Sarcoma of the Uterus. Guideline of the DGGG, OEGGG and SGGG (S2k-Level, AWMF Registry No. 015/074, April 2021).

Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 1337 –1367 DOI 10.1055/a-1897-5124 ISSN 0016‑5751 © 2022. Thieme. All rights reserved. Georg Thieme Verlag KG, Rüdigerstraße 14, 70469 Stuttgart, Germany GebFra Science | Guideline/Leitlinie 1337Dominik Denschlag et al. Sarcoma of the … Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 1337 –1367 | © 2022. Thieme. All rights reserved. This document was downloaded for personal use only. Unauthorized distribution is strictly prohibited. Article published online: 2022-12-01 I Guideline information Guidelines program of the DGGG, OEGGG and SGGG For information on the guidelines program, please refer to the end of the guideline. Citation format Sarcoma of the Uterus. Guideline of the DGGG, OEGGG and SGGG (S2k-Level, AWMF Registry No. 015/074, April 2021). Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 1337 –1367 Guideline documents The complete long version in German and a slide version of this guideline together with a list of the conflicts of interest of all of the authors are available on the homepage of the AWMF: http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/015-072.html Guideline authors See ▶ Tables 1 and 2. The following professional societies/working groups/organiza- tions/associations stated that they wished to contribute to the guideline text and participate in the consensus conference and nominated representatives to contribute and attend ( ▶ Table 2 ). Correspondence Prof. Dr. med. Dominik Denschlag Hochtaunus-Kliniken gGmbH Zeppelinstraße 20, 61352 Bad Homburg, Germany [email protected]

Purpose This is an official guideline, published and coordi- nated by the Germany Society for Gynecology and Obstetrics (Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, DGGG). Because of their rarity and heterogeneous histopa- thology, uterine sarcomas are challenging in terms of their clinical management and therefore require a multidisciplinary approach. To our knowledge, there are currently no binding evidence-based recommendations for the appropriate man- agement of this heterogeneous group of tumors.

This S2k guideline was first published in 2015. The update published here is once again the result of the consen- sus of a representative interdisciplinary committee of experts who were commissioned by the Guidelines Committee of the DGGG to carry out a systematic search of the literature on uterine sarcomas. Members of the participating professional societies achieved a formal consensus after a structured con- sensus process. Recommendations 1.1 Epidemiology, classification, staging of uterine sarcomas. 1.2 Symptoms, general diagnostic work- up, general pathology or genetic predisposition to uterine sar- comas. 2. Management of leiomyosarcomas. 3. Management of low-grade endometrial stromal sarcomas. 4. Management of high-grade endometrial stromal sarcoma and undifferenti- ated uterine sarcomas. 5. Management of adenosarcomas. 6. Rhabdomyosarcomas of the uterus in children and adoles- cents. 7. Follow-up of uterine sarcomas. 8. Management of morcellated uterine sarcomas. 9. Information provided to pa- tients. ZUSAMMENFASSUNG Ziel Offizielle Leitlinie, publiziert und koordiniert von der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG). Aufgrund ihrer Seltenheit und heterogenen Histopa- thologie stellen uterine Sarkome eine Herausforderung bez. des klinischen Managements dar und bedürfen von daher eines multidisziplinären Ansatzes. Nach unserem Kenntnis- stand existieren bis dato keine verbindlichen, evidenzbasier- ten Empfehlungen bez. des angemessenen Managements dieser heterogenen Tumoren. Methoden Die vorliegende S2k-Leitlinie wurde erstmals 2015 publiziert. Das nun hier publizierte Update ist erneut das Ergebnis eines Konsenses eines repräsentativen interdis- ziplinären Experten-Komitees, welches im Auftrag der Leitlini- enkommission der DGGG eine systematische Literaturrecher- che zum Thema uterine Sarkome durchgeführt hat. Mitglie- der der beteiligten Fachgesellschaften entwickelten in einem strukturierten Prozess einen formalen Konsensus. Empfehlungen 1.1 Epidemiologie, Klassifikation, Stadienein- teilung von uterinen Sarkomen. 1.2 Symptomatik, allgemeine Diagnostik, allgemeine Pathologie bzw. genetische Prädis- position von uterinen Sarkomen. 2. Management von Leio- myosarkomen. 3. Management von Low-Grade endometria- len Stromasarkomen. 4. Management von High-Grade endo- metrialen Stromasarkomen und undifferenzierten uterinen Sarkomen. 5. Management von Adenosarkomen. 6. Rhabdo- myosarkome des Uterus bei Kindern und Jugendlichen. 7. Nachsorge von uterinen Sarkomen. 8. Management von morcellierten uterinen Sarkomen. 9. Patientinnenaufklärung. ▶ Table 1 Lead author and/or coordinating author of the guideline. Author AWMF professional society Prof. Dominik Denschlag German Society for Gynecology and Obstetrics (Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe) 1338 Dominik Denschlag et al. Sarcoma of the … Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 1337 –1367 | © 2022. Thieme. All rights reserved. GebFra Science | Guideline/Leitlinie This document was downloaded for personal use only. Unauthorized distribution is strictly prohibited. II Guideline Application Purpose and objectives The purpose of this guideline is to provide information and advice to women about the diagnosis, treatment and follow-up of uter- ine sarcomas (with the exception of carcinosarcomas). The guide- line focuses on the differentiated management of different sub- types. In addition, the guideline aims to provide a basis for deci- sion-making about the appropriate treatment during interdiscipli- nary tumor conferences in DKG-certified gynecological cancer centers and sarcoma centers currently being set up. Targeted areas of patient care The following sectors are targeted: ▪ inpatient care ▪ outpatient care Target user groups/target audience The recommendations of the guideline are directed at the follow- ing groups of physicians and medical professionals involved in the care of patients with uterine sarcomas: ▪ gynecologists in private practice ▪ gynecologists working in hospitals ▪ pathologists ▪ radiation therapists ▪ hemato-oncologists specializing in internal medicine ▪ pediatric hemato-oncologists ▪ radiologists Other target addressees include (for information purposes): ▪ nursing staff Adoption and period of validity The validity of this guideline was confirmed by the executive boards/representatives of the participating professional soci- eties/working groups/organizations/associations as well as by the board of the DGGG, the DGGG Guidelines Commission and the OEGGG and SGGG in December 2020 and was thereby approved in its entirety. This guideline is valid from 1 April 2021 through to 31 March 2024. Because of the contents of this guideline, this pe- riod of validity is only an estimate. III Methodology Basic principles The method used to prepare this guideline was determined by the class to which this guideline was assigned. The AWMF Guidance Manual (https://www.awmf.org/leitlinien/awmf-regelwerk.html) has set out the respective rules and requirements for different classes of guidelines. Guidelines are differentiated into lowest (S1), intermediate (S2), and highest (S3) class. The lowest class is defined as consisting of a set of recommendations for action com- piled by a non-representative group of experts. In 2004, the S2 class was divided into two subclasses: a systematic evidence- based subclass (S2e) and a structural consensus-based subclass (S2k). The highest S3 class combines both approaches. This guideline was classified as: S2k Grading of recommendations The grading of evidence based on the systematic search, selec- tion, evaluation and synthesis of an evidence base which is then used to grade the recommendations is not envisaged for S2k guidelines. The different individual statements and recommenda- tions are only differentiated by syntax, not by symbols ( ▶ Table 3). ▶ Table 2 Participating guideline authors. Author Mandate holder DGGG working group (AG)/ AWMF/non-AWMF professional society/organization/association Prof. Dr. E. Petru ÖGGG Prof. Dr. M. Fehr SGGG Prof. Dr. M. Beckmann DGGG PD Dr. S. Ackermann, Prof. Dr. P . Harter, Prof. Dr. P. Mallmann, P DD r .F .T h i e l , Prof. Dr. M. Wallwiener AGO of the DGGG/DKG Prof. Dr. A. Mustea