состояниям, таким как интерстициальный цистит (работы, посвященные эндометриозу мочевого пузыря или мочеточников, были исключены), показали, что у 20,5% пациенток гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) может сочетаться с эндометриозом неурологической локализации; при этом хирургическое вмешательство оказывает различное влияние на симптомы ГМП (в 3 исследованиях не наблюдалось улучшений, в одном результаты были неоднозначные, а в другом ухудшились). Впечатляют представленные данные о том, что распространенность ГМП у пациенток с эндометриозом варьировала от 9,4% (Бразилия) до 32% (Франция) [8]. Существенный вклад в снижение качества жизни и уровня здоровья в целом вносят и нарушения сна, распространенность которых среди пациенток с эндометриозом, по данным систематического обзора 16 исследований с участием 2573 человек, составила 70,8% (95% ДИ 60,7~80,9%) [9]. Представляет интерес описанная R.K. Hamouda и соавт. (2023) патогенетическая взаимосвязь эндометриоза и системной красной волчанки (СКВ) [10] - прогрессирующего ревматологического заболевания аутоиммунного происхождения, которое охватывает несколько систем организма, причем невозможно предсказать, какая из них будет поражена в будущем. СКВ может поражать кожно-слизистую систему, также наблюдаются гематологические, ревматологические, нейронные, почечные, легочные и сердечные проявления. Заболевание чаще встречается у женщин, преимущественно в детородном возрасте, и высоко коррелирует с бесплодием и репродуктивными потерями, а также с эндометриозом и миомой матки. Причем СКВ и эндометриоз довольно тесно связаны: общностью патогенеза авторы считают иммунную дисфункцию, которая проявляется активацией гуморальных и клеточно-опосредованных реакций, приводящих к поражению эпителия, мезотелия и серозной оболочки, а также к отложению фиброзной ткани в различных органах, помимо матки. В свете сложившихся устойчиво негативных тенденций отсроченного деторождения и малодетности, приобретших в последние десятилетия глобальный характер, интересны данные синтеза опубликованных за 5 лет систематических обзоров с метаанализом [11], посвященных связи эндометриоза и аденомиоза с репродуктивными и акушерскими исходами. Установлено, что для женщин, страдающих эндометриозом и аденомиозом, характерны более низкая частота наступления беременности и рождения живых детей, а также более высокий риск выкидыша, причем у пациенток с аденомиозом эта зависимость более выражена. Женщины с поверхностным эндометриозом брюшины и яичников, по-видимому, не подвержены значимо более высокому риску серьезных акушерских и неонатальных осложнений, в то время как пациентки с тяжелым эндометриозом, независимо от того, были они прооперированы или нет, в несколько раз чаще сталкиваются с предлежанием плаценты. Глубокий инфильтративный эндометриоз является фактором риска спонтанного гемоперитонеума во время беременности и связан с хирургическими осложнениями при кесаревом сечении. В целом женщины с аденомиозом подвержены более высокому риску акушерских осложнений и неблагоприятных исходов беременности, включая преэклампсию, преждевременные роды, тазовое предлежание плода, послеродовое кровотечение, низкую массу тела ребенка при рождении и его маловесность для гестационного возраста. Авторы считают, что пациенток с глубоким инфильтративным эндометриозом и тяжелой формой аденомиоза также целесообразно относить к группе высокого акушерского риска и направлять (в российских реалиях - маршрутизировать!) в учреждения соответствующего уровня. Результаты этого систематического обзора перекликаются с данными, представленными в метаанализе A. Busnelli и соавт. (2024), показавших влияние эндометриоза, аденомиоза и различных факторов, связанных с ВРТ, на неблагоприятные исходы для матери, плаценты, плода и новорожденного [12]. Установлено, что для женщин с эндометриозом характерен более высокий риск предлежания плаценты по сравнению с контрольной группой [отношение шансов (ОШ) 2,84; 95% ДИ 2,47-3,26). Этот риск наблюдался независимо от способа зачатия и был особенно сильным при эндометриозе III-IV стадии по классификации (reserved) Американского общества репродуктивной медицины (American Society Reproductive Medicine, rASRM) и при глубоком эндометриозе (соответственно ОШ 6,61; 95% ДИ 2,08-20,98 и ОШ 14,54; 95% ДИ 3,67-57,67). Было показано влияние эндометриоза на частоту преждевременных родов (ОШ 1,43; 95% ДИ 1,32-1,56) и кесарева сечения (ОШ 1,52; 95% ДИ 1,41-1,63), независимо от способа зачатия. При этом наиболее тяжелые формы эндометриоза были максимально тесно связаны с преждевременными родами. С аденомиозом, как в целом, так и в группе беременностей, наступивших в результате ВРТ, оказались связаны риски выкидыша (ОШ 1,83; 95% ДИ 1,53-2,18) и преэклампсии (ОШ 1,70; 95% ДИ 1,16-2,48). Среди факторов, связанных с ВРТ, были подтверждены следующие ассоциации: переноса эмбрионов на стадии бластоцисты и монозиготной двойни (OШ 2,05; 95% ДИ 1,72-2,45); криопереноса и снижения риска малого гестационного возраста (OШ 0,59; 95% ДИ 0,57-0,61), а также повышения риска макросомии (OШ 1,70; 95% ДИ 1,60-1,80); криопротокола и преэклампсии (12 исследований, ОШ 2,14; 95% ДИ 1,91-2,39), BРТ (OШ 1,24; 95% ДИ 1,15-1,34), кесарева сечения (OШ 1,59; 95% ДИ 1,49-1,70) и послеродового кровотечения (OШ 2,43; 95% ДИ 2,11-2,81). В заключение авторы подчеркивают нецелесообразность использования криопротоколов у женщин с овуляцией и эндометриозом III-IV стадии по классификации