Tolerability of multiphasic and monophasic combined hormonal contraceptives patients with uterine fibroids

Сайт издательства «Медиа Сфера» содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения. Результаты поиска: 0 Переносимость трехфазных и монофазных комбинированных гормональных контрацептивов пациентками с миомой матки Журнал: Проблемы репродукции. 2024;30(4): 78‑89 Прочитано: 1895 раз Как цитировать: В современном мире у женщин фертильного возраста увеличивается частота диагностирования миомы матки. Как и многие другие молодые женщины, пациентки с миоматозными узлами откладывают реализацию репродуктивной функции и заинтересованы в использовании эффективных методов контрацепции. Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) обеспечивают высокую надежность в отношении предотвращения нежелательной беременности. Наличие миоматозных узлов (при отсутствии показаний к оперативному лечению) не является ограничением для применения эстроген-гестагенных препаратов (I категория приемлемости для КГК) [1, 2]. Подавляющее большинство зарегистрированных в Российской Федерации КГК — таблетированные низкодозированные монофазные препараты, содержащие этинилэстрадиол (ЭЭ) в комбинации с различными прогестагенами. При их применении в организм женщины поступает одинаковая доза ЭЭ (20/30 мкг/сут) в дни использования «активных» таблеток. Трехфазный низкодозированный комбинированный оральный контрацептив (КОК) содержит ЭЭ в дозе 35 мкг/сутки в 1—7 таблетках и 30 мкг/сутки во всех остальных «активных» таблетках (8—21) и метаболически нейтральный 19-норстероид третьего поколения — дезогестрел (ДЗГ). Суммарная (цикловая) доза ДЗГ в трехфазном КГК снижена на 33% по сравнению с низкодозированными монофазными КОК соответствующего состава (ЭЭ+ДЗГ) за счет трехступенчатого изменения его дозы (50—100—150 мкг/сут) в равных долях таблеток в упаковке (7+7+7) [3]. Гормональная контрацепция с использованием КГК является высокоэффективным и обратимым методом предотвращения наступления беременности. Препараты данной группы доступны, просты и безопасны в применении, имеют положительные неконтрацептивные эффекты. При этом в первые 3 месяца использования КГК 20—30% женщин отмечают нерегулярные кровомазания/кровотечения из влагалища, тошноту, головную боль, отеки, кожную сыпь, увеличение и болезненность молочных желез [1]. До 15% пациенток указывают на снижение либидо при использовании КГК [4]. Каждая десятая пользовательница эстроген-гестагенных контрацептивов сообщает об изменении психоэмоционального состояния [5]. В ряде случаев побочные эффекты КГК связывают с влиянием различной суточной дозы ЭЭ в монофазных и трехфазных препаратах. В связи с наличием у ряда пациенток дискомфортных явлений при использовании КГК немаловажно с целью повышения комплаентности учитывать индивидуальную переносимость препаратов, объективизированную для сравнения в динамике. Оценка различных аспектов качества жизни с использованием валидированных опросников — несложный, надежный и эффективный инструмент для всестороннего анализа самочувствия пациенток при использовании лекарственных препаратов, в частности КГК. Крайне немногочисленные исследования по изучению побочных эффектов при применении КГК пациентками с миомой матки проведены при использовании монофазных препаратов. Сравнение переносимости трехфазных и монофазных гормональных контрацептивов женщинами с миомой матки не проводили. Цель исследования — изучить в сравнительном аспекте переносимость трехфазных и монофазных КГК с ЭЭ пациентками с миомой матки. Проведено сравнительное проспективное исследование по типу случай-контроль. Критерии включения в исследование для всех женщин: возраст от 18 до 45 лет (включительно); заинтересованность в контрацепции с применением КГК не менее 6 мес; отсутствие противопоказаний к КГК (состояния, относящиеся к категориям приемлемости 3 и 4 для использования КГК [1, 2]), эндометриоза, тяжелой соматической и/или психической патологии; подписанное информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Дополнительные критерии включения в основную группу и группу сравнения: наличие миоматозных узлов (типы 3—6 по классификации FIGO (2011) [6]); отсутствие показаний к хирургическому лечению миомы матки. Первоначально у 162 женщин оценены анамнестические данные и результаты ультразвукового исследования органов малого таза (высокочастотный трансвагинальный датчик; ≥8 мГц). В исследование включены 83 пациентки с миомой матки и 30 здоровых женщин. Сформированы группы наблюдения: I (основная группа: n=26) — пациентки с миомой матки, использующие трехфазный КГК, содержащий ЭЭ и дезогестрел; II (группа сравнения: n=57) — пациентки с миомой матки, использующие монофазные КГК, содержащие 30 мкг ЭЭ (подгруппа IIа: n=30) и 20 мкг ЭЭ (подгруппа IIб: n=27) в сутки; III (контрольная группа: n=30) — здоровые женщины, использующие монофазные КГК с ЭЭ. Все участницы применяли КГК в циклическом режиме. Группы исследования не имели различий по анамнестическим данным, в том числе по особенностям быта, уровню образования, семейным и профессиональным взаимоотношениям. Через 3 и 6 мес от начала использования КГК фиксировали побочные эффекты в дни приема «активных» и «неактивных» таблеток в упаковке препарата. Для динамического контроля сексуальной функции (исходно, через 3 и 6 мес применения КГК) использовали опросник «Индекс женской сексуальности» (FSFI — Female sexual function