NOGGO Prof. Dr. U. Ulrich, PD Dr. I. Juhasz-Boess AGE Prof. Dr. D. Schmidt DGP/AOP P r o f .D r .L . - C .H o r n B D Pa n dD G P (representative of Prof. Schmidt) PD Dr. P. Reichardt DGHO Prof. Dr. D. Vordermark DEGRO Prof. Dr. K. Lindel ARO Prof. Dr. T. Vogl DRG Prof. Dr. T. Kröncke DEGIR D r .W .C r e m e r (Hamburg) BVF P DD r .K .K a s t A E T Prof. Dr. G. Egerer, Dr. R. Mayer-Steinacker AGSMO Heidemarie Haase Federal Association of Women ʼs Self-help After Cancer (Bundesverband Frauenselbsthilfe nach Krebs e. V.) PD Dr. S. Hettmer Society for Pediatric Oncology and Hematology (Gesellschaft für Pädiatri- sche Onkologie und Hämatologie) 1339Dominik Denschlag et al. Sarcoma of the … Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 1337 –1367 | © 2022. Thieme. All rights reserved. This document was downloaded for personal use only. Unauthorized distribution is strictly prohibited. Statements Expositions or explanations of specific facts, circumstances or problems without any direct recommendations for action in- cluded in this guideline are referred to as “statements”. Achieving consensus and level of consensus At structured NIH-type consensus-based conferences (S2k/S3 lev- el), authorized participants attending the session vote on draft statements and recommendations. The process is as follows. A recommendation is presented, its contents are discussed, pro- posed changes are put forward, and all proposed changes are voted on. If a consensus (> 75 % of votes) is not achieved, there is another round of discussions, followed by a repeat vote. Finally, the extent of consensus is determined, based on the number of participants ( ▶ Table 4 ). Expert consensus As the term already indicates, this refers to consensus decisions taken specifically with regard to recommendations/statements is- sued without a prior systematic search of the literature (S2k) or where evidence is lacking (S2e/S3). The term “expert consensus ” (EC) used here is synonymous with terms used in other guidelines such as “good clinical practice ” (GCP) or “clinical consensus point ” (CCP). The strength of the recommendation is graded as previ- ously described in the chapter on the grading of recommenda- tions; it is only expressed semantically ( “must”/“must not ” or “should”/“should not ” or “may”/“may not ”) without the use of symbols. IV Guideline 1 Introduction 1.1 Epidemiology, classification, staging Consensus-based statement 1.S1 Expert consensus Level of consensus +++ (Homologous) uterine sarcomas are a heterogeneous group of generally rare malignancies (1.5 –3/100 000) of the uterine muscles, endometrial stroma or uterine connective tissue. Consensus-based recommendation 1.E1 Expert consensus Level of consensus +++ The terminology and morphological diagnosis of uterine sarcomas must be based on the most current edition of the WHO classification.

[1, 2] Consensus-based recommendation 1.E2 Expert consensus Level of consensus +++ The postoperative staging of uterine sarcomas must be based on the most current edition of the pTNM classification.

[2] The WHO classification lists the following entities as malignant mesenchymal tumors or malignant mixed epithelial-mesenchy- mal tumors [2, 3]: ▪ leiomyosarcoma (LMS), ▪ low-grade endometrial stromal sarcoma (LG ‑ESS), ▪ high-grade endometrial stromal sarcoma (HG ‑ESS), ▪ undifferentiated uterine sarcoma (UUS), ▪ adenosarcoma (AS), ▪ PECome (perivascular epithelioid cell tumor), malignant variant. The diagnosis of other extremely rare uterine sarcomas (e.g., het- erologous sarcomas such as rhabdomyosarcoma) must be based on the WHO classification of soft tissue sarcomas [4]. This guideline considers the more common entities (LMS, LG‑ESS, HG ‑ESS and UUS or AS, including rhabdomyosarcoma of the uterus in children and adolescents) to the exclusion of the ex- tremely rare forms (rhabdomyosarcoma in adult hood, angiosar- coma, osteosarcoma, chondrosarcoma, liposarcoma, myxofibro- sarcoma, alveolar soft tissue sarcoma and epithelioid sarcoma). The mean patient age at onset of disease is between 50 and 70 years, depending on the tumor type. Identified risk factors in- clude tamoxifen therapy. The incidence of uterine sarcomas is 2 to 3 times higher in women of African descent compared to Asian women or women of European descent. The staging of uterine sarcomas must be done in accordance with the most current edition of the pTNM classification. Inclusion of the FIGO stage is optional ( ▶ Tables 5 and 6). ▶ Table 4 Level of consensus based on extent of agreement. Symbol Level of consensus Extent of agreement in percent +++ Strong consensus > 95 % of participants agree ++ Consensus > 75 –95 % of participants agree + Majority agreement > 50 –75 % of participants agree – No consensus < 51 % of participants agree ▶ Table 3 Grading of recommendations (based on Lomotan et al., Qual Saf Health Care 2010). Description of binding character Expression Strong recommendation with highly binding character must/must not Regular recommendation with moderately binding character should/should not Open recommendation with limited binding character may/may not 1340 Dominik Denschlag et al. Sarcoma of the … Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 1337 –1367 | © 2022. Thieme. All rights reserved. GebFra Science | Guideline/Leitlinie This document was downloaded for personal use only. Unauthorized distribution is strictly prohibited. 1.2 Symptoms, general diagnostic workup (including imaging), general pathology 1.2.1 Symptoms Consensus-based statement 1.S2 Expert consensus Level of consensus +++ Uterine sarcomas are not associated with any specific symptoms. Suspicious symptoms generally include a “rapidly growing uterus ” or a fast growing “leiomyoma”, particularly in the post-menopau- sal period. This criterion has been described several times in the literature [5 – 8]. The problem with this, however, is that there is no valid definition of what constitutes “rapid growth ” nor has any relevant data been published which would allow clinically rel- evant evaluation of this parameter in terms of being able to differ- entiate between myoma and sarcoma. If there is a clinical suspicion of uterine malignancy, morcellat- ing procedures are contraindicated, even after normal curettage, as they worsen the prognosis [9]. If morcellation is planned, pa- tients must be informed in every case about the risk and must be offered alternative procedures, even cases with tumors which ap- pear to be clinically unsuspicious. 1.2.2 Imaging Consensus-based recommendation 1.E3 Expert consensus Level of consensus +++ Because of the high potential for metastasis, histologically confirmed uterine sarcoma should be investigated further, and investigation should include imaging (CT/MRI) of the thorax and abdomen. Consensus-based statement 1.S3 Expert consensus Level of consensus ++ Imaging procedures such as sonography and MRI may yield information pointing to the presence of a sarcoma but they are unable to exclude uterine sarcoma. No imaging procedure (sonography, CT, MRI, PET ‑CT) has any specific or reliable criteria for detecting sarcomas [10]. As transvaginal sonography is typically used during normal uterine gynecological examinations, it is the primary diagnostic imaging procedure used to evaluate the uterus. Indicative changes have also been reported for imaging with MRI which partially correlate with sonographic findings. Abdominal CT is not suitable to evaluate the primary tumor; it is mainly used for staging or to detect metastasis. In this context, if the sarcoma has been confirmed, the patient should also always be examined using thoracic CT, which can then serve as the basis for current management of the lesion with the findings used for follow-up. ▶ Table 6 FIGO/TNM stages for adenosarcomas* of the uterus. FIGO-/TNM stage Definition I/T1 Tumor limited to the uterus IA/T1a Tumor limited to the endometrium/endocervix without myometrial Infiltration IB/T1b Tumor has infiltrated less than half of the myometrium IC/T1c Tumor has infiltrated ≥ 50 % of the myometrium II/T2 Tumor has spread to the pelvis IIA/T2a Involvement of the adnexa (unilateral or bilateral) IIB/T2b Tumor has spread to extrauterine pelvic tissue excluding the adnexa III/T3 Intraabdominal tumor spread N1 IIIA/T3a One site IIIB/T3b More than one site IIIC Metastasis in pelvic and/or paraaortic lymph nodes IV/T4 IVA/T4 Tumor has infiltrated bladder and/or rectal mucosa IVB Distant metastasis * Tumors simultaneously present in the corpus uteri and the ovary/pelvis accompanied by ovarian/pelvic endometriosis must be classified as independent primary tumors. ▶ Table 5 FIGO and TNM stages for leiomyosarcomas and endo- metrial stromal sarcomas* of the uterus. FIGO/TNM stage Definition I/T1 Tumor limited to the uterus IA/T1a Tumor ≤ 5 cm in greatest dimension IB/T1b Tumor > 5 cm in greatest dimension II/T2 Tumor extends beyond the uterus, within the pelvis IIA/T2a Involvement of the adnexa (unilateral or bilateral) IIB/T2b Tumor has spread to extrauterine pelvic tissue excluding the adnexa III/T3 Tumor has infiltrated abdominal tissue N1 IIIA/T3a One site IIIB/T3b More than one site IIIC Metastasis of pelvic and/or paraaortic lymph nodes IV/T4 IVA/T4 Tumor has infiltrated bladder and/or rectum IVB Distant metastasis * Tumors simultaneously present in the corpus uteri and the ovary/pelvis accompanied by ovarian/pelvic endometriosis must be classified as independent primary tumors. 