rASRM или при глубоком эндометриозе, а также рекомендуют осуществлять в этой популяции высокого риска перенос только одного эмбриона на стадии бластоцисты. Интересна закономерность, представленная в систематическом обзоре и метаанализе Y. Sri Ranjan и соавт. (2023) [13], в который были включены 11 исследований. Авторы привели новые доказательства, что увеличение количества родов в личном анамнезе может влиять на течение эндометриоза, изменяя его тяжесть и подавляя симптомы, установив, что у многорожавших женщин вероятность осложнений беременности, связанных с эндометриозом, ниже, чем у первородящих. Так, у первородящих пациенток с эндометриозом риск гипертензивных нарушений в период беременности был почти вдвое выше (ОШ 1,99; 95% ДИ 1,50-2,63) по сравнению с многорожавшими с эндометриозом. У первородящих женщин с эндометриозом по сравнению с первородящими без эндометриоза был значимо выше риск преждевременных родов, кесарева сечения и предлежания плаценты. Однако у многорожавших пациенток с эндометриозом не было выявлено существенных различий в исходах беременности по сравнению со здоровыми многорожавшими. Это исследование подтверждает точку зрения о том, что женщины с эндометриозом во время первой беременности подвержены более высокому риску осложнений и могут нуждаться в дополнительном наблюдении. Описанный риск развития гестационной артериальной гипертензии не противоречит результатам метаанализа U. Okoli и соавт. (2023), которые выявили статистически значимую связь между эндометриозом и повышенным риском заболеваний сердца и сосудов [14]. Для метаанализа было отобрано 9 исследований, и объединенный анализ данных подтвердил увеличение распространенности ишемической болезни сердца (ОШ 1,22; 95% ДИ 0,74-2,02), инсульта (ОШ 1,28; 95% ДИ 1,07-1,53) и периферической артериальной недостаточности (ОШ 1,55; 95% ДИ 1,35-1,78) среди больных женщин по сравнению с когортой без эндометриоза. Также объединенный анализ показал увеличение риска развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий в целом в 1,23 раза [объединенный коэффициент риска (КР) 1,23; 95% ДИ 1,14-1,33], ишемической болезни сердца - в 1,43 раза (КР 1,43; 95% ДИ 1,28-1,59) и инсульта - в 1,2 раза (КР 1,20; 95% ДИ 1,11-1,30). С учетом столь высокой социальной и демографической значимости эндометриоза терапия первой линии сегодня должна быть адекватным противником тазовой боли и надежным союзником при необходимости восстановления фертильности, предусматривать возможность длительного безопасного лечения, быть доступной для пациенток различных возрастных групп и клиницистов, работающих в учреждениях разного уровня оказания помощи, а также приемлемо эффективной при различных формах эндометриоза и вариантах поражения, в том числе с точки зрения коморбидности. Прогестагены как первая линия терапии эндометриоза Во всех современных руководствах первой линией терапии эндометриоза, распространенность которого, по разным оценкам, достигает 10% в общей женской популяции и до 50% среди бесплодных женщин, обозначена терапия прогестагенами [1, 2]. В России официальное показание для терапии эндометриоза имеют несколько прогестагенов: диеногест, норэтистерон, медроксипрогестерон (Депо-Провера), дидрогестерон, линэстренол [15, 16]. Однако статус "золотого стандарта" сегодня заслуженно присвоен диеногесту. В большинстве публикаций диеногест позиционируется как "один из-препаратов- первой линии для пациенток с болями в области таза и для тех, кто не хочет сразу беременеть" [17]. Диеногест "в целом безопасен для лечения эндометриоза и аденомиоза" [17], сопоставим по эффективности с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) [18], превосходя их по переносимости, и сопоставим/превосходит по эффективности и переносимости комбинированные оральные контрацептивы (КОК) [18, 19]. Причем его эффективность в отношении болевых симптомов и качества жизни хорошо изучена даже в долгосрочной перспективе [20, 21]. А. Alonso и соавт. в своем обзоре (2024) обобщили современные представления и последние данные о различных методах медикаментозного лечения тазовой боли, связанной с эндометриозом [22]. Авторы сделали вывод о том, что всем женщинам с симптомами эндометриоза, которые не планируют в ближайшее время беременность, может быть предложено супрессивное лечение для контроля симптомов и замедления прогрессирования заболевания. К препаратам первой линии следует относить КОК и прогестагены. Препараты второй линии - агонисты и антагонисты ГнРГ, причем в соответствии с текущими рекомендациями их следует назначать только тем, у кого симптомы не поддаются контролю с помощью препаратов первой линии. Отдельно было отмечено, что растет как объем, так и количество используемых дополнительных и альтернативных методов лечения. По степени доказательности заслуживает внимания метаанализ китайских исследователей, которые провели оценку клинической эффективности добавки, содержащей классическую китайскую формулу Гуйчжи Фулин (ГФ). В рамках сетевого фармакологического исследования авторы проводили поиск и скрининг компонентов и мишеней ГФ, затем сравнивали эти мишени с мишенями эмбриональных стволовых клеток и использовали методы биоинформатики для анализа и изучения их потенциального взаимодействия. Метаанализ, включивший 9 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с участием 897 участниц, опубликованных в 7 базах данных с момента их создания до 2024 г. [23], показал, что ГФ в сочетании с диеногестом значимо повысил