index). FSFI состоит из 19 вопросов для оценки шести параметров: желание, возбуждение, интенсивность любрикации, оргастичность, сексуальная удовлетворенность, боль и/или дискомфорт в течение и/или после полового акта. Данный валидированный опросник позволяет проанализировать качество сексуальной жизни женщины и диагностировать сексуальную дисфункцию при FSFIобщий менее 26 баллов [7]. С помощью шкалы депрессии Бека оценивали наличие и выраженность психоэмоциональных нарушений (исходно, через 3 и 6 мес применения КГК) у женщин, включенных в исследование. Данный тест-опросник состоит из 21 признака, каждый из которых содержит несколько утверждений, ранжированных по мере увеличения доли симптома с оценкой респондентами от 0 до 3. Сумма баллов шкалы Бека отражает психоэмоциональное состояние респондента: 0—9 баллов — отсутствие депрессивных симптомов, 10—15 — легкая депрессия (астено-субдепрессивная симптоматика), 16—19 — умеренная депрессия, 20—29 — выраженная депрессия, 30—63 — тяжелая депрессия [8]. Для оценки качества жизни (исходно и через 6 мес применения КГК) применяли опросник «The Short Form-36 Medical Outcomes Study (SF-36)» (модифицированная версия для России). Каждая из восьми шкал-категорий настоящей анкеты сформирована из 2—10 вопросов (всего 36). В соответствии с инструкцией к SF-36 проведена обработка полученных данных и оценены результаты каждого из 8 доменов, двух общих параметров (физический и психологический компоненты здоровья), суммы показателей по обеим шкалам (норма — 100 и более баллов) [9]. Удовлетворенность применением КГК (через 3 и 6 мес от начала приема) оценивали с использованием шкалы Лайкерта (шкала суммарных оценок). Участницам предложено ответить на вопрос: «Насколько Вы удовлетворены используемым методом контрацепции», выбрав один из вариантов ответа: чрезвычайно довольна, довольна, относительно довольна, скорее недовольна, совершенно недовольна. Статистический анализ проводили с использованием программы SPSS Statistics. Для проверки нормальности распределения применяли критерий Шапиро—Уилка. Значения изучаемых показателей имели нормальное распределение. Проводили расчет среднего (M) и стандартного отклонения (σ) для возраста пациенток и значений параметров используемых опросников. При сравнительном анализе средних значений использован критерий Стьюдента (t-критерий). Критерий согласия χ2 (хи-квадрат) применяли для оценки значимости в распределении качественных показателей. Уровень статистической значимости составил p0,05). Участницы исследования не нарушали режим использования препаратов. В течение периода наблюдения не зарегистрировано наступление беременности у 100% (n=113) пациенток (с миомой матки и здоровых). Все участницы отмечали наличие регулярных менструальноподобных кровотечений в безгормональном интервале при применении КГК. Через 3 и 6 мес от начала наблюдения оценивали побочные эффекты КГК в дни использования «активных» таблеток. Пациентки основной группы, применявшие трехфазные КОК (ЭЭ+ДЗГ), реже отмечали появление нерегулярных межменструальных кровянистых выделений из влагалища в первые 3 месяца использования КГК по сравнению с женщинами подгруппы IIб (применявшими КГК с 20 мкг ЭЭ/сутки) группы сравнения (p0,05). Чаще других у пользовательниц КГК (n=113) через 3 и 6 мес соответственно, отмечено увеличение молочных желез (14,2; 5,3%), эпизоды головной боли (8; 4,4%) и отеков (7,1; 4,4%), а также изменение массы тела (6,2%; 3,5%) (табл. 1). У 7 (6,2%) из 113 женщин зарегистрировано увеличение массы тела на 2—3 кг в течение 6-месячного наблюдения, что не привело к статистически значимому изменению индекса массы тела (ИМТ) как у данных пациенток (22,3±1,1; 22,6±1,0; p>0,05), так и у всех женщин, включенных в исследование (22,2±0,5; 22,6±0,6; p>0,05). Таблица 1. Частота выявления побочных эффектов комбинированных гормональных контрацептивов у пациенток с миомой матки и здоровых женщин при применении эстроген-гестагенных контрацептивных таблеток | Побочные эффекты | Участницы исследования (n=113) | ||||||| | основная группа (I) миома матки +трехфазный КГК 21+7 (n=26) | группа сравнения (II) миома матки+монофазные КГК (n=57) | контрольная группа (III) здоровые +монофазные КГК 21+7; 24+4 (n=30) | |||||| | (IIа) 30 мкг ЭЭ/сутки 21+7 (n=30) | (IIб) 20 мкг ЭЭ/сутки 24+4 (n=27) | ||||||| | через 3 мес | через 6 мес | через 3 мес | через 6 мес | через 3 мес | через 6 мес | через 3 мес | через 6 мес | | | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | | | Кровянистые выделения из половых путей | 2 (8) | 0 (0) | 3 (10) | 0 (0) | 7 (30) | 1 (4) | 3 (10) | 0 (0) | | p1—5<0,05; p2—5<0,05; p4—5<0,05; p5—6<0,05 | |||||||| | Увеличение молочных желез | 3 (11) | 1 (4) | 5 (18) | 2 (7) | 3 (10) | 1 (4) | 5 (18) | 2 (7) | | Болезненность молочных желез | 1 (4) | 0 (0) | 2 (7) | 0 (0) | 1 (4) | 1 (4) | 2 (7) | 0 (0) | | Лакторея | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | | Головная боль | 3 (11) | 1 (4) | 2 (7) | 1 (3) | 1 (4) | 1 (4) | 3 (10) | 2 (7) | | Боль в животе | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | | Тошнота | 0 (0) | 0 (0) | 2 (7) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 2 (7) | 0(0) | | Рвота | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | | Диарея | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | | Крапивница | 3 (11) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 1 (3) | 0 (0) | | Другая кожная