1341Dominik Denschlag et al. Sarcoma of the … Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 1337 –1367 | © 2022. Thieme. All rights reserved. This document was downloaded for personal use only. Unauthorized distribution is strictly prohibited. 1.2.3 General pathology 1.2.3.1 Specimens after hysterectomy or surgical therapy of uterine sarcomas Consensus-based recommendation 1.E4 Expert consensus Level of consensus +++ The morphological workup must include procedures which can gather all of the information listed below. ▪ Grading of the histological tumor type based on the WHO classification ▪ Grading of ESS (low-grade or high-grade) ▪ Evidence for/no evidence of lymph node or blood vessel infiltration (L and V status) ▪ Evidence for/no evidence of perineural infiltration (PNI status) ▪ Staging (pTNM) ▪ Infiltration depth into the myometrium or (endo-)cervical stroma ▪ Three-dimensional tumor size, in cm ▪ Metric data about the minimal distance between the sarcoma and the respective relevant resection margins ▪ R classification (UICC) ▪ Estrogen and progesterone receptor expression

[2, 11 – 13] Consensus-based recommendation 1.E5 Expert consensus Level of consensus +++ As uterine sarcomas may be characterized by a high degree of intra- tumoral heterogeneity, all tumors with a maximum diameter of ≤ 2c m must be fully investigated. Tumors with diameters > 2 cm must be embedded in paraffin, using one paraffin block per centimeter of the greatest tumor dimension. Consensus-based recommendation 1.E6 Expert consensus Level of consensus +++ If the findings do not provide clear information about the malignancy or subtype, a pathological examination must be carried out to investigate the tumor further. Consensus-based recommendation 1.E7 Expert consensus Level of consensus +++ All patients diagnosed with uterine sarcoma must be presented to an interdisciplinary tumor conference. Consensus-based recommendation 1.E8 Expert consensus Level of consensus ++ The presentation must be carried out at a DKG-certified gynecological cancer center or sarcoma center. 1.3 Genetic predisposition Consensus-based recommendation 1.E9 Expert consensus Level of consensus +++ If the patient meets the criteria for germline analysis of the TP53 gene, the patient must be offered genetic counselling with subsequent analysis to exclude a hereditary tumor syndrome. The overwhelming majority of sarcomas occur sporadically. Nevertheless, a diagnosis of uterine sarcoma in childhood, adoles- cence or early adulthood can point to a hereditary tumor disposi- tion syndrome, such as Li-Fraumeni syndrome (LFS) or TP53-asso- ciated tumor syndrome [14, 15]. 2 Uterine Leiomyosarcoma 2.1 Introduction, clinical symptoms and diagnostic workup In Northern Europe, sarcomas occur in about 0.4 cases/100 000 women across all age groups, with the highest incidence found in women between the ages of 45 and 59 years [16]. The median age at onset of disease is 50 years [17]. Clinical symptoms reported by patients may include abnormal bleeding (e.g., mid-cycle bleeding, postmenopausal bleeding) and, depending on the size of the lesion, a sensation of pressure in the vagina or abdomen. The results of curettage and/or endo- metrial biopsy, e.g., in cases with postmenopausal bleeding, may be false-negative in around 50 % of cases and do not allow leio- myosarcoma to be clearly excluded [6]. 2.2 Histopathological diagnosis Histologically, the WHO classification differentiates between clas- sic (spindle cell) leiomyosarcoma, an epithelioid and a myxoid var- iant [2]. ▶ Table 7 provides a summary of the diagnostic criteria de- scribed in the current WHO classification [2, 18, 19]. ▶ Table 7 Essential diagnostic criteria for uterine leiomyosarcomas [20, 21]. Conventional (spindle cell) LMS → at least 2 criteria must be met ▪ moderate to high-grade cellular atypia (2+/3+ nuclear atypia) ▪ confirmed tumor cell necrosis ▪ > 4 mitoses/mm 2 (corresponds to > 10 mitotic figures/10 hpf with a diameter of field of view of 0.55 mm and a field-of-view surface of 0.24 mm 2 Epithelioid LMS → at least 1 criterion must be met ▪ moderate to high-grade cellular atypia (2+/3+ nuclear atypia) ▪ confirmed tumor cell necrosis ▪ > 1.6 mitoses/mm 2 (corresponds to > 4 mitotic figures/10 hpf with a diameter of field of view of 0.55 mm and a field-of-view surface of 0.24 mm 2 Myxoid LMS → at least 1 criterion must be met ▪ moderate to high-grade cellular atypia (2+/3+ nuclear atypia) ▪ confirmed tumor cell necrosis ▪ > 0.4 mitoses/mm 2 (corresponds to > 1 mitotic figure/10 hpf with a diameter of field of view of 0.55 mm and a field-of-view surface of 0.24 mm 2 ▪ infiltrative tumor borders or irregular lesion border HPF: high power field 1342 Dominik Denschlag et al. Sarcoma of the … Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 1337 –1367 | © 2022. Thieme. All rights reserved. GebFra Science | Guideline/Leitlinie This document was downloaded for personal use only. Unauthorized distribution is strictly prohibited. 2.3 Prognosis LMS is a highly aggressive tumor with an unfavorable prognosis. The recurrence rates range from 53 to 71 % and the mean 5-year survival rate is between 40 and 50 % [22, 23]. Additional prognostic factors include patient age, tumor resec- tion margins, mitotic index and vascular invasion [22, 24]. The most important iatrogenic negative prognostic factor is tumor in- jury, for example, caused by morcellation, perforation and/or “myomectomy” [25]. 2.4 Surgical treatment Consensus-based recommendation 2.E10 Expert consensus Level of consensus ++ If the sarcoma is limited to the uterus, the uterus must be completely resected without morcellation or injury to the uterus. The ovaries should be retained if the patient is premenopausal. The ovaries may be retained in postmenopausal patients. Consensus-based recommendation 2.E11 Expert consensus Level of consensus +++ Systematic pelvic and paraaortic lymphadenectomy should not be carried out if the lymph nodes are diagnostically unremarkable. Complete hysterectomy is the gold standard for the surgical man- agement of leiomyosarcoma limited to the uterus. There are no data which suggest that resection of the adnexa could result in a better prognosis. Therefore, resection of the adnexa s hould espe- cially not be carried out in premenopausal patients. The adnexa may also be retained in postmenopausal patients; under no cir- cumstances should a second surgical intervention be carried out if the adnexa were retained during the primary intervention [24, 26, 27]. Ovarian metastasis is rare, with an incidence of just 3 %, and occurs almost exclusively in cases with intraperitoneal spread [27]. Irrespectively of the above, the option of an opportunistic sal- pingectomy should be discussed with the patient in the context of discussing the primary intervention. The incidence of primary pelvic and paraaortic lymph node metastasis is low in cases with leiomyosarcoma. If lymph node in- volvement is present (often already detected intraoperatively), then extrauterine or hematogenic metastasis is usually already present. This means that systematic pelvic and paraaortic lymph- adenectomy will not be associated with a better prognosis and it is generally not recommended [26, 28, 29]. 2.5 Adjuvant systemic therapy and radiotherapy Consensus-based recommendation 2.E12 Expert consensus Level of consensus ++ Adjuvant chemotherapy should generally not be administered to treat leiomyosarcoma. Depending on the presence of other risk factors (e.g., higher tumor stage), adjuvant chemotherapy may be adminis- tered in individual cases. Consensus-based recommendation 2.E13 Expert consensus Level of consensus +++ Radiotherapy should not be carried out after complete resection of a stage I/II leiomyosarcoma. Adjuvant systemic therapy is not generally indicated as, up to now, no randomized controlled study has been able to provide evidence for any benefit in terms of overall survival. This was also confirmed by a meta-analysis [30, 31]. A prospective randomized phase III study, which was unfortu- nately halted after the inclusion of just 81 patients (53 × LMS, 9 × HG‑ESS, and 19 stage I –III carcinosarcomas) due to a lack of re- cruitment, reported a significantly higher 3-year progression-free survival (PFS) rate (55 vs. 41 %) following the administration of polychemotherapy consisting of doxorubicin/ifosfamide/cisplatin in addition to radiotherapy, but this had no effect on overall sur- vival rates [32]. The heterogeneous patient cohort and the lack of an observation arm has made it impossible to come to definitive

