Peptide-based drug carriers and preclinical nanomedicine applications for endometriosis treatment

Endometrioos on sage günekoloogiline haigus, mis esineb kuni 10% viljakas eas naistest. Haigust iseloomustavad väljaspool emakat kasvavad endomeetriumi ehk emaka sisemise limaskesta kolded, mis tekitavad patsientidel kroonilist kõhuvalu ja sageli ka viljatust. Kasutusel olevad endometrioosi ravi- ja diagnostikavõimalused on piiratud. Tihti ei oma farmakoloogiline ravi pikaajalist efekti ning süsteemse manustamise tõttu põhjustab see kõrvaltoimeid. Seetõttu on vajalik uute endometrioosi ravistrateegiate väljatöötamine. Paljud potentsiaalsed ravi-sihtmärgid asuvad aga tegelikkuses haiguskoldes rakkude sees. Seetõttu on mitmete haiguste puhul suurimaks väljakutseks see, et ravimid peavad kohale jõudma oma rakusiseste sihtmärk-molekulideni. Sellest tulenevalt oli antud töö eesmärgiks välja töötada või uuskasutada peptiididel põhinevaid ravimkandjaid nanomeditsiini rakenduste jaoks, keskendudes põhiliselt endometrioosile. Alustuseks kasutati geeniekspressiooni reguleerivate lühikeste interfereeruvate RNAde (siRNA) transpordiks rakku sisenevaid peptiide ehk süstikpeptiide. Esmalt disainiti seeria uusi peptiide, mis reageerivad keskkonna füüsilistele parameetritele ja suudavad efektiivselt siRNAd rakkudesse sisse viia nii in vitro kui ka in vivo tingimustes. Teiseks testiti süstikpeptiid/siRNA nanopartiklite ravimpotentsiaali vähi ja endometrioosi eelkliinilistes rakukultuuri mudelites. Olenemata süstikpeptiidide kõrgest rakku sisenemise efektiivsusest ei oma nad koespetsiifilisust ja see võib süsteemse in vivo manustamise korral viia ravimite ebaspetsiifilise tervetesse kudedesse akumuleerumiseni. Seega uuriti viimase töö sammuna sihtmärk-kude spetsiifiliselt äratundvate peptiidide ehk kullerpeptiidide kasutusvõimalusi. Kõige edukamaks peptiidiks endometrioosi puhul osutus PL1 kullerpeptiid, millega kaetud hõbe-nanopartiklid näitasid spetsiifilist kuhjumist 2D ja 3D rakukultuurides ja seondumist kliinilistele endometrioosi koeproovidele. Kokkuvõtvalt näitasid antud doktoritöö tulemused süstikpeptiid/siRNA nanopartiklite abil kahe haiguskudede kasvu ja progresseerumist mõjutava geeni mahasurumise sobivust endometrioosi raviks. Kombineerides nanopartikleid hormonaalse ravimiga, suurenes raviefekt veelgi. Lisaks eelnevale näitasid PL1-kaetud nanopartiklid suurt potentsiaali endometrioosi koespetsiifiliste ravimite ja diagnostikameetodite väljatöötamiseks. Kõike arvesse võttes pakuvad käesoleva doktoritöö tulemused välja mitu siirdemeditsiinilise väärtusega peptiididel põhinevat nanomeditsiini rakendust endometrioosi raviks.