сыпь | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | | Другие аллергические реакции | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | | Отеки | 3 (11) | 3 (11) | 2 (7) | 1 (3) | 1 (4) | 0 (0) | 2 (7) | 1 (3) | | Снижение массы тела | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | | Увеличение массы тела | 4 (15) | 2 (8) | 2 (7) | 2 (7) | 0 (0) | 0 (0) | 1 (3) | 0 (0) | | Снижение настроения | 1 (4) | 1 (4) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | | Лабильность настроения | 3 (11) | 3 (11) | 2 (7) | 1 (3) | 3 (10) | 1 (4) | 1 (3) | 0 (0) | | Снижение либидо | 2 (8) | 2 (8) | 1 (3) | 1 (3) | 2 (7) | 1 (4) | 2 (7) | 2 (7) | | Повышение либидо | 1 (4) | 0 (0) | 1 (3) | 1 (3) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | | Увеличение отделяемого из влагалища | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | | Дискомфорт при использовании контактных линз | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | | p>0,05 для всех сравнений | Примечание. Здесь и в табл. 2, 6: данные представлены в виде n (%). Здесь и в табл. 2—6: КГК — комбинированные гормональные контрацептивы; ЭЭ — этинилэстрадиол. В течение периода наблюдения оценивали наличие побочных эффектов КГК в дни применения «неактивных» таблеток. Не было различий частоты дискомфортных явлений при использовании низкодозированных и микродозированных КГК с режимом применения 21/7 и 24/4 у пациенток с миомой матки, а также при сравнении со здоровыми женщинами (p>0,05) (табл. 2). Таблица 2. Частота выявления побочных эффектов комбинированных гормональных контрацептивов у пациенток с миомой матки и здоровых женщин в период безгормонального интервала | Побочные эффекты | Участницы исследования (n=113) | ||||||| | Основная группа (I) миома матки +трехфазные КГК 21+7 (n=26) | Группа сравнения (II) миома матки+монофазные КГК (n=57) | Контрольная группа (III) здоровые +монофазные КГК 21+7; 24+4 (n=30) | |||||| | (IIа) 30 мкг ЭЭ/сутки 21+7 (n=30) | (IIб) 20 мкг ЭЭ/сутки 24+4 (n=27) | ||||||| | через 3 мес | через 6 мес | через 3 мес | через 6 мес | через 3 мес | через 6 мес | через 3 мес | через 6 мес | | | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | | | Увеличение молочных желез | 0 (0) | 0 (0) | 1 (3) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | | Болезненность молочных желез | 1 (4) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 1 (4) | 1 (4) | 0 (0) | 0 (0) | | Лакторея | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | | Головная боль | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 1 (4) | 1 (4) | 0 (0) | 0 (0) | | Боль в животе | 2 (8) | 1 (4) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 1 (4) | 0 (0) | | Тошнота | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | | Рвота | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | | Диарея | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | | Крапивница | 1 (4) | 1 (4) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | | Другая кожная сыпь | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | | Другие аллергические реакции | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | | Отеки | 2 (8) | 1 (4) | 0 (0) | 0 (0) | 1 (4) | 1 (4) | 0 (0) | 0 (0) | | Снижение массы тела | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 1 (4) | 1 (0) | 0 (0) | 0 (0) | | Увеличение массы тела | 1 (4) | 1 (4) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | | Снижение настроения | 1 (4) | 1 (4) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | | Лабильность настроения | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 1 (4) | 1 (4) | 2 (8) | 1 (4) | | Снижение либидо | 2 (8) | 2 (8) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | | Повышение либидо | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 2 (8) | 2 (8) | 0 (0) | 0 (0) | | Увеличение отделяемого из влагалища | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | | Дискомфорт при использовании контактных линз | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | | p>0,05 для всех сравнений | Для контроля женской сексуальности, психоэмоционального состояния и оценки качества жизни при применении КГК использовали валидированные опросники (FSFI, шкала Бека, SF-36). Данные 8 (7,1%) из 113 анкет участниц не учтены при подсчете показателей: 3 женщины не заполнили соответствующие опросники, 5 — заполнили с дефектами. При сравнении исходных показателей FSFI у пациенток с миомой матки и здоровых женщин не выявлены различия. Через 3 и 6 мес использования как трехфазных (24,6±8,9; 26,4±9,2; 26,4±9,2; p>0,05), так и низкодозированных (25,8±7,4; 27,1±6,3; 26,9±6,3; p>0,05) и микродозированных монофазных (25,7±4,6; 26,9±6,3; 26,4±6,3; p>0,05) КГК у пациенток с миомой матки не выявлено снижение сексуальной функции по шкале FSFI по сравнению с исходными показателями и с данными контрольной группы (p>0,05). Не отмечены различия при сравнении динамических показателей FSFI у здоровых женщин в течение периода наблюдения (26,8±4,7; 26,9±6,3; 28,2±4,2; p>0,05) (табл. 3). Таблица 3. Показатели индекса сексуальной функции (FSFI) пациенток с миомой матки и здоровых женщин | Показатели | Участницы исследования (n=105 из 113) | ||||||||||| | основная группа (I) миома матки +трехфазные КГК 21+7 (n=25 из 26) | группа сравнения (II) миома матки+монофазные КГК (n=52 из 57) | контрольная группа (III) здоровые +монофазные КГК 21+7; 24+4 (n=28 из 30) | |||||||||| | (IIа) 