[32]. Another prospective study [33], which analyzed outcomes after the administration of a combination of gemcitabine and do- cetaxel, provided some evidence for potential effectiveness in an adjuvant setting. But because the study included all stages (I –IV), this has significantly limited conclusions about tumors which are limited to the uterus. A consecutive prospective one-arm phase II study by the same working group which investigated tumors limited to only the uter- us treated with gemcitabine plus docetaxel followed by doxorubi- cin showed a longer PFS (57 % 3-year PFS) compared to historic controls [34]. A phase III study which aimed to build on these data also had to be discontinued after the inclusion of just 38 patients because of the difficulty in recruiting more participants [35]. Based on these results, adjuvant chemotherapy to treat higher- stage disease may at least be discussed in individual cases, even if it has not been possible to date to show evidence for a significant improvement in the overall survival rate. A randomized study [36] reported that adjuvant radiotherapy of the pelvis with 50.4 Gy in cases with stage I or II disease resulted in better local control in the overall patient collective with differ- ent sarcoma entities, but no effect on the rate of local recurrence (20 % with radiotherapy or 24 % without radiotherapy) or on the overall survival was detected in the subgroup of patients with leio- myosarcoma (n = 99). This means that radiotherapy is not gener- ally indicated following complete resection of a stage I/II leiomyo- sarcoma. Radiotherapy can be considered in cases with R1/2 re- section and locally advanced disease if the tumor is limited to the pelvis. However, there are no valid studies showing a significant verifiable effect on overall survival. 1343Dominik Denschlag et al. Sarcoma of the … Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 1337 –1367 | © 2022. Thieme. All rights reserved. This document was downloaded for personal use only. Unauthorized distribution is strictly prohibited. 2.6 Therapy for metastasis and recurrence Consensus-based recommendation 2.E4 Expert consensus Level of consensus +++ In cases with recurrence and/or metastasis of a LMS, maximum surgical cytoreduction should be considered to achieve tumor clearance. Consensus-based recommendation 2.E5 Expert consensus Level of consensus +++ If the diagnosis is metastasized leiomyosarcoma, the first-line therapy must consist of doxorubicin. There are some indications that complete surgical resection in cases of recurrence of metastasis of uterine leiomyosarcoma is as- sociated with a better prognosis compared to chemotherapy alone and/or radiotherapy [37 – 40]. Two studies carried out in a selected patient cohort reported better survival (median survival 45 vs. 31 months or 2.0 vs. 1.1 years) after complete resection of metastases in patients with leiomyosarcoma [37, 41]. The resec- tion, particularly of individual lung and/or liver metastases, could prolong survival in selected patients [42 – 44]. Palliative systemic therapy is indicated for patients with diffuse metastasis and recurrence/metastasis which cannot be (can no longer be) treated with surgery. Such a therapy should be dis- cussed in detail with the patient and the associated toxicity should be carefully considered. There are only a few substances such as ifosfamide, gemcita- bine or doxorubicin that are effective for mono-chemotherapy, and they have moderate response rates (partial or complete re- mission) of between 17 % and 25 % [45, 46]. Paclitaxel, cisplatin, topotecan and etoposide are not very ef- fective and have low response rates of less than 10 % [47 – 50]. In contrast, combination chemotherapies have higher re- sponse rates compared to monotherapies but they are also asso- ciated with a higher toxicity [51 – 53]. Only one prospective randomized phase II trial has shown that combination therapy is superior to mono-chemotherapy in terms of survival; therapy consisted of a combination of docetaxel/gem- citabine and was compared to monotherapy with gemcitabine [54]. However, another study with a comparable study design was unable to replicate the results, so that ultimately it is still not clear whether this combination offers a benefit for patients [55]. According to more recent data from a phase III study, a combi- nation of docetaxel and gemcitabine offered no benefit compared to monotherapy with doxorubicin to either the overall patient population with soft-tissue sarcomas or to the subgroup with uterine LMS (median overall survival 67 vs. 76 weeks, HR 1.14, 95 % CI 0.83 –1.57; p = 0.41 for the overall patient population, n = 257) [56]. The use of trabectedin for second-line chemotherapy in a metastatic setting following the administration of anthracyclines has been studied in phase II trials and should be the drug of choice for this indication. Although the rate of remission is low, stabiliza- tion of disease was achieved in up to 50 % of cases [57]. Pazopanib, a multiple tyrosine kinase inhibitor, is a further sec- ond-line therapy option which has been investigated in a double- blind placebo-controlled phase III study, alt hough patients with sarcoma types with varying histologies were included in the study. As regards the rate of remission and the percentage of patients who experienced stabilization of disease, the same statement ap- plies to pazopanib as for trabectedin. In the study, pazopanib sig- nificantly increased the progression-free survival interval in both the overall patient population and in the subgroup of patients with LMS [58]. 3 Low-grade Endometrial Stromal Sarcomas 3.1 Introduction, clinical symptoms, diagnostic workup The median age at onset of disease is the 6th decade of life [17]. These tumors typically manifest as mid-cycle or postmenopau- sal bleeding, sometimes accompanied by an enlarged uterus and the corresponding symptoms. The WHO classification differentiates malignant endometrial stromal tumors into ▪ low-grade endometrial stromal sarcomas, ▪ high-grade endometrial stromal sarcomas, and ▪ undifferentiated uterine sarcomas [59]. 3.2 Prognosis The general prognosis for LG ‑ESS is favorable but depends on the initial tumor stage at diagnosis [60]. The disease-specific 5-year survival rate for low-grade ESS ís 80 –90 % and the 10-year survival rate is around 70 % [61, 62]. If the tumor is limited to the uterus at the time of diagnosis (stage I), the rates are 100 % and 90 %, re- spectively. The survival rate decreases to around 40 % for higher stage disease [29]. Positive hormone receptors are a favorable prognostic factor with regard to overall survival [63]. 3.3 Surgical treatment Consensus-based recommendation 3.E6 Expert consensus Level of consensus ++ In cases which are suspicious for sarcoma limited to the uterus, treatment must consist of complete resection of the uterus without morcellation or injury to the uterus. Consensus-based recommendation 3.E7 Expert consensus Level of consensus +++ There are no data available about the oncological safety of using hor- mone replacement therapy after primary treatment of a low-grade ESS. Because of the tumor biology of low-grade ESS and its high estrogen dependency, hormone replacement therapy should not be recom- mended.

