Análise de alterações comportamentais e neuroquímicas em ratas submetidas ao modelo experimental de endometriose induzida por transplante autólogo de tecido uterino

A endometriose e uma doenca ginecologica cronica e progressiva que afeta cerca de 10% das mulheres em idade reprodutiva. Altos indices de depressao, ansiedade e estresse emocional sao frequentemente encontrados nessas pacientes. No entanto, pouco se sabe sobre os mecanismos subjacentes ao desenvolvimento e estabelecimento da endometriose e de suas comorbidades psiquiatricas. Os modelos animais fornecem uma ferramenta util para estudar a sequencia temporal e as vias biologicas envolvidas nesta doenca, bem como nos estados comorbidos, como as alteracoes neuropsiquiatricas. No presente estudo, objetivou-se avaliar as principais alteracoes comportamentais e a sensibilizacao a dor no modelo animal de endometriose peritoneal. Tambem, foram avaliados os niveis de marcadores de dano oxidativo e neurotrofinas hipocampais. Para isso, ratas Wistar femeas adultas foram submetidas ao modelo de endometriose peritoneal induzido pelo transplante autologo de tecido uterino. As ratas foram avaliadas semanalmente durante tres semanas para o desenvolvimento de comportamentos tipo-ansiedade e tipo-depressivo, bem como alteracoes de sensibilizacao periferica e visceral a dor. Apos os testes, os animais foram sacrificados e realizou-se a dissecacao de hipocampo, cortex pre-frontal e corpo estriado. Os resultados demonstraram que a administracao de reserpina induziu um quadro comportamental de depressao-like, pelo aumento do tempo de imobilidade dos animais tanto no teste de suspensao de cauda quanto no nado forcado, sem alterar a atividade locomotora dos animais, essa acao foi revertida pela associacao com sitagliptina, principalmente na maior dose (6 mg/kg). Reserpina apresentou efeitos oxidantes demonstrados pelo aumento de malondialdeido, SOD e MPO e reducao de GSH nas areas cerebrais estudadas. Foram mensurados os niveis sericos de corticosterona, e, no hipocampo, os marcadores de estresse oxidativo - concentracao de glutationa (GSH) reduzida, niveis de peroxidacao lipidica e atividade da enzima mieloperoxidase (MPO) - bem como a expressao da neurotrofina fator cerebral derivado do cerebro (BDNF). De acordo com nossos resultados, as principais alteracoes comportamentais iniciaram-se 2 semanas apos a inducao do modelo. De fato, as ratas com endometriose no 14o dia de avaliacao apresentaram alteracoes tipo-ansiedade no teste do campo aberto e do labirinto em cruz elevado, bem como no 14o dia tambem houve alteracao tipo-depressiva, foram identificadas alteracoes tipo-depressivas no teste do nado forcado. As ratas com endometriose apresentaram reducao simultânea do limiar de sensibilidade periferica a dor a partir da segunda semana de inducao, alem de aumento dos niveis sericos de corticosterona em resposta a um evento estressor agudo. No hipocampo, dissecado nos dias 7, 14 e 21 do procedimento cirurgico, o modelo de endometriose peritoneal causou um acentuado aumento do dano oxidativo, demonstrado pela diminuicao das concentracoes GSH, aumento da peroxidacao lipidica e aumento da atividade da enzima MPO. Tambem foi induzida uma reducao tempo-dependente dos niveis de BDNF no hipocampo das ratas submetidas ao modelo de endometriose. A maioria dessas alteracoes oxidativas e neuroquimicas ocorreu de acordo com o tempo, sendo mais evidentes na terceira semana de inducao, quando tambem ocorreram as principais alteracoes comportamentais. Portanto, este estudo demonstra que o presente modelo de endometriose mimetiza varios sintomas neuropsiquiatricos evidenciados no âmbito clinico das pacientes com endometriose. Tambem, nossos achados advogam para a participacao de um desequilibrio do estado oxidativo e do suporte trofico hipocampal para o surgimento dessas alteracoes. Com isso, o presente modelo constitui uma ferramenta valiosa para investigar novas estrategias terapeuticas, tanto para os sintomas algicos relacionados a endometriose como para suas comorbidades neuropsiquiatricas.