показатель клинической эффективности (ОШ 2,404; 95% ДИ 1,868-3,093; р<0,001). Терапия с применением такого тандема снижала уровень сывороточного СА 125 [стандартизированные средние различия (SMD) -1,65; 95% ДИ от -2,13 до -1,17; р<0,001], эстрадиола (SMD -1,54; 95% ДИ от -1,89 до -1,19; р=0,003), матриксных металлопротеиназ (SMD -2,636; 95% ДИ от -2,993 до -2,279; р<0,001), показатели боли (SMD -0,88; 95% ДИ от -1,11 до -0,67; р<0,001) и диаметр эктопических кист (SMD -1,7; 95% ДИ от -2,42 до -0,98; р<0,001). Авторы сделали вывод, что потенциальный механизм действия ГФ может быть связан с модуляцией гормональных рецепторов и влиянием на механизмы, поддерживающие воспаление. Не менее доказательна публикация 2025 г. [24], рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, которое имело целью оценить дополнительный эффект куркумина при его сочетании с диеногестом в отношении облегчения боли, повышения качества жизни и сексуальной функции у пациенток с эндометриозом. В рамках исследования 86 женщин в возрасте 18-45 лет с эндометриозом органов малого таза II-III стадии и умеренной или сильной болью [по Визуальной аналоговой шкале (ВАШ) ≥4 балла] были случайным образом распределены в соотношении 1:1 для получения либо мягких желатиновых капсул с нанокуркумином (80 мг/сут), либо плацебо в дополнение к диеногесту (2 мг/сут). Уже через 8 нед группа куркумина и диеногеста продемонстрировала значимо большее улучшение показателей боли по сравнению с группой плацебо: дисменорея [скорректированная разность средних, adjusted mean differences (aMD) -1,55; 95% ДИ от -2,04 до -1,06; p<0,001)], диспареуния (aMD -0,93; 95% ДИ от -1,37 до -0,49; p<0,001), хроническая тазовая боль (aMD -1,55; 95% ДИ от -2,04 до -1,06; p<0,001), и дисхезия (aMD -0,30, 95% ДИ от -0,58 до -0,03; р=0,030). Дополнительные преимущества наблюдали в отношении показателей качества жизни и индекса женской сексуальной функции (FSFI) (за исключением показателя оргазма). Значимых различий в размерах эндометриоидных кист выявлено не было. С точки зрения эффективности различных препаратов для лечения боли, связанной с эндометриозом, всегда интересны сравнительные исследования с высоким уровнем доказательности. Подобная оценка была проведена с помощью сетевого метаанализа 31 РКИ с участием 8665 пациенток (2025), в которых применялись фармакологические методы лечения боли, связанной с эндометриозом [18]. Основным показателем эффективности была боль в области таза, связанная с эндометриозом, которая включала дисменорею, диспареунию и боль, не связанную с менструацией. Авторы отметили значимо большую эффективность в сравнении с плацебо 4 вариантов лечения: лейпролид в сочетании с КОК (SMD -1,40; 95% ДИ от -2,41 до -0,38), диеногест (SMD -1,20; 95% ДИ от -1,78 до -0,61), только лейпролид (SMD -1,05; 95% ДИ от -1,64 до -0,45) и только КОК (SMD -0,67; 95% ДИ, от -1,25 до -0,09). С учетом ранее изложенного интересны данные систематического обзора и метаанализа (2024), посвященного оценке терапевтической эффективности диеногеста у пациенток с аденомиозом [25]. Объединенный анализ включенных исследований данных показал после лечения диеногестом статистически значимое снижение интенсивности боли при дисменорее (средняя разница -5,86 см по ВАШ; 95% ДИ от -7,20 до -4,53), а также хронической тазовой боли (SMD -2,37; 95% ДИ от -2,89 до -1,86). Объем матки после лечения существенно не изменился (средняя разница -4,65 см3; 95% ДИ от -43,22 до 33,91), однако менструальная кровопотеря значимо уменьшилась (ОШ по методу Пето 0,07; 95% ДИ 0,03-0,18). Авторы сделали вывод, что диеногест эффективен для купирования болезненных симптомов и маточных кровотечений у женщин с аденомиозом как при краткосрочной, так и в ходе долгосрочной терапии. Эти данные подтвердил углубленный метаанализ (2025) 14 исследований, в которых приняли участие 637 пациенток [26]. Его авторы подтвердили, что диеногест значимо уменьшает проявления дисменореи, снижая средний показатель по ВАШ на 6 баллов по 10-балльной шкале. Анализ подгрупп показал, что препарат эффективен при различной степени тяжести дисменореи и разной продолжительности лечения. Примечательно, что у пациенток с более высокими исходными показателями по ВАШ и более длительной продолжительностью лечения наблюдалась более выраженная динамика снижения баллов ВАШ. Однако с учетом различий в реакции пациенток и возможности возникновения побочных эффектов авторы подчеркнули важность индивидуального подхода к лечению. Этот аспект в настоящее время четко отражен в отечественном клиническом протоколе ведения пациенток с эндометриозом [2], и особенно он важен в когорте больных с аденомиозом, в том числе не реализовавших свои репродуктивные планы. Несмотря на то что хирургическое вмешательство является эффективным методом лечения, при аденомиозе медикаментозные методы считаются приоритетными и изучаются в качестве терапии первой линии. Систематический обзор и метаанализ, выполненные G. Galati и соавт. (2024) [27], в очередной раз показали, что в ходе терапии аденомиоза диеногест приводит к уменьшению дисменореи и значительно превосходит показатели иных исследованных методов лечения (p≤0,0002). С другой стороны, агонисты ГнРГ играют более заметную роль в уменьшении объема матки (p=0,003). Хотя было невозможно определить, какое медикаментозное лечение лучше уменьшило количество дней кровотечения, авторы отметили, что КОК по этому параметру показали себя значительно хуже, чем другие изученные методы лечения (p=0,02). В этом ракурсе также представляют большой практический интерес результаты систематического обзора и метаанализа (2024), авторы которого сравнивали эффективность внутриматочной системы с левоноргестрелом (ЛНГ-ВМС) и диеногеста в лечении аденомиоза [28]. В 6 отобранных исследованиях приняли участие в общей сложности 707 женщин, проживавших в Азии; из них 270 получали ЛНГ-ВМС, 354 - диеногест, а 83 включены в контрольную группу. Было установлено, что диеногест значительно уменьшает боль в области таза, о чем свидетельствует более низкий показатель по ВАШ в сравнении с ЛНГ-ВМС. Кроме того, диеногест по сравнению с ЛНГ-ВМС более значимо уменьшает объем матки. Однако у пациенток в группе ЛНГ-ВМС уровень гемоглобина был значительно (и вполне ожидаемо!) выше. Важно также, что частота возникновения побочных эффектов, таких как увеличение массы тела, болезненность/набухание молочных желез, головная боль, бессонница/нарушения сна, депрессия/расстройства настроения, кожные заболевания/акне и дискомфорт при половом акте/снижение либидо, была сопоставима в обеих группах лечения. В свете безопасности и комплаентности терапии представляют интерес результаты систематического обзора и байесовского анализа, проведенных R.-R. Li и соавт. (2024) [17]. Он показал, что наиболее частыми побочными реакциями при приеме диеногеста следует считать АМК (55%; 95% ДИ 37-73), аменорею (17%; 95% ДИ 2-42) и отеки (13%; 95% ДИ 3-28). Кроме того, сообщалось о боли в животе и спине, диарее, тошноте и рвоте, а также об анемии, что не противоречит данным общей характеристики лекарственного препарата (ОХЛП, ранее - инструкции к лекарственному препарату) [16]. Авторы подчеркивают, что существует вероятность снижения минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника, а также перитонита и геморрагического шока, ассоциированных с самим заболеванием, что требует от клинициста персонифицированной оценки возможных рисков, особенно при тяжелых формах эндометриоза, подразумевающих необходимость длительного лечения. Между тем в своем систематическом обзоре и метаанализе H. Wu и соавт. (2024) привели убедительные доказательства эффективности диеногеста при его использовании в рамках длительной консервативной терапии глубокого инфильтративного эндометриоза: облегчение симптомов, связанных с болью, и значительное уменьшение размеров очагов поражения [29]. Анализ включал 5 клинических исследований с участием 256 женщин. Авторы отметили значимое (р<0,00001) изменение таких параметров, как дисменорея (MD 4,24; 95% ДИ 2,92-5,56), тазовая боль, не связанная с менструацией (MD 3,11; 95% ДИ 2,34-3,88), диспареуния (MD 1,93; 95% ДИ 1,50-2,37), дисхезия (MD 2,48; 95% ДИ 1,83-3,12) и размер ректосигмоидного узла (MD 0,32; 95% ДИ 0,18-0,46). При этом по сравнению с уровнями до начала лечения у пациенток чаще отмечались головная боль [относительный риск (ОР) 0,03; 95% ДИ 0,00-0,23; р=0,0006) и снижение либидо (ОР 0,08; 95% ДИ 0,01-0,62; р=0,02), а также не было отмечено существенного улучшения встречаемости дизурии в динамике (р>0,05). С их мнением перекликается публикация клинического случая [30], авторы которой называют диеногест "игроком, меняющим правила игры при глубоком инфильтративном эндометриозе" [30]. Пациентка N, 36 лет, обратилась в урогинекологическую клинику с жалобами на посткоитальное кровотечение и образование во влагалище. Годом ранее ей были проведены лапаротомия, миомэктомия, удаление ректовагинальных кист и эндометриоидных очагов из дугласова пространства. С тех пор она не получала никакого лечения. При осмотре с помощью гинекологического зеркала было обнаружено плотное образование размером 3 см, похожее на язык, растущее из заднего свода влагалища и вызывающее контактное кровотечение. УЗИ органов малого таза выявило наличие образования размером 3,5×2,4×1,9 см, расположенного позади шейки матки. Биопсия подтвердила наличие глубокоинфильтрирующего эндометриоидного образования в заднем своде влагалища и дугласовом пространстве, которое хорошо отреагировало на пероральный прием диеногеста. После 3 мес лечения у пациентки не было никаких симптомов, а образование при ректовагинальном исследовании уменьшилось до 1 см. При ректовагинальном обследовании и УЗИ органов малого таза через 9 мес терапии было четко установлено, что очаги эндометриоза находятся в стадии ремиссии. У пациентки наблюдались минимальные побочные эффекты от приема диеногеста, а именно длительные кровянистые выделения во время менструации, которые также прекратились через 9 мес терапии. Это первый зарегистрированный случай успешного уменьшения размеров глубокоинфильтрирующего эндометриоза в ректовагинальной области с 3 см до размеров, не определяемых при УЗИ и вагинальном обследовании, что демонстрирует эффективность применения диеногеста в качестве метода лечения ректовагинального эндометриоза и подчеркивает его перспективность в качестве стандартного подхода к долгосрочному лечению рецидивирующего, хронического и изнурительного эндометриоза. Обращает на себя внимание рост числа публикаций относительно возможности использования терапии прогестагенами при эндометриомах яичников [31, 32]. Так, метаанализ A. Eberle и соавт. (2024), включивший 33 полнотекстовые статьи, показал, что диеногест значительно уменьшает диаметр кисты (уменьшение на 1,32 см; 95% ДИ 0,91-1,73; n=418 кист) и ее объем (средняя разница в логарифмически преобразованном объеме - 1,35; 95% ДИ 0,87-1,83; n=282). Аналогичное снижение наблюдалось при приеме