[64] 1344 Dominik Denschlag et al. Sarcoma of the … Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 1337 –1367 | © 2022. Thieme. All rights reserved. GebFra Science | Guideline/Leitlinie This document was downloaded for personal use only. Unauthorized distribution is strictly prohibited. Consensus-based recommendation 3.E8 Expert consensus Level of consensus +++ Systematic pelvic and paraaortic lymphadenectomy should not be carried out in cases with diagnostically unremarkable lymph nodes. The therapy of choice is complete hysterectomy without injury to the uterus or morcellation [65]. There is a lot of evidence about the endocrine dependence of LG‑ESS and the pronounced expression of hormone receptors. T h eq u e s t i o na r i s e si nt h i sc o n t e x t ,p a r t i c u l a r l yi np r e m e n o p a u s a l patients, whether bilateral removal of the adnexa should also be carried out. A retrospective analysis of 153 LG ‑ESS patients re- ported a significantly higher rate of recurrence when the ovaries were retained in premenopausal patients. But the analysis did not differentiate between cases with complete resection of the tumor and cases with incomplete resection. Moreover, neither this analysis nor two further evaluations of the SEER database found that leaving both adnexa in situ had a negative effect on overall survival. A meta-analysis of 17 studies with a total of 786 patients came to the same conclusion [66]. The benefits of ovarian preservation in younger patients should ther efore be carefully weighed against the risk of a higher probability of recur- rence and critically discussed with affected patients [67 – 69]. Lymph node involvement is rare and does not appear to have an effect on prognosis. Systematic lymphadenectomy and any ad- juvant therapy options based on systematic lymphadenectomy are therefore not expected to extend survival, meaning that lymphadenectomy cannot be routinely recommended [10, 62, 69, 70]. 3.4 Adjuvant systemic therapy and radiotherapy Consensus-based recommendation 3.E9 Expert consensus Level of consensus +++ Adjuvant endocrine therapy should not generally be carried out for low-grade ESS but may be administered in individual cases, depending on the presence of other risk factors (e.g., higher tumor stage). Consensus-based recommendation 3.E10 Expert consensus Level of consensus +++ Adjuvant chemotherapy must not be administered. Consensus-based recommendation 3.E11 Expert consensus Level of consensus +++ Adjuvant radiotherapy must not be carried out. Postoperative adjuvant endocrine therapy may be discussed with patients with higher tumor stages or after accidental morcella- tion, although prospective studies are lacking. A meta-analysis came to the conclusion that postoperative adjuvant endocrine therapy results in a significantly lower risk of recurrence but it has no effect on the overall survival. But the validity of these re- sults is limited by the heterogeneity of the patient population without or with postoperative residual tumor [71]. The data from comparative retrospective analyses of adjuvant therapy support the use of either medroxyprogesterone acetate 200 mg/day (in Germany only available as 250 mg doses) or megestrol acetate 80–160 mg/day or, alternatively, an aromatase inhibitor (letrozole 2.5 mg/day, anastrozole 1 mg/day or exemestane 25 mg/day). The prerequisite for this is confirmed adequate expression of hor- mone receptors. The duration of adjuvant therapy has not been sufficiently studied. A duration of 5 years is currently being dis- cussed [72 – 74]. There are no valid data available for adjuvant chemotherapy. A first SEER analysis of 3650 patients with uterine sarcomas found that percutaneous pelvic radiotherapy (± brachytherapy) had a significant positive effect on the rate of local recurrence for both the total patient population [75] and for the subgroups of patients with ESS (n = 361: 97 % vs. 93 % after 5 years or 97 % vs. 87 % after 8 years) but had no impact on overall survival. A specific SEER analysis of 1010 patients with ESS was also unable to confirm that adjuvant radiotherapy had a significant benefit on overall sur- vival [62]. The only randomized study on pelvic radiation for uter- ine sarcoma [36] which included 30 patients with endometrial stromal sarcoma did not carry out a separate survival analysis for this subgroup. Because of the unclear data and the medium and long-term side effects of adjuvant radiotherapy when loco-re- gional control is already good, adjuvant radiotherapy is not indi- cated. 3.5 Therapy for metastasis and recurrence Consensus-based recommendation 3.E12 Expert consensus Level of consensus +++ Maximum surgical cytoreduction may be considered in cases with recurrence and/or metastasis to achieve tumor clearance. Consensus-based recommendation 3.E23 Expert consensus Level of consensus +++ Tamoxifen is contraindicated for LG ‑ESS. LG‑ESS usually has a significantly better prognosis than LMS. How- ever, recurrence is possible even after several decades [76]. In every case of recurrence or metastasis it is important to check whether surgery with the aim of complete macroscopic resection is possible [77]. Because of their slow growth, repeated resections of a low-grade endometrial stromal sarcoma may offer a benefit [10]. After surgical resection, the option of anti-endocrine therapy should be discussed with the patient. The prerequisite for this therapy is confirmed adequate expression of hormone receptors. Anti-endocrine therapy should be recommended to all patients with postoperative residual tumor, inoperable recurrence or mul- tiple distant metastasis. Because of the high expression of estro- gen and progesterone receptors, progestogens or aromatase in- hibitors are used for treatment [78 – 81]. Retrospective analyses of small cases series indicated that me- droxyprogesterone acetate 200 mg/day (available in Germany as 1345Dominik Denschlag et al. Sarcoma of the … Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 1337 –1367 | © 2022. Thieme. All rights reserved. This document was downloaded for personal use only. Unauthorized distribution is strictly prohibited. 250 mg doses) or megestrol acetate 160 mg/day are effective. Re- sponse rates of up to 82 % have been reported [79]. Alternatively, although less data are available, aromatase inhibitors (letr ozole 2.5 mg/day, anastrozole 1 mg/day or exemestane 25 mg/day) also appear to exert a positive effect (60 % remission and 40 % stable disease after a median follow-up of 4 years) (in Germany this is an off-label use) [73, 80]. Because it is a risk factor for uterine sarcoma, tamoxifen must not be used for endocrine therapy [82]. Any ongoing tamoxifen therapy must be discontinued, and if tamoxifen is indicated for breast cancer, it must be replaced by an aromatase inhibitor. Targeted percutaneous radiotherapy may be used as palliative therapy for recurrence/metastasis which cannot be completely re- sected [83, 84]. 4 High-grade Endometrial Stromal Sarcomas and Undifferentiated Uterine Sarcomas 4.1 Introduction, clinical symptoms and diagnostic workup Although there are clear pathological anatomical differences be- tween HG ‑ESS and UUS, both entities share a number of similar- ities with regard to incidence, clinical presentation, prognosis and even therapy, which is why they are discussed together here. The staging corresponds to that used for LMS. The median age at onset of disease is 60 years. The tumors typ- ically manifest as pathological bleeding, sometimes accompanied by an enlarged uterus and related symptoms. Because of the ag- gressiveness of the tumor, the diagnosis is often only made at an advanced stage of disease. 