Evaluación estandarizada del potencial antiangiógénico del agonista dopaminérgico en el tratamiento de la endometriosis

La endometriosis es una enfermedad cronica, de elevada prevalencia y etiopatogenia no claramente establecida, para la que no se dispone, actualmente, de un tratamiento seguro y eficaz a largo plazo. El establecimiento de la angiogenesis como uno de los requisitos fundamentales en la implantacion y desarrollo de la enfermedad ha llevado a considerar los farmacos antiangiogenicos como una potencial diana terapeutica. Estos compuestos han demostrado, en modelos animales, reducir el tamano de las lesiones endometriales; sin embargo, el uso de estos compuestos en humanos se ve limitado por el intolerable perfil de efectos secundarios que presenta. Los agonistas dopaminergicos (farmacos con un perfil de tolerabilidad aceptable) han demostrado, en modelos animales, reducir el tamano de los implantes endometriosicos mediante un mecanismo inhibidor de la angiogenesis (Delgado Rosas et al, 2011; Novella-Maestre et al, 2009). Si bien en estudios en humanos estos farmacos han demostrado reducir el tamano de las lesiones endometriales de forma significativa, no se ha replicado la observacion de disminucion de la angiogenesis, lo cual plantea dudas razonables respecto al mecanismo de accion de los mismos (Gomez et al, 2011a). Con el objeto de corroborar el efecto antiangiogenico de los agonistas dopaminergicos sobre la endometriosis, asi como la relevancia biologica de los mismos, se realizo un estudio comparativo entre un agonista dopaminergico, la cabergolina, un compuesto estandar anti VEGF y placebo, en un modelo murino heterologo de endometriosis. El estudio se inicio con la implantacion de fragmentos de endometrio humano marcado con fluorescencia en ratonas inmunodeprimidas previamente ooforectomizadas. Se les administraron los compuestos a estudio y se realizo una monitorizacion no invasiva de la fluorescencia emitida. Posteriormente se valoraron marcadores especificos de vascularizacion (expresion proteina VEGFR2), proliferacion (Ki-67), apoptosis (TdT-OH# ends) y expresion genica en las lesiones endometriosicas obtenidas. Los agonistas dopaminergicos demostraron, en nuestro estudio, una reduccion del tamano de la lesion endometriosica similar al producido por el compuesto anti VEGF, asi como un efecto antiangiogenico, antiproliferativo e inductor de la apoptosis equiparable a dicho compuesto. El hecho de haber demostrado la potencia antiangiogenica de los agonistas dopaminergicos al compararlos con un compuesto estandar anti VEGF nos permite corroborar la relevancia significativa estadistica y biologica de estos compuestos en su efecto inhibidor de la angiogenesis en modelos animales. Esto nos lleva a sospechar que el motivo por el que no se detectaron cambios a nivel de vascularizacion en el estudio piloto en humanos (Gomez et al, 2011a) pudiera ser secundario a la destruccion masiva de implantes endometriosicos provocada por el tratamiento con el agonista dopaminergico, con la consiguiente falta de recuperacion de las lesiones. A luz de estos resultados, podemos afirmar que la incongruencia de los resultados obtenidos en estudios previos en modelos animales (Delgado-Rosas et al, 2011; Novella-Maestre et al, 2009) y en el estudio piloto en humanos (Gomez et al, 2011a) con respecto al efecto de los agonistas dopaminergicos sobre la angiogenesis podria explicarse por la destruccion masiva de lesiones endometriales secundaria al efecto antiproliferativo y antiangiogenico de los agonistas dopaminergicos sobre las lesiones endometriales.