КОК (1,06 см; 95 % ДИ 0,59-1,53; n=455), агонистов ГнРГ (1,17 см; 95% ДИ 0,42-1,92; n=128), норэтинодрона ацетата (0,6 см; 95% ДИ 0,27-0,94; n=88) и даназола (1,95 см; 95% ДИ 1,18-2,73; n=34). Норэтиндрона ацетат также был эффективен в уменьшении объема эндометриомы в сочетании с ингибитором ароматазы (средняя разница в логарифмически преобразованном объеме - 1,47; 95% ДИ 0,16-2,78; n=34) [31]. В то же время P. S. Thiel и соавт. (2024) в своем метаанализе, цель которого заключалась в оценке влияния гормональной терапии эндометриоза на размер эндометриоидных кист яичников, подтвердили, что гормональная терапия может существенно уменьшить размер эндометриомы. Однако в настоящее время персонифицированный прогноз отсутствует. Иначе говоря, неясно, насколько именно уменьшится размер опухоли у конкретной пациентки [32]. Этот обзор включал 16 исследований с участием 888 пациенток, получавших диеногест (7 исследований), другие прогестины (4), КОК (2) и другие виды супрессивной терапии (3). В целом уменьшение объема эндометриом стало статистически значимым через 6 мес и составило в среднем 55% (95% ДИ от -40 до -71; p<001). Наибольшее уменьшение наблюдали при применении диеногеста и норэтиндрона ацетата в сочетании с летрозолом, за ними следовали релуголикс и лейпролида ацетат. При использовании КОК или других прогестинов уменьшение объема не было статистически значимым. Интересна дискуссия, развернувшаяся на просторах PubMed, по поводу вклада диеногеста в исходы программ ВРТ. W. Shao и соавт. в своем систематическом обзоре и метаанализе (2023) [33], включившем 5 исследований с участием 568 женщин с эндометриозом, отметили в группе леченных диеногестом (в сравнении с получавшими негормональную терапию) повышение вдвое (р=0,003) частоты клинических беременностей, как в целом (ОШ 2,055; 95% ДИ 1,275-3,312), так и среди пациенток, которым был выполнен перенос "свежих" эмбрионов (ОШ 1,848; 95% ДИ 1,234-2,767). Аналогичная закономерность была отмечена авторами в отношении частоты живорождений (соответственно ОШ 2,136; 95% ДИ 1,223-3,734; р=0,008 и ОШ 2,132; 95% ДИ 1,090-4,169; p=0,027). В то же время в группе длительного применения агонистов ГнРГ оба показателя были значимо выше (р<0,03), что перекликается с результатами метаанализа (2023), не подтвердившего эффективность предварительной терапии диеногестом у женщин с эндометриозом перед экстракорпоральным оплодотворением (количество зрелых ооцитов, частота клинической беременности, частота живорождения) [34]. Вместе с тем целесообразность такой терапии продолжает оставаться предметом пристального внимания исследователей [35]. Систематический обзор и метаанализ (2024), включивший 5 исследований с участием 723 человек, показал, что в настоящий момент остается неопределенность в отношении того, влияет ли длительный прием диеногеста на частоту живорождения (ОШ 1,42; 95% ДИ 0,29-6,84) и частоту клинической беременности (ОШ 1,33; 95% ДИ 0,31-5,65) по сравнению с обычным экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО). Кроме того, та же неопределенность сохраняется в отношении влияния вмешательства на частоту живорождения (ОШ 1,46; 95% ДИ 0,63-3,37) и частоту клинической беременности (ОШ 1,32; 95% ДИ 0,78-2,23) по сравнению с длительной терапией агонистами ГнРГ перед ЭКО. В то же время нет сомнений, что у диеногеста есть несомненное преимущество с точки зрения влияния на фертильность в целом ввиду особенностей его влияния на эндометрий [36]. Исследования in vitro показали, что диеногест подавляет пролиферацию и теломеразную активность мезенхимальных стволовых клеток эндометрия, а также снижает экспрессию генов, связанных с воспалением и клеточным ростом, что способствует контролю заболевания даже при низкой экспрессии прогестероновых рецепторов. Диеногест оказывает благоприятное влияние на эутопический и эктопический эндометрий при эндометриозе, снижая экспрессию YAP1 и miR-21-5p, что приводит к восстановлению чувствительности к прогестерону (увеличение PGR) и улучшению децидуализации, способствуя впоследствии регрессии эктопических очагов и улучшению функции эутопического эндометрия, причем можно предположить аналогичный механизм действия в отношении переходной зоны. В своей обзорной статье S. Tayade и соавт. (2023) [37] подчеркнули, что с учетом целей лечения (облегчение симптомов, предотвращение развития заболевания и сохранение фертильности в будущем) терапия прогестагенами имеет приоритет и в когорте пациенток подросткового возраста, а диеногест, по их мнению, "стал основным средством для подавления активности и терапии эндометриоза" у юных женщин. Авторы представили обзор (PubMed и Google Scholar) результатов применения диеногеста для лечения эндометриоза у подростков в период с 2015 по 2022 г. В итоговое исследование вошло 14 работ, которые показали, что ежедневный прием диеногеста в дозе 2 мг эффективно уменьшает очаги эндометриоза, облегчает боль и улучшает показатели качества жизни. В большинстве из них было показано, что диеногест безопасен, хорошо переносится, имеет предсказуемые и умеренные побочные эффекты, обеспечивает высокую приверженность лечению и редко приводит к отказу от терапии. В целом исследования показали, что диеногест безопасен и эффективен в отношении уменьшения симптомов эндометриоза у подростков. Следует подчеркнуть, что в российских реалиях при назначении лечения подросткам особенно важно наличие соответствующего официального показания в ОХЛП [38]. Интересно, что диеногест широко