4.2 Prognosis As regards prognosis, the prognosis for HG ‑ESS is much closer to that of highly aggressive undifferentiated uterine sarcomas (UUS) rather than the more favorable prognosis of LG ‑ESS [85]. Studies have shown that a threshold value of > 25 mitotic figures in 10 hpf is prognostically relevant [86, 87]. Because disease is often only detected at an advanced stage, the prognosis is generally unfavorable with a median overall sur- vival of 1 –3 years [88 – 90]. 4.3 Surgical treatment Consensus-based recommendation 4.E24 Expert consensus Level of consensus +++ If the sarcoma is limited to the uterus, the uterus must be completely resected without morcellation or injury to the uterus. The ovaries should be retained if the patient is premenopausal. The ovaries may be retained in postmenopausal patients. Consensus-based recommendation 4.E25 Expert consensus Level of consensus +++ Systematic pelvic and paraaortic lymphadenectomy should not be carried out if the lymph nodes are diagnostically unremarkable. Complete hysterectomy (without morcellation or injury of the uterus) is the therapy of choice. The benefit of bilateral adnexa re- section has not been confirmed and is questionable, given the lack of hormone receptor expression in most HG ‑ESS. The adnexa may therefore be retained in premenopausal patients. Although positive pelvic and/or paraaortic lymph nodes are as- sociated with a poorer prognosis, according to an analysis of the SEER database, lymphadenectomy is not associated with a better survival [62]. 4.4 Adjuvant systemic therapy and radiotherapy Consensus-based recommendation 4.E26 Expert consensus Level of consensus +++ Adjuvant chemotherapy should not be generally administered to patients with HG ‑ESS/UUS, but may be administered in individual cases depending on the presence of additional risk factors (e.g., high tumor stage). Radiotherapy should not be carried out after complete resection of HG‑ESS/UUS. There are no valid prospective data for adjuvant chemotherapy. However, multivariate analysis carried out in a retrospective anal- ysis of 39 patients in the French Sarcoma Group showed that che- motherapy was associated with a significant survival benefit [90]. This means that adjuvant chemotherapy may be discussed in indi- vidual cases, particularly cases with advanced stage disease, but patients must be informed about the related side effects and the lack of evidence confirming its efficacy. The data on the benefit of adjuvant radiotherapy is limited and heterogeneous. A multicenter retrospective analysis investigated 59 patients with endometrial stromal tumors, 29 of whom had undifferenti- ated uterine sarcomas (58 % with stage I or II disease [91]). 86 % of patients were given pelvic teletherapy (median dose for the overall patient population was 48 Gy) and 51 % had brachytherapy. The overall survival rate of patients with undifferentiated uterine sarcomas was 65 % at 5 years and locoregional control was achieved in 40 % of patients. Multivariate analysis found that pel- vic radiotherapy was associated with a significantly better overall survival of the total patient population (endometrial stromal sar- coma and undifferentiated uterine sarcoma). A retrospective analysis of 39 patients in the French Sarcoma Group came to similar conclusions [90]. In contrast, a detailed analysis of the SEER database found that postoperative radiotherapy offered no survival benefit to patients (HG‑ESS and LG ‑ESS, all stages of disease) [62]. However, because of the heterogeneous patient cohorts, low case numbers and retrospective nature of the studies, it is not possible to draw definitive conclusions. 4.5 Therapy for metastasis and recurrence Chemotherapy for this tumor entity is analogous to that for LMS, although specific data are limited. There are some indications that certain recurrences are histo- logically heterogeneous (displaying aspects of high and low-grade tumors) and that in tumors with evidence of receptors, endocrine 1346 Dominik Denschlag et al. Sarcoma of the … Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 1337 –1367 | © 2022. Thieme. All rights reserved. GebFra Science | Guideline/Leitlinie This document was downloaded for personal use only. Unauthorized distribution is strictly prohibited. therapy only affects the low-grade part, while the high-grade part which determines prognosis is not affected by hormone therapy [92]. In contrast to LG ‑ESS, endocrine therapy does not play any role. 5 Uterine Adenosarcomas 5.1 Introduction, clinical symptoms and diagnostic workup This rare entity occurs in all age groups [93] but peaks in the 6th and 7th decade of life. As adenosarcomas (AS) develop in the en- dometrium, they often take the form of polyps in the uterine cav- ity [94]. In the majority of cases, the symptoms of AS are therefore similar to those of endometrial carcinomas and consist of mid- cycle or postmenopausal bleeding, possibly accompanied by an enlarged uterus and related symptoms. In contrast to most other uterine sarcomas, AS present on imaging as (polypoid) intracavi- tary tumors. Because of its exposed location in the uterine cavity as de- scribed above, in the majority of cases AS are correctly identified as malignancies during hysteroscopy/curettage [95]. According to the WHO classification, adenosarcomas (AS) are defined as epithelial-mesenchymal tumors with benign epithelial and malignant mesenchymal components [20, 79, 80, 96, 97]. In ~ 90 % of cases, the mesenchymal component has a low-grade histology. If the mesenchymal component can be confirmed in more than 25 % of the total tumor area or if there is a high-grade sarcomatous component, the diagnosis is AS with sarcomatous overgrowth (SO) [98, 99]. 5.2 Prognosis The recurrence rate for adenosarcoma without sarcomatous over- growth is 15 –25 %, but the recurrence rate for cases with sarco- matous overgrowth is 45 –70 %. A higher rate of recurrence has al- so been observed for deep myometrial invasion, lymph node inva- sion, highly malignant heterologous stromal component and/or extrauterine spread. The mortality rate for a typical adenosarco- ma is 10 –25 %, but it can be as high as 75 % in cases with sarcoma- tous overgrowth. 5.3 Surgical treatment Consensus-based recommendation 4.E27 Expert consensus Level of consensus +++ If the sarcoma is limited to the uterus, the uterus must be completely resected without morcellation or injury to the uterus. As with the other sarcomas, the treatment of choice consists of complete hysterectomy without injury to the uterus or morcella- tion. It is not clear whether the adnexa should also be removed. An analysis of the SEER database (n = 162 patients with adenosarco- mas) found that bilateral adnexa resection had no impact on sur- vival [27]. The value of systematic pelvic and paraaortic lymphadenec- tomy is also not clear [72]. The probability of lymph node involve- ment is only 3 –4 % [100]. Because of this low incidence and the fact that lymph node sta- tus had no effect on patient survival in this analysis, systematic lymphadenectomy is not routinely recommended. 5.4 Adjuvant systemic therapy and radiotherapy To date, no benefit has been reported for any adjuvant therapy. Based on 1884 cases in the National Cancer Database, chemother- apy has no effect on survival and postoperative radiotherapy even had a negative effect on survival [100]. As with other uterine sarcomas, neither adjuvant chemother- apy nor radiotherapy are currently indicated after complete surgi- cal resection. If surgical resection was incomplete or in cases with advanced disease, treatment in cases with sarcomatous overgrowth should be based on treatment for HG ‑ESS while treatment in cases with- out sarcomatous overgrowth and with confirmed expression of hormone receptors s hould be similar to that for LG ‑ESS. As with LG‑ESS, tamoxifen is contraindicated. 