30 мкг ЭЭ/сутки 21+7 (n=27 из 30) | (IIб) 20 мкг ЭЭ/сутки 24+4 (n=25 из 27) | ||||||||||| | исходно | через 3 мес | через 6 мес | исходно | через 3 мес | через 6 мес | исходно | через 3 мес | через 6 мес | исходно | через 3 мес | через 6 мес | | | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | | | Желание | 5,1±2,4 | 5,0±3,1 | 5,2±3,1 | 5,3±2,4 | 5,2±3,1 | 5,2±3,1 | 5,1±2,8 | 5,2±3,1 | 5,2±3,1 | 4,4±1,2 | 5,2±3,1 | 4,4±1,2 | | Возбуждение | 4,9±1,4 | 4,9±0,8 | 5,0±0,8 | 4,9±1,4 | 5,0±0,8 | 5,0±0,8 | 5,0±0,8 | 5,0±0,8 | 5,0±0,8 | 5,1±0,9 | 5,0±0,8 | 5,1±0,9 | | Любрикация | 4,8±0,9 | 4,9±1,6 | 4,9±1,6 | 4,7±0,9 | 4,9±1,6 | 4,7±1,2 | 4,9±0,9 | 4,8±1,2 | 4,9±1,6 | 4,9±0,3 | 5,0±1,6 | 4,8±0,3 | | Оргазм | 4,5±0,8 | 4,6±1,2 | 4,6±1,2 | 4,4±0,3 | 4,6±1,2 | 4,6±1,2 | 4,3±1,6 | 4,6±1,2 | 4,6±1,2 | 4,7±1,5 | 4,6±1,2 | 4,8±1,5 | | Сексуальное удовлетворение | 5,0±0,6 | 4,9±0,7 | 4,9±0,7 | 5,1±0,6 | 4,9±0,7 | 5,1±0,7 | 4,9±0,7 | 4,9±0,7 | 4,9±0,7 | 5,1±2,3 | 4,9±0,7 | 5,2±1,9 | | Боль | 5,6±1,4 | 5,7±1,5 | 5,7±1,5 | 5,5±2,1 | 5,7±1,5 | 5,7±1,5 | 5,7±1,5 | 5,7±1,5 | 5,7±1,5 | 5,8±0,8 | 5,7±1,5 | 5,8±0,8 | | Всего | 24,6±8,9 | 26,4±9,2 | 26,4±9,2 | 25,8±7,4 | 27,1±6,3 | 26,9±6,3 | 25,7±4,6 | 26,9±6,3 | 26,4±6,3 | 26,8±4,7 | 26,9±6,3 | 28,2±4,2 | | p>0,05 для всех сравнений | Примечание. Здесь и в табл. 4, 5: данные представлены в виде M±m. Учитывая отсутствие различий в группах женщин при детальном анализе данных FSFI, мы объединили результаты всех участниц (n=105 из 113). Не отмечены изменения либидо у женщин, включенных в исследование, при использовании КГК в течение 6 мес (табл. 4). Таблица 4. Показатели индекса сексуальной функции (FSFI) всех участниц исследования | Показатели | Участницы исследования (n=105 из 113) | || | исходно | через 3 мес использования КГК | через 6 мес использования КГК | | | 1 | 2 | 3 | | | Желание | 5,0±1,7 | 5,1±1,3 | 5,0±0,9 | | Возбуждение | 4,9±0,7 | 5,0±1,1 | 5,0±0,8 | | Любрикация | 4,8±0,6 | 4,9±0,8 | 4,8±0,5 | | Оргазм | 4,6±0,8 | 4,6±0,5 | 4,6±0,7 | | Сексуальное удовлетворение | 4,9±1,1 | 4,9±0,9 | 5,0±0,4 | | Боль | 5,6±1,3 | 5,7±1,1 | 5,7±0,6 | | Сумма | 25,7±4,8 | 26,8±3,7 | 26,9±4,4 | | p>0,05 для всех сравнений | Для контроля психоэмоционального состояния при использовании КГК участницы исследования заполняли шкалу депрессии Бека. Исходно в основной группе (n=25 из 26) у 2 пациенток выявлена умеренная депрессия по шкале Бека (17 и 17 баллов) и еще у 2 пациенток — субдепрессия (10 и 15 баллов). Через 3 и 6 мес использования трехфазного КГК зарегистрировано сохранение депрессивных проявлений у одной из двух пациенток, исходно имевших умеренную депрессию; у второй пациентки психоэмоциональное состояние в динамике улучшилось и оценено в 10 баллов, что соответствует субдепрессии. Астено-субдепрессивная симптоматика без какого-либо ухудшения сохранялась у тех же двух женщин, у которых отмечена субдепрессия при вступлении в исследование (рис. 1). Рис. 1. Динамика частоты и выраженности депрессии по шкале Бека в течение периода наблюдения пациенток основной группы. При исходной оценке психоэмоционального состояния у женщин группы сравнения по шкале Бека выявлена субдепрессия (от 10 до 15 баллов) у трех пациенток подгруппы IIа (n=27 из 30) и у 2 женщин подгруппы IIб (n=25 из 27). Через 3 и 6 мес использования низкодозированных монофазных КГК (подгруппа IIа) у 2 женщин с астено-субдепрессивную симптоматику, зарегистрировано сохранение субдепрессии без отрицательной динамики, у третьей пациентки — отсутствие изменений по шкале Бека (8 баллов) (рис. 2). У 2 женщин, применяющих микродозированные монофазные КГК (подгруппа IIб), в течение периода наблюдения отмечено сохранение субдепрессии без отрицательной динамики (рис. 3). Рис. 2. Динамика частоты и выраженности депрессии по шкале Бека в течение периода наблюдения пациенток группы сравнения (IIа). Рис. 3. Динамика частоты и выраженности депрессии по шкале Бека в течение периода наблюдения пациенток группы сравнения (IIб). У пациенток контрольной группы (n=28 из 30) не зарегистрированы депрессивные проявления исходно и в динамике. В целом психоэмоциональное состояние всех женщин (n=105 из 113), использовавших КГК, не изменилось в течение периода наблюдения (7,5±3,1; 7,4±3,2; 7,2±3,9; p>0,05). Согласно дизайну исследования проведена оценка качества жизни участниц с использованием опросника SF-36. Исходно у пациенток с миомой матки зарегистрировано сниженное качество жизни (менее 100 баллов) в целом и по сравнению с данным показателем у здоровых женщин (I—II: 95±5 баллов; III: 103±11 баллов; p<0,05). Через 6 мес наблюдения зарегистрировано повышение качества жизни у пациенток с миомой матки при использовании трехфазных (I: 94±4; 101±10 баллов; p<0,05) и монофазных (II: 95±6; 101±9 баллов; p0,05). Не отмечены изменения показателей SF-36 у здоровых женщин при применении КГК в течение исследования (p>0,05) (табл. 5). Таблица 5. Показатели качества жизни участниц исследования по шкале SF-36 | Показатели | Участницы исследования (n=105 из 113) | ||||||| | основная группа (I) миома матки +трехфазные КГК 21+7 (n=25 из 26) | группа сравнения (II) (миома матки+монофазные КГК) (n=34 из 57) | контрольная группа (III) здоровые +монофазные КГК 21+7; 24+4 (n=28 из 30) | |||||| | (IIа) 30 мкг ЭЭ/сутки 21+7 (n=27 из 30) | (IIб) 20 мкг ЭЭ/сутки 24+4 (n=25 из 27) | ||||||| | исходно | через 6 мес | исходно | через 6 мес | исходно | через 