рассматривается исследователями как перспективный препарат и "золотой стандарт" сравнения также при оценке эффективности терапии второй линии эндометриоза. В сетевом метаанализе данных 8 РКИ (2025), включивших данные 3259 пациенток, в которых оценивали влияние аналогов диеногеста и ГнРГ на дисменорею, диспареунию и боли в области таза, не связанные с менструацией, было показано, что обе дозы антагониста ГнРГ, а также диеногест оказались более эффективны по сравнению с плацебо в отношении нестероидных противовоспалительных препаратов, а в отношении снижения диспареунии диеногест превосходил как плацебо, так и обе дозы антагониста ГнРГ. Сетевой метаанализ также показал, что диеногест обладал лучшим профилем безопасности при наименьших побочных эффектах [38]. Прогестагены как профилактика рецидивов эндометриоза после хирургического лечения В своем систематическом обзоре с метаанализом, охватившем результаты 9 исследований с участием в общей сложности 1668 пациенток, M. Ludovico и соавт. (2024) привели доказательства, что диеногест значительно и сопоставимо с агонистами ГнРГ снижает частоту рецидивов кист после хирургического лечения по сравнению с плацебо (p<0,0001). Вторичный анализ показал, что у пациенток, принимавших диеногест, наблюдалось более выраженное снижение болевых ощущений в течение 6 мес после операции по сравнению с группой плацебо, причем этот эффект был описан в каждом исследовании. Что касается побочных эффектов, по сравнению с агонистами ГнРГ терапия диеногестом после хирургического лечения эндометриоза чаще сопровождалась кровянистыми выделениями (р=0,0007) и прибавкой массы тела (р=0,03), но значимо реже - развитием приливов (р=0,0006) и "тенденцией к сухости влагалища" [39]. Однако совсем по-иному в этом свете выглядят результаты систематического обзора и сетевого метаанализа Y. Zheng и соавт. (2023), показавших, что терапия диеногестом после лапароскопической операции, направленной на восстановление и сохранение фертильности, ассоциируется с самой низкой частотой рецидивов и самой высокой частотой наступления желанной беременности [40]. В обзоре было проведено сравнение эффективности и безопасности диеногеста, лейпролида, даназола, гестринона, мифепристона и ЛНГ-ВМС в ракурсе облегчения симптомов и замедления рецидива наружного эндометриоза после органосохраняющей операции у пациенток, заинтересованных в деторождении. В итоге диеногест, лейпрорелин, гестринон и ЛНГ-ВМС были более эффективны, чем плацебо, а диеногест значимо превосходил мифепристон и даназол. Вместе с тем по частоте рецидивов заболевания после операции, направленной на сохранение фертильности, диеногест, лейпрорелин, гестринон, мифепристон и ЛНГ-ВМС уступали плацебо. Однако по частоте наступления в последующем клинической беременности диеногест и лейпрорелин показали лучшие результаты, чем плацебо, при этом диеногест превосходил даназол, гестринон и мифепристон. Авторы подчеркивают, что частота наступления беременности при использовании диеногеста оказалась самой высокой. Особую группу пациенток с наружным эндометриозом, все же требующим хирургического лечения, формируют подростки, в группе которых несвоевременная диагностика и запоздавшее начало терапии могут оказывать особенно выраженное негативное влияние на физическое и эмоциональное состояние. Исследований этой когорты немного, тем интереснее публикация, посвященная оценке влияния годичной терапии диеногестом на клиническую картину, характер боли, психоэмоциональное состояние и показатели качества жизни подростков с эндометриозом после хирургического лечения, представленная отечественными авторами [21]. В исследовании приняли участие 32 девушки 13-17 лет с перитонеальным эндометриозом. Авторы показали, что годичная терапия диеногестом после хирургического лечения значимо улучшает качество жизни и значительно облегчает клинические симптомы, связанные с эндометриозом, в том числе дисменорею, тазовые боли, желудочно-кишечные расстройства и дизурию (p<0,001). Заключение Таким образом, в настоящее время лечение эндометриоза прогестагенами как терапия первой линии подтверждает свою эффективность и безопасность при различных формах заболевания и в когортах пациенток с разными потребностями. Наиболее широко публикации последних лет освещают возможности диеногеста, который выступает как "золотой стандарт" терапии боли (при сравнительной оценке эффективности других методов лечения). Еще одним направлением, важным для реальной клинической практики, в настоящее время является фармакоэкономика лечения хронических неинфекционных болезней [41], к которым по праву относится и эндометриоз. В этом свете важно отметить появление первого российского микронизированного диеногеста - препарата Норметрилла (производство "Биннофарм Групп", Россия), биоэквивалентного оригинальному лекарственному средству и разрешенного к применению для лечения эндометриоза у взрослых и детей в возрасте от 12 до 18 лет после наступления менархе [15]. Особо следует отметить, что в современных реалиях отечественный препарат наиболее финансово доступен, что повышает приверженность к терапии и дает возможность его длительного использования в комплексном лечении эндометриоза. Литература 1. ESHRE guideline endometriosis, 2022. URL: https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Endometriosis-guideline (дата обращения: 02.07.2025). 2. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации от 2024 г. "Эндометриоз". URL: https://cr.minzdrav.gov.ru (дата обращения: 04.07.2025). 