5.5 Therapy for metastasis and recurrence It has been reported that complete surgical resection is associated with better survival rates (26 vs. 15 months) in cases of recurrence or metastasis of AS [101]. Because of the above, as with other uterine sarcomas, it is rec- ommended to check whether surgery aiming for complete mac- roscopic resection is possible. There is no optimal regimen for systemic therapy. Recurrence of adenosarcoma with sarcomatous overgrowth should be treated with chemotherapy in the same way as HG ‑ESS [102]. Recurrence of adenosarcoma without sarcomatous overgrowth but with hor- mone receptor expression should be treated with endocrine ther- apy in the same way as LG ‑ESS. 6 Rhabdomyosarcomas of the Uterus in Children and Adolescents In childhood and adolescence, the predilection sites for rhabdo- myosarcoma are the vagina, cervix and uterus. Around 10 % of all rhabdomyosarcomas detected in girls occur in the female genital tract. The median age at diagnosis is 1.9 years for vaginal, 2.7 years for uterine and 13.5 years for cervical rhabdomyosarco- mas. 97 % of all rhabdomyosarcomas of the female genital tract present with non-alveolar histological findings. 5 % of all patients have regional lymph node involvement. Survival rates of children are very good (event-free 10-year survival: 74 %; 10-year overall survival: 92 %) [103, 104]. The presence of a mass in the vagina, cervix and/or uterus in a child or adolescent is always suspicious for rhabdomyosarcoma. A biopsy must be carried out to confirm the diagnosis in all cases, and mutilating surgery should be avoided [103]. The required multimodal treatment should be carried out in a center for pedi- atric oncology in accordance with the guidelines of the Joint Fed- eral Committee of Germany (Section 136 para. 1 sentence 1 no. 2, vol. V of the German Social Insurance Code [SGB V]). 1347Dominik Denschlag et al. Sarcoma of the … Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 1337 –1367 | © 2022. Thieme. All rights reserved. This document was downloaded for personal use only. Unauthorized distribution is strictly prohibited. The following diagnostic measures are recommended for stag- ing: thoracic CT, ultrasound or MRI of the abdomen and pelvis to obtain images of the efferent lymph nodes, bone marrow biopsies carried out at two different sites and a bone scan [105]. The initial risk stratification is based on the following clinical parameters ( ▶ Table 8 ). After biopsy has confirmed the diagnosis, primary surgery should only be attempted if organ-preserving R0 resection is pos- sible. All other tumors must be treated with neoadjuvant polychemotherapy. The intensity of chemotherapy depends on the initial risk stratification [103, 105]. The definitive local therapy should be carried out after 10 weeks of neoadjuvant chemotherapy. Mutilating surgery should be avoided [103, 105]. If the initial surgery results in R0 resection, adjuvant radiother- apy is not indicated in cases with non-alveolar tumors [103, 105]. Otherwise, adjuvant radiotherapy in the form of organ-preserving surgery combined with brachytherapy carried out in specialized centers should be considered [103, 106]. All children and adolescents with rhabdomyosarcoma of the female genital tract should receive adjuvant chemotherapy [103, 105]. The indication for adjuvant chemotherapy does not depend on when resection was carried out or on the resection status. The intensity of chemotherapy depends on the initial risk stratification and the resection result [103, 105]. Maintenance chemotherapy is additionally recommended in cases with metastatic disease, lymph node involvement and/or al- veolar histology [6]. 7F o l l o w - u p Consensus-based recommendation 7.E28 Expert consensus Level of consensus +++ In the first 2 –3 years after primary therapy, patients should have a regular follow-up examination every three months with follow-up consisting of speculum examination, vaginal and rectal examination and, if necessary, ultrasound. Consensus-based recommendation 7.E29 Expert consensus Level of consensus +++ An additional diagnostic workup consisting of imaging for the early detection of metastasis can be beneficial. Follow-up serves to secure the success of treatment and preserve the patient ʼs quality of life. It is not clear whether local intervention following the early de- tection of unilocular recurrence/metastasis results in an improve- ment of overall survival. Nevertheless, as part of the additional diagnostic workup for the early detection of metastasis, imaging can be used as it may improve the chances of achieving complete resection (cf. the spe- cific chapters on individual entities). 8 Morcellation Consensus-based recommendation 8.E30 Expert consensus Level of consensus +++ The use of morcellation techniques to treat uterine sarcomas results in a worse prognosis. Patients must be informed of this. Consensus-based recommendation 8.E31 Expert consensus Level of consensus +++ Morcellation must not be carried out in a postmenopausal patient if the patient has been diagnosed with a newly developed “myoma”, a large rapidly growing “myoma” or a “myoma” which has become symptomatic for the first time. Consensus-based recommendation 8.E32 Expert consensus Level of consensus +++ Contained in-bag morcellation cannot exclude the dissemination of tumor cells. Consensus-based recommendation 8.E33 Expert consensus Level of consensus +++ Patients who had a morcellation procedure to remove a uterine sarcoma must present to a DKG-certified gynecological cancer center very soon after the morcellation procedure. ▶ Table 8 Risk stratification based on clinical parameters for rhabdomyosarcomas. Risk Parameter Low risk Non-alveolar histology Tumor diameter ≤ 5 cm and age at diagnosis < 10 years N0, M0 primary R0 resection Standard risk Non-alveolar histology N0, M0 primary R1/R2 resection High risk Non-alveolar histology and N1 Alveolar histology and N0 M0 Very high risk Alveolar histology and N1 M0 Systematic metastasis M1 1348 Dominik Denschlag et al. Sarcoma of the … Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 1337 –1367 | © 2022. Thieme. All rights reserved. GebFra Science | Guideline/Leitlinie This document was downloaded for personal use only. Unauthorized distribution is strictly prohibited. Consensus-based recommendation 8.E34 Expert consensus Level of consensus +++ Systemic therapy should not generally be carried out after morcellation; nevertheless, systemic therapy may be administered because of the higher risk of recurrence after morcellation. Irrespective of the surgical approach, morcellation of what is pre- sumed to be benign tissue can occur during uterus-preserving surgery to manage fibroid myomas or during total or subtotal hys- terectomy procedures, and postoperative examination of the re- sected specimen may reclassify it as a uterine sarcoma. The prevalence of previously unknown uterine sarcomas de- tected during hysterectomy or myoma procedures varies in the literature; it is reported to be between 1/204 and 1/7400 (0.49 – 0.014 %). A summary analysis of the rate of accidentally operated uterine sarcomas reported in 10 international studies with 8753 surgical procedures resulted in an incidence of 0.24 % [107]. A meta-analysis of 10 120 patients from 9 studies reported a comparable incidence for accidentally operated uterine sarco- mas of 0.29 % [108]. A German analysis published in 2017 of 475 morcellation procedures carried out from 2004 to 2014 found a risk of 0.35 % (1/280) for the accidental morcellation of a previously unknown uterine sarcoma during hysterectomy and no case of uterine sarcoma during 195 myoma morcellation proce- dures (0/195) [109]. Another German study of 10 731 LASH pro- cedures reported a rate of 0.06 % for uterine sarcomas and 0.07 % for endometrial carcinomas [110]. One of the largest series with a total of 26 643 patients included 88 cases with uterine sarcoma ( p r e v a l e n c e0 . 