6 мес | исходно | через 6 мес | | | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | | | Физическое функционирование (PF) | 90±6 | 96±7 | 93±4 | 97±5 | 94±6 | 98±3 | 98±7 | 98±7 | | Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием (RP) | 85±12 | 93±6 | 87±12 | 95±4 | 87±10 | 95±8 | 93±7 | 94±8 | | Интенсивность боли (BR) | 72±17 | 89±13 | 70±17 | 90±11 | 74±17 | 88±5 | 92±13 | 94±10 | | Общее состояние здоровья (GH) | 71±15 | 80±11 | 74±15 | 83±10 | 74±9 | 84±5 | 84±11 | 85±01 | | Общее физическое благополучие (PH) | 45±7 | 54±9 | 54±7 | 58±9 | 54±7 | 58±9 | 57±5 | 57±4 | | Жизненная активность (VT) | 56±16 | 72±5 | 59±16 | 69±8 | 60±11 | 71±10 | 71±7 | 74±5 | | Социальное функционирование (SF) | 77±15 | 89±12 | 78±15 | 90±14 | 79±13 | 91±11 | 91±12 | 92±9 | | Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием (RE) | 74±18 | 82±4 | 73±18 | 85±6 | 75±14 | 84±6 | 86±4 | 85±7 | | Психическое здоровье (MH) | 68±16 | 77±14 | 70±16 | 81±7 | 72±14 | 80±6 | 82±14 | 80±10 | | Общее душевное благополучие (MH) | 39±11 | 51±10 | 38±11 | 49±10 | 40±8 | 52±12 | 51±10 | 52±7 | | Сумма PH и MH | 94±4 | 101±10 | 95±6 | 100±14 | 96±8 | 101±9 | 103±11 | 105±12 | | p1—2<0,05; p1—4<0,05; p1—6<0,05; p1—7<0,05; p2—3<0,05; p2—5<0,05; p3—4<0,05; p3—6<0,05; p3—7<0,05; p3—8<0,05; p4—5<0,05; p5—6<0,05; p5—7<0,05; p5—8<0,05 для всех параметров | За 6 мес проведения исследования с помощью шкалы Лайкерта дважды оценивали уровень удовлетворенности женщин применением КГК. В целом участницы исследования были довольны использованием КГК, большинство из них (98%) — «чрезвычайно довольны» или «довольны» (p<0,05) (табл. 6). Таблица 6. Уровень удовлетворенности применением комбинированных гормональных контрацептивов пациенток с миомой матки и здоровых женщин по шкале Лайкерта | Уровень удовлетворенности | Участницы исследования (n=113) | ||||||| | Основная группа (I) (миома матки +трехфазные КГК) (n=26) | Группа сравнения (II) (миома матки+монофазные КГК) (n=57) | Контрольная группа (III) (здоровые +монофазные КГК) (n=30) | |||||| | (IIа) 30 мкг ЭЭ/сутки (n=30) | (IIб) 15—20 мкг ЭЭ/сутки (n=27) | ||||||| | через 3 мес | через 6 мес | через 3 мес | через 6 мес | через 3 мес | через 6 мес | через 3 мес | через 6 мес | | | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | | | Чрезвычайно довольна | 11 (42) | 16 (61) | 10 (33) | 12 (40) | 13 (48) | 15 (55) | 18 (60) | 19 (63) | | p>0,05 для всех сравнений | |||||||| | Довольна | 11 (42) | 9 (35) | 17 (57) | 18 (60) | 12 (44) | 11 (41) | 11 (37) | 10 (34) | | p>0,05 для всех сравнений | |||||||| | Относительно довольна | 4 (16) | 1 (4) | 3 (10) | 0 (0) | 2 (8) | 1 (4) | 1 (3) | 1 (3) | | p1—3<0,05; p1—4<0,05; p1—80,05 для всех сравнений | |||||||| | Совершенно недовольна | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | | p>0,05 для всех сравнений | Наличие побочных эффектов у ряда пациенток, использующих КГК, не привело к прекращению использования эстроген-гестагенных контрацептивов в течение периода наблюдения. В настоящее время в Российской Федерации отмечается тенденция позднего материнства ввиду смещения приоритетов женщин в пользу профессиональной самореализации. При этом у более молодых пациенток репродуктивного возраста все чаще диагностируют миоматозные узлы. Данные женщины заинтересованы в подборе оптимальных технологий предупреждения нежелательной беременности. Доступными высокоэффективными средствами являются КГК с большим разнообразием комбинаций эстрогенных и гестагенных компонентов. По данным Федеральной службы государственной статистики, в Российской Федерации гормональные контрацептивы используют 11,7% женщин (2022) [10]. Не представлены статистические данные о количестве пациенток с миомой матки, использующих КГК. В свою очередь, согласно клиническим рекомендациям Минздрава России «Миома матки» (2020) любые фиксированные сочетания эстрогенов и прогестагенов могут быть рекомендованы для использования женщинами с миоматозными узлами [11]. В соответствии с ведущими директивными документами (руководство Всемирной организации здравоохранения «Медицинские критерии приемлемости использования методов контрацепции», 5-я редакция, 2015; Национальные медицинские критерии приемлемости методов контрацепции, 2023) миома матки относится к 1-й категории психоэмоционального (нет ограничений к применению метода контрацепции) для использования комбинированных гормональных методов контрацепции [1, 2]. Динамическое наблюдение и своевременное консультирование пациенток (особенно «на старте») при применении КГК позволяет повысить комплаентность к использованию данного метода контрацепции. В опубликованных работах ряда авторов срок наблюдения за женщинами, начинающими использовать КГК, составляет 6 мес, что считается достаточным для оценки различных аспектов применения эстроген-гестагенных контрацептивов [12]. В нашем исследовании срок наблюдения за пациентками, использовавшими КГК, сопоставим с соответствующим показателем у других авторов. В ряде случаев женщины, использующие КГК, отмечают наличие побочных эффектов. У 1—8% пользовательниц эстроген-гестагенных контрацептивов с ЭЭ развивается аменорея на фоне используемых препаратов [13, 14]. Отсутствие регулярных менструальноподобных кровотечений в безгормональный интервал при применении КГК не является жизнеугрожающим состоянием, однако в ряде случаев может быть поводом для отказа от использования данных контрацептивных