3. Rahmioglu N., Mortlock S., Ghiasi M. et al. The genetic basis of endometriosis and comorbidity with other pain and inflammatory conditions // Nat. Genet. 2023. Vol. 55, N 3. P. 423-436. DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-023-01323-z Epub 2023 Mar 13. 4. Maulenkul T., Kuandyk A., Makhadiyeva D. et al. Understanding the impact of endometriosis on women's life: an integrative review of systematic reviews // BMC Women’s Health. 2024. Vol. 24, N 1. P. 524. DOI: https://doi.org/10.1186/s12905-024-03369-5 5. Szypłowska M., Tarkowski R., Kułak K. The impact of endometriosis on depressive and anxiety symptoms and quality of life: a systematic review // Front. Public Health. 2023. Vol. 11. Article ID 1230303. DOI: https://doi.org/10.3389/fpubh.2023.1230303 6. Mishra I., Melo P., Easter C. et al. Prevalence of adenomyosis in women with subfertility: systematic review and meta-analysis // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2023. Vol. 62, N 1. P. 23-41. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.26159 Epub 2023 Apr 28. 7. Van Gestel H., Bafort C., Meuleman C. et al. The prevalence of endometriosis in unexplained infertility: a systematic review // Reprod. Biomed. Online. 2024. Vol. 49, N 3. Article ID 103848. DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2024.103848 Epub 2024 Feb 2. 8. Muriithi F.G., Vij M., Mukherjee S., Emery S. A systematic review of the prevalence of overactive bladder in women with non-urinary tract endometriosis and the effect of endometriosis surgery on symptoms of overactive bladder // Int. Urogynecol. J. 2025. Vol. 36, N 4. P. 741-748. DOI: https://doi.org/10.1007/s00192-024-06018-5 Epub 2024 Dec 30. 9. Zhang Y., Liu H., Feng Ch. et al. Prevalence of sleep disturbances in endometriosis patients: a systematic review and meta-analysis // Front. Psychiatry. 2024. Vol. 15. Article ID 1405320. DOI: https://doi.org/10.3389/fpsyt.2024.1405320 10. Hamouda R.K., Arzoun H., Sahib I. et al. The comorbidity of endometriosis and systemic lupus erythematosus: a systematic review // Cureus. 2023. Vol. 15, N 7. Article ID e42362. DOI: https://doi.org/10.7759/cureus.42362 11. Vercellini P., Viganò P., Bandini V. et al. Association of endometriosis and adenomyosis with pregnancy and infertility // Fertil. Steril. 2023. Vol. 119, N 5. P. 727-740. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2023.03.018 Epub 2023 Mar 21. 12. Busnelli A., Di Simone N., Somigliana E. et al. Untangling the independent effect of endometriosis, adenomyosis, and ART-related factors on maternal, placental, fetal, and neonatal adverse outcomes: results from a systematic review and meta-analysis // Hum. Reprod. Update. 2024. Vol. 30, N 6. P. 751-788. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmae024 13. Sri Ranjan Y., Ziauddeen N., Stuart B. et al. The role of parity in the relationship between endometriosis and pregnancy outcomes: a systematic review and meta-analysis // Reprod. Fertil. 2023. Vol. 4, N 1. Article ID e220070. DOI: https://doi.org/10.1530/RAF-22-0070 Epub 2023 Jan 1. 14. Okoli U., Charoenngam N., Ponvilawan B. et al. Endometriosis and risk of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis // J. Womens Health (Larchmt.). 2023. Vol. 32, N 12. P. 1328-1339. DOI: https://doi.org/10.1089/jwh.2023.0091 Epub 2023 Oct 19. 15. Государственный реестр лекарственных средств : официальный сайт. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/ 16. Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Новгинов Д.С. и др. Клиническая фармакология. Акушерство. Гинекология. Бесплодный брак. 3-е изд., перераб. и доп. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2025. 560 с. 17. Li R.-R., Xi Q., Tao L. et al. A systematic review and Bayesian analysis of the adverse effects of dienogest // BMC Pharmacol. Toxicol. 2024. Vol. 25, N 1. P. 43. DOI: https://doi.org/10.1186/s40360-024-00767-1 18. Kou L., Huang Ch., Xiao D. et al. Pharmacologic interventions for endometriosis-related pain: a systematic review and meta-analysis // Obstet. Gynecol. 2025. Vol. 146, N 2. P. e23-e35. DOI: https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000005923 19. Piacenti I., Tius V., Federica Viscardi M. et al. Dienogest vs combined oral contraceptive: a systematic review and meta-analysis of efficacy and side effects to inform evidence-based guidelines // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2025. Vol. 104, N 8. P. 1424-1432. DOI: https://doi.org/10.1111/aogs.15145 Online ahead of print. 20. Rathinam K.K., Abraham J.J., Karuppaiah H. et al. Evaluation of endpoints used in clinical trials on adenomyosis - a systematic review // Rev. Recent Clin. Trials. 2023. Vol. 18, N 2. P. 83-91. DOI: https://doi.org/10.2174/1574887118666230329104546 21. Khashchenko E.P., Uvarova E.V., Chuprynin V.D. et al. Pelvic pain, mental health and quality of life in adolescents with endometriosis after surgery and dienogest treatment // J. Clin. Med. 2023. Vol. 12, N 6. P. 2400. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm12062400 22. Alonso A., Gunther K., Maheux-Lacroix S., Abbott J. Medical management of endometriosis // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2024. Vol. 36, N 5. P. 353-361. DOI: https://doi.org/10.1097/GCO.0000000000000983 Epub 2024 Aug 17. 23. Qin Y., Yang X., Zhao Q. et al. Meta-analysis and network pharmacology studies of the clinical efficacy of Guizhi Fuling capsules/pills combined with dienogest in treating endometriosis // Medicine (Baltimore). 