препаратов. В настоящем исследовании ни одна пациентка не сообщала об отсутствии регулярных менструальноподобных реакций. До 20—30% женщин, применяющих КГК, сообщают о появлении у них нерегулярных кровомазаний/кровотечений из влагалища, отеков, кожной сыпи, головной боли, тошноты, нагрубания молочных желез, увеличения массы тела, изменения настроения и снижения либидо [1]. Перечисленные побочные эффекты не всегда ассоциированы с использованием КГК и могут возникать при применении таблеток-«пустышек» [15]. Участницы нашего исследования (24,2%) сообщали о наличии подобных дискомфортных явлений в дни использования «активных» таблеток, частота которых сопоставима с данными других авторов. В период безгормонального интервала появление побочных эффектов КГК отмечали 15,9% женщин, что меньше частоты подобных жалоб по данным исследования P.J. Sulak (2000), описавшего побочные эффекты в безгормональном интервале у 38—70% пользовательниц КГК с ЭЭ [16]. Все побочные эффекты у пациенток настоящего исследования были транзиторными и регрессировали без использования дополнительных лекарственных препаратов, что согласуется с данными литературы [17]. В нашем исследовании женщины с миомой матки, использующие трехфазные низкодозированные КГК, реже отмечали межменструальные кровянистые выделения из половых путей в первые 3 месяца наблюдения, чем пациентки с миоматозными узлами, которые применяли микродозированные монофазные КГК. Данные, касающиеся «контроля цикла», в нашем исследовании сопоставимы с мировыми: чем больше ЭЭ (30—35 мкг/сут по сравнению с 20 мкг/сут) в используемом КОК, тем меньше вероятность появления нерегулярных межменструальных кровянистых выделений [17]. Имеющаяся у женщин информация (в том числе из Интернет-ресурсов) о возможности увеличения массы тела при использовании КГК может быть одной из причин отказа от начала применения данного метода контрацепции. Однако согласно результатам Кохрановских обзоров (2008, 2014), причинно-следственная связь между использованием эстроген-гестагенных контрацептивов и повышением ИМТ отсутствует [18, 19]. В нашем исследовании не отмечено увеличение ИМТ у женщин, применяющих трехфазные и монофазные КГК. Для объективизации жалоб пациенток на снижение либидо, изменение настроения и оценки качества жизни использовали валидированные опросники. Несмотря на подробное инструктирование, 8 из 113 участниц не заполнили или неверно заполнили соответствующие анкеты, что привело к невозможности корректной обработки полученной от этих участниц информации. «Потеря данных» в нашем исследовании (проанализированы опросники 105 из 113 участниц) составила 7,1%, что сопоставимо с результатами исследования C. Lundin (2017), в котором аналогичный показатель составил 11,9% [5]. Известно, что некоторые женщины сообщают об изменении сексуальной функции во время использования КГК [20]. Участницы ретроспективных исследований отмечают увеличение сексуальности в период использования КГК; проспективных — и снижение, и увеличение либидо [21]. По данным Европейского общества сексуальной медицины, меньшинство женщин, использующих гормональные контрацетивы, испытывают изменения в сексуальном функционировании. Патофизиологическими механизмами, приводящими к сексуальным трудностям, считают угнетение овуляции и уменьшение увлажнения влагалища во время полового акта [22, 23]. В то же время положительные эффекты КГК (уменьшение циклической болевой симптоматики в малом тазу, уменьшение частоты и выраженности «гинекологической боли», характерной для миомы матки, меньшие объемы кровотечений по сравнению с естественным менструальным циклом, положительное воздействие на внешность при высокой контрацептивной надежности метода) оказывают благоприятное влияние на женскую сексуальную функцию [24]. В систематическом обзоре Z. Pastor и соавт. (2013), включающем 36 работ, не отмечены какие-либо изменения в сексуальном желании при использовании комбинированных оральных контрацептивов [4]. Результаты нашей работы согласуются с приведенными данными: не выявлено ухудшение сексуальной функции у пациенток с миомой матки и здоровых женщин в частности и в целом у всех участниц исследования, использующих трехфазные и монофазные КГК с ЭЭ в течение 6 мес. Жалобы единичных пациенток на снижение либидо не нашли объективного подтверждения при заполнении участницами опросника FSFI. По данным литературы, каждая десятая женщина отмечает изменение настроения на фоне приема КГК [5]. Результаты исследования A. Scheuringer и соавт. (2020) показали, что главными предикторами депрессивных проявлений у большинства пользовательниц КГК оказались исходные нарушения настроения и неудачный опыт применения комбинированной гормональной контрацепции в прошлом [25]. В свою очередь, такое состояние как «депрессивные расстройства» (или «некоторые виды депрессивных расстройств») относится к 1-й категории приемлемости для КГК и не является противопоказанием к использованию данных препаратов [1, 2]. В систематическом обзоре P.H. Pagano и соавт. (2016) не выявлена связь между применением КГК и ухудшением течения заболевания у пациенток с депрессивными проявлениями по сравнению с женщинами, не использующими контрацептивные эстроген-гестагенные препараты [26]. В проведенном нами исследовании у 9 из 77 участниц с миомой матки исходно отмечены психоэмоциональные нарушения (субдепрессия и умеренная депрессия). При использовании трехфазных и монофазных КГК в течение 6 мес у пациенток не наблюдалось повышение частоты и выраженности депрессии, напротив, отмечено уменьшение депрессивных проявлений у 2 женщин с миомой матки. В специальной научной литературе опубликованы немногочисленные результаты оценки качества жизни пациенток с миомой матки. Наличие миоматозных узлов приводит к снижению качества жизни пациенток согласно данным обобщенного обзора V.S.L. Williams и соавт. (2006) [27]. В исследовании S. Dilek и соавт. (2010) зарегистрировано уменьшение количества баллов у женщин с миомой матки по 6 из 8 доменов SF-36 по сравнению со здоровыми женщинами [28]. В нашей работе исходные значения показателей SF-36 у пациенток с миомой матки были существенно ниже, чем у здоровых участниц исследования (p<0,05), и ниже минимально нормальной суммы баллов SF-36 (100 баллов). При использовании трехфазных и монофазных КГК в течение периода наблюдения отмечено улучшение качества жизни участниц с миомой матки. Показатели доменов SF-36 у пациенток с миоматозными узлами сопоставимы с аналогичными параметрами у здоровых женщин через 6 мес применения КГК. Наличие побочных эффектов является одной из самых частых причин отказа от применения КГК. Для комплексной оценки переносимости эстроген-гестагенных контрацептивов необходимо оценивать удовлетворенность пациенток данным методом контрацепции, что в свою очередь, может повысить приверженность к использованию КГК. Существенное значение в повышении комплаентности имеет регулярное и качественное консультирование пациенток, начинающих использовать КГК. В современных исследованиях, как и в нашей работе, удовлетворенность приемом комбинированных контрацептивов оценивают с помощью шкалы Лайкерта [29, 30]. По результатам нашего исследования, 98% пациенток с миомой матки и 97% здоровых женщины были «чрезвычайно довольны» и «довольны» применением КГК. Все участницы исследования не прекратили использовать эстроген-гестагенные контрацептивы и продолжили применение данных препаратов через 6 мес наблюдения. Результаты нашего исследования показывают, что пациентки, использующие трехфазные комбинированные гормональные контрацептивы с этинилэстрадиолом, в первые 3 месяца применения препарата реже отмечают появление нерегулярных межменструальных кровянистых выделений из влагалища по сравнению с пользовательницами микродозированных монофазных комбинированных гормональных контрацептивов. Частота появления других побочных эффектов комбинированных гормональных контрацептивов не различалась в группах пациенток с миомой матки и здоровых женщин, а также не зависела от ежедневной дозы этинилэстрадиола (20—30—35 мкг/сутки) в применяемых средствах. В нашей работе использование трехфазных и монофазных комбинированных гормональных контрацептивов с этинилэстрадиолом пациентками с миомой матки и здоровыми женщинами не оказывало отрицательного влияния на либидо и психоэмоциональное состояние женщин. Результаты настоящего исследования показывают, что у пациенток с миомой матки применение как трехфазных, так и монофазных комбинированных гормональных контрацептивов с этинилэстрадиолом приводит к значимому улучшению качества жизни. Подавляющее большинство участниц исследования удовлетворены использованием различных по фазности комбинированных гормональных контрацептивов. Участие авторов: Концепция и дизайн исследования — Аганезова Н.В., Аганезов С.С. Сбор и обработка материала — Аганезова Н.В., Аганезов С.С., Буряк М.М. Статистический анализ данных — Буряк М.М. Написание текста — Аганезов С.С., Буряк М.М. Редактирование — Аганезова Н.В. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Литература / References: - Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use. 5th ed. Geneva. World Health Organization. 2015. - Национальные медицинские критерии приемлемости методов контрацепции. Адаптированный документ «Медицинские критерии приемлемости использования методов контрацепции ВОЗ. 5 издание. 2015». М. 2023. - Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., Иванова Е.В., Сасунова Р.А., Набиева К.Р., Летуновская А.Б. Эволюция гормональной контрацепции. Медицинский совет. 2011;7-8:61-64. - Pastor Z, Holla K, Chmel R. The influence of combined oral contraceptives on female sexual desire: a systematic review. The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care. 2013;18(1):27-43. https://doi.org/10.3109/13625187.2012.728643 - Lundin C, Danielsson KG, Bixo M, Moby L, Bengtsdotter H, Jaward I, arions L, Brynhildsen J, Malmborg A, Lindh I, Sundström Poromaa I. Combined oral contraceptive use is associated with both improvement and worsening of mood in the different phases of the treatment cycle — A double-blind, placebo-controlled randomized trial. Psychoneuroendocrinology. 2017;76:135-143. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2016.11.033 - Munro MG, Critchley IS, Fraser HOD, FIGO Menstrual Disorders Committee. The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions. International Journal of Gynecology and Obstetrics. 2018;143(3):393-408. https://doi.org/10.1002/ijgo.12666 - Rosen R, Brown C, Heiman J, Leiblum S, Meston C, Shabsigh R, Ferguson D, D’Agostino RJr. The Female Sexual Function Index (FSFI): a multidimensional self-report instrument for the assessment of female sexual function. Journal of Sex and Marital Therapy. 2000;26(1):191-208. https://doi.org/10.1080/009262300278597 - Beck AT, Ward CH, Mendelson M, Mock J, Erbaugh J. An inventory for measuring depression. Archives of General Psychiatry. 