2024. Vol. 103, N 49. Article ID e40528. DOI: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000040528 24. Sargazi-Taghazi M., Ghaznavi H., Sheervalilou R. et al. Add-on effect of curcumin to dienogest in patients with endometriosis: a randomized, double-blind, controlled trial // Phytomedicine. 2025. Vol. 141. Article ID 156715. DOI: https://doi.org/10.1016/j.phymed.2025.156715 Epub 2025 Apr 1. 25. Ali M.K., Hussein R.S., Abdallah K.S., Mohamed A.A. The use of dienogest in treatment of symptomatic adenomyosis: a systematic review and meta-analysis // J. Gynecol. Obstet. Hum. Reprod. 2024. Vol. 53, N 7. Article ID 102795. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jogoh.2024.102795 Epub 2024 May 8. 26. Lin S., Chen Y., Yi J. et al. Dienogest treatment of symptomatic adenomyosis: an in-depth meta-analysis // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2025. Vol. 305. P. 365-374. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2024.12.048 Epub 2024 Dec 30. 27. Galati G., Ruggiero G., Grobberio A. et al. The role of different medical therapies in the management of adenomyosis: a systematic review and meta-analysis // J. Clin. Med. 2024. Vol. 13, N 11. P. 3302. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm13113302 28. Akhigbe R.E., Afolabi O.A., Adegbola C.A. et al. Comparison of the effectiveness of levonorgestrel intrauterine system and dienogest in the management of adenomyosis: a systematic review and meta-analysis // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2024. Vol. 300. P. 230-239. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2024.07.038 Epub 2024 Jul 17. 29. Wu H., Liu J.-J., Ye S.-T. et al. Efficacy and safety of dienogest in the treatment of deep infiltrating endometriosis: a meta-analysis // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2024. Vol. 297. P. 40-49. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2024.03.032 Epub 2024 Mar 27. 30. Tan A.W.M., Ho X.Y., Lee J.C.S. Deeply infiltrating endometriosis no more: dienogest as a game changer in rectovaginal endometriosis // Cureus. 2025. Vol. 17, N 6. Article ID e85165. DOI: https://doi.org/10.7759/cureus.85165 31. Eberle A., Nguyen D.B., Smith J.P. et al. Medical management of ovarian endometriomas: a systematic review and meta-analysis // Obstet. Gynecol. 2024. Vol. 143, N 1. P. 53-66. DOI: https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000005444 Epub 2023 Nov 9. 32. Thiel P.S, Donders F., Kobylianskii A. et al. The effect of hormonal treatment on ovarian endometriomas: a systematic review and meta-analysis // J. Minim. Invasive Gynecol. 2024. Vol. 31, N 4. P. 273-279. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jmig.2024.01.002 Epub 2024 Jan 6. 33. Shao W., Li Y., Wang Y. Impact of dienogest pretreatment on IVF-ET outcomes in patients with endometriosis: a systematic review and meta-analysis // J. Ovarian Res. 2023. Vol. 16, N 1. P. 166. DOI: https://doi.org/10.1186/s13048-023-01245-8 34. Li X., Lin J., Zhang L., Liu Y. Pretreatment of dienogest for women with endometriosis in in vitro fertilization: a systematic review and meta-analysis // Gynecol. Obstet. Invest. 2023. Vol. 88, N 3. P. 135-142. DOI: https://doi.org/10.1159/000529400 Epub 2023 Feb 3. 35. Reiter A., Balayla J., Dahdouh E.M., Awwad J.T. The effects of long-term dienogest therapy on in vitro fertilization outcomes in women with endometriosis: a systematic review and meta-analysis // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2024. Vol. 46, N 4. Article ID 102339. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jogc.2023.102339 Epub 2024 Jan 2. 36. Uzelli Şimşek H., Şimşek T., Duruksu G. et al. Different effect of dienogest on endometrium mesenchymal stem cells derived from healthy and endometriosis tissues // Balkan Med. J. 2024. Vol. 41, N 6. P. 484-490. DOI: https://doi.org/10.4274/balkanmedj.galenos.2024.2024-6-95 Epub 2024 Sep 18. 37. Tayade S., Rai S., Pai H. et al. Efficacy of dienogest in adolescent endometriosis: a narrative review // Cureus. 2023. Vol. 15, N 3. Article ID e36729. DOI: https://doi.org/10.7759/cureus.36729 38. Dick A., Matok I., Gutman-Ido E. et al. GnRH analogues and dienogest for second line treatment of endometriosis-associated pain: a systematic review, meta-analysis, and network meta-analysis // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2025. Vol. 312. Article ID 114093. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2025.114093 39. Ludovico M., Di Tucci Ch., Galati G. et al. The efficacy of dienogest in reducing disease and pain recurrence after endometriosis surgery: a systematic review and meta-analysis // Reprod. Sci. 2023. Vol. 30, N 11. P. 3135-3143. DOI: https://doi.org/10.1007/s43032-023-01266-0 Epub 2023 May 22. 40. Zheng Y., Ma R., Xu H. et al. Efficacy and safety of different subsequent therapies after fertility preserving surgery for endometriosis: a systematic review and network meta-analysis // Medicine (Baltimore). 2023. Vol. 102, N 31. Article ID e34496. DOI: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000034496 41. McQueen R.B., Anderson K.E., Levy J.F., Carlson J.J. Incorporating dynamic pricing in cost-effectiveness analysis: are known unknowns valuable? // Pharmacoeconomics. 2023. Vol. 41, N 3. P. 321-327. DOI: https://doi.org/10.1007/s40273-022-01230-x Epub 2023 Jan 19. Журналы «ГЭОТАР-Медиа»