1961;4:561-571. https://doi.org/10.1001/archpsyc.1961.01710120031004 - Инструкция по обработке данных, полученных с помощью опросника SF-36. Ссылка активна на 14.06.24. https://therapy.irkutsk.ru/doc/sf36a.pdf - Российский статистический ежегодник. Федеральная служба государственной статистики. 2022. - Миома матки. Клинические рекомендации. 2020. Одобрено Научно-практическим Советом Министерства здравоохранения Российской Федерации. Ссылка активна на 17.04.24. https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/257_1?ysclid=lxjcq732h7337643632 - Macias G, Merki-Feld GS, Parke S, Mellinger U, Serrani M. Effects of a combined oral contraceptive containing oestradiol valerate/dienogest on hormone withdrawal-associated symptoms: results from the multicentre, randomised, double-blind, active-controlled HARMONY II study. Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2013;33(6):591-596. https://doi.org/10.3109/01443615.2013.800851 - Kubba A, Guillebaud J. Combined oral contraceptives: acceptability and effective use. British Medical Buletinl. 1993;49(1):140-157. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.bmb.a072593 - Kriplani A, Srivastava A, Kulshresha V, Kachhawa G, Agarwal N, Bhatla N, Hari S. Efficacy of ormeloxifene versus oral contraceptive in the management of abnormal uterine bleeding due to uterine leiomyoma. Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. 2016;42(12):1744-1752. https://doi.org/10.1111/jog.13105 - Coney P, Washenik K, Langley RG, DiGiovanna JJ, Harrison DD. Weight change and adverse event incidence with a low-dose oral contraceptive: two randomized, placebo-controlled trials. Contraception. 2001;63:297-302. https://doi.org/10.1016/s0010-7824(01)00208-6 - Sulak PJ, Scow RD, Preece C, Riggs MW, Kuehl TJ. Hormone Withdrawal Symptoms in Oral Contraceptive Users. Obstetrics and Gynaecology. 2000;95(2):261-266. https://doi.org/10.1016/s0029-7844(99)00524-4 - Пустотина О.А., Герейбекова Э.Р. Побочные эффекты современных комбинированных оральных контрацептивов. Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2016;3:96-102. - Gallo MF, Lopez LM, Grimes DA, Schulz KF, Helmerhorst FM. Combination contraceptives: effects on weight. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2008;4:CD003987. https://doi.org/10.1002/14651858.CD003987.pub3 - Gallo MF, Lopez LM, Grimes DA, Carayon F, Schulz KF, Helmerhorst FM. Combination contraceptives: effects on weight. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014;1:CD003987. https://doi.org/10.1002/14651858.CD003987.pub5 - Burrows LJ, Basha M, Goldstein AT. The effects of hormonal contraceptives on female sexuality: a review. Journal of Sexual Medicine. 2012;9(9):2213-2223. https://doi.org/10.1111/j.1743-6109.2012.02848.x - Davis AR, Castaño PM. Oral contraceptives and libido in women. Annual Review of Sex Research. 2004;15:297-320. - Elaut E, Buysse A, De Sutter P, Gerris J, De Cuypere G, T’Sjoen G. Cycle-Related Changes in Mood, Sexual Desire, and Sexual Activity in Oral Contraception-Using and Nonhormonal-Contraception-Using Couples. Journal of Sex Research. 2016;53(1):125-136. https://doi.org/10.1080/00224499.2014.976780 - Smith NK, Jozkowski KN, Sanders SA. Hormonal contraception and female pain, orgasm and sexual pleasure. Journal of Sexual Medicine. 2014;11(2):462-470. https://doi.org/10.1111/jsm.12409 - Lethaby A, Wise MR, Weterings MA, Bofill Rodrigues M, Brown J. Combined hormonal contraceptives for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2019;2(2):CD000154. https://doi.org/10.1002/14651858.CD000154.pub3 - Scheuringer A, Lundin C, Derntl B, Pletzer B, Sundström Poromaa I. Use of an estradiol-based combined oral contraceptives has no influence on attentional bias or depressive symptoms in healthy women. Psychoneuroendocrinology. 2020;113:104544. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2019.104544 - Pagano PH, Zapata BL, Berry-Bibee NE, Nanda K, Curtis KM. Safety of hormonal contraception and intrauterine devices among women with depressive and bipolar disorders: a systematic review. Contraception. 2016;94(6):641-649. https://doi.org/10.1016/j.contraception.2016.06.012 - Williams VSL, Jones G, Mauskopf J, Spalding J, DuChane J. Uterine fibroids: a review of health-related quality of life assessment. Journal of Women’s Health (Larchmt). 2006;15(7):818-829. https://doi.org/10.1089/jwh.2006.15.818 - Dilek S, Ertunc D, Tok EC, Cimen R, Doruk A. The effect of myomectomy on health-related quality of life of women with myoma uteri. Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. 2010;36(2):364-369. https://doi.org/10.1111/j.1447-0756.2009.01149.x - Schultz-Zenden B, Boschitsch E. User experience with an oral contraceptive containing ethinylestradiol 30mug and drospirenone 3mg (yasmin((r))) in clinical practice. Treatments in Endocrinology. 2006;5(4):251-256. https://doi.org/10.2165/00024677-200605040-00006 - Хамошина М.Б. Результаты российского наблюдательного исследования EVA PLUS: Применение КОК с фолатами в реальной клинической практике. Акушерство и гинекология. 2019;3:114-120. https://doi.org/10.18565/aig.2019.3.114-120 Подтверждение e-mail На [email protected] отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте. Подтверждение e-mail Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.