3 3 % ) ,o fw h i c h2 9w e r eL M S ,4 8w e r eE S Sa n d1 1 were adenosarcomas [111]. Endoscopic intraabdominal morcellation of undetected sarco- mas during hysterectomy procedures, conservative surgical man- agement of uterine myomas and laparoscopic supracervical hys- terectomy (LASH) procedures are particularly associated with a worse oncological prognosis in terms of recurrence-free survival and overall survival [5, 7, 107, 112 – 115]. A systematic review of the literature and meta-analysis of 4 studies with 202 patients (75 with and 127 without morcella- tion) published in 2015 reported a higher rate of recurrence after morcellation (62 % versus 39 %; odds ratio [OR] 3.16; 95 % confi- dence interval [CI] 1.38 –7.26) and a higher rate of intraabdominal recurrence (39 % versus 9 %; OR 4.11; 95 % CI 1.92 –8.81). The overall survival rate after morcellation was also significantly lower (48 % versus 29 %; OR 2.42; 95 % CI 1.19 –4.92) [116]. However, there was no difference in the rate of extra-abdominal recurrence. These data have been confirmed by further studies [9, 117 – 120] but not by all [121 – 124]. In a large retrospective series of 843 oc- cult endometrial carcinomas and 334 occult uterine sarcomas, the cancer-specific 5-year mortality after hysterectomy with morcel- lation was significantly higher compared to procedures without morcellation (hazard ratio [HR] 2.66; 95 % CI 1.11 –6.37) [111]. But this association was limited to uterine sarcomas and was not found for endometrial carcinomas. Because of this increased risk of recurrence after morcellation, systemic therapy may be administered even though there is no evidence that it can improve the prognosis again. Accidental morcellation during vaginal hysterectomy does not appear to increase the risk of recurrence. Wasson et al. analyzed 2296 vaginal hysterectomies, with morcellation carried out in 611 cases [125]. The incidence of accidentally morcellated malig- nancies was 0.82 % (5/611); 3 cases were endometrial carcinoma and 2 cases were sarcoma. No recurrence was observed in any of the 5 cases. Another analysis of more than 3000 hysterectomies with a total of 18 sarcomas confirmed the observation that trans- vaginal morcellation does not increase the rate of recurrence [126]. It should be noted, however, that all of these studies were retrospective observational studies. It is not possible to definitively exclude uterine sarcoma preop- eratively based on clinical symptoms, growth patterns, ultra- sound, CT, PET ‑CT or MRI [107, 127]. The risk score proposed by the International Society for Gynecologic Endoscopy (ISGE) is only based on a summary of clinical and ultrasound or MRI criteria tak- en from the literature [7]. The score has not yet been validated in a prospective patient population. The same applies to the rPRESS score developed by Zhang and colleagues [128], which is addi- tionally based on very small number of cases [129]. Significantly higher case numbers (826 patients with leiomyomas or 293 pa- tients with LMS) were analyzed for the score developed by Köhler and colleagues [8]. However, their study only collected retrospec- tive data for LMS, and no prospective validation of the score has yet been done. The use of these scores is therefore not recommended. Caution is always warranted if risk factors are present: in addi- tion to age, a generally acknowledged risk factor for uterine sar- coma is ongoing or completed tamoxifen therapy [130]. Hereditary tumor syndromes such as Li-Fraumeni syndrome (which is associated with sarcoma), or Lynch syndrome and PTEN syndrome (which are associated with endometrial carcinoma) are also contraindications for morcellation [131]. The occurrence of sonographically visible or palpable uterine tumors in the postmenopausal period is unphysiological as is in- creased growth of a known “myoma”. Although none of these factors have been confirmed, either in isolation or in combination, as risk factors for uterine sarcoma, from a clinical and pathophys- iological perspective, it may be wise to assume that such cases have an increased risk of uterine sarcoma. The use of contained in-bag morcellation to prevent the dis- semination of malignant cells during morcellation surgery has been described in various studies [132 – 135]. But contained in- bag morcellation has still not been clinically validated, meaning that it is not possible to make a reliable statement about the on- cological safety of this technique [7, 107, 115]. A recent analysis of the Cochrane database published in 2020 found no evidence that contained in-bag morcellation for intracorporeal or extracor- poreal morcellation is an effective or safe procedure [136]. As regards the appropriate procedure after morcellation of a sarcoma, the choice of approach should be guided by the state- ments in the position paper issued by the German Society for Gynecology and Obstetrics [107] and by international recommen- dations and statements [5, 7, 112 – 115]. These statements also apply to open or endoscopic tumor resections, irrespective of whether morcellation is carried out or not [122]. The consensus is that the appropriate oncological surgery recommended for the 1349Dominik Denschlag et al. Sarcoma of the … Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 1337 –1367 | © 2022. Thieme. All rights reserved. This document was downloaded for personal use only. Unauthorized distribution is strictly prohibited. individual tumor entity should be carried out as soon as possible. It has not been confirmed whether this approach affects overall survival. 9 Information for patients Consensus-based recommendation 9.E35 Expert consensus Level of consensus +++ The patient must be offered the option to include her partner or family members in talks and discussions. Consensus-based recommendation 9.E36 Expert consensus Level of consensus +++ The patient must be informed about the option of contacting self-help groups. Conflict of Interest The conflicts of interest of all of the authors are listed in the long version of the guideline. 1350 Dominik Denschlag et al. Sarcoma of the … Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 1337 –1367 | © 2022. Thieme. All rights reserved. GebFra Science | Guideline/Leitlinie This document was downloaded for personal use only. Unauthorized distribution is strictly prohibited. Deutsche Version I Leitlinieninformationen Leitlinienprogramm der DGGG, OEGGG und SGGG Informationen hierzu finden Sie am Ende der Leitlinie. Zitierweise Sarcoma of the Uterus. Guideline of the DGGG, OEGGG and SGGG (S2k-Level, AWMF Registry No. 015/074, April 2021). Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 1337 –1367 Leitliniendokumente Die vollständige deutsche Langfassung und eine DIA-Version die- ser Leitlinien sowie eine Aufstellung der Interessenkonflikte aller Autoren befinden sich auf der Homepage der AWMF: http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/015-072.html Leitliniengruppe Siehe ▶ Tab. 1 und 2. Die folgenden Fachgesellschaften/Arbeitsgemeinschaften/Or- ganisationen/Vereine haben Interesse an der Mitwirkung bei der Erstellung des Leitlinientextes und der Teilnahme an der Konsen- suskonferenz bekundet und Vertreter dafür benannt ( ▶ Tab. 2). II Leitlinienverwendung Fragestellung und Ziele Die Zielorientierung der Leitlinie beinhaltet die Information und Beratung von Frauen über die Diagnostik, die Therapie, sowie die Nachsorge uterinen Sarkom (exklusive der Karzinosarkome). Fokussiert wird hierbei auf das differenzierte Management der unterschiedlichen Subtypen. Darüber hinaus sollen die Informa- tionen Grundlage zur Therapie-Entscheidungsfindung der Inter- disziplinären Tumorkonferenzen in den DKG-zertifizierten Gynä- kologischen Krebszentren bzw. den im Aufbau befindlichen Sar- komzentren sein. Versorgungsbereich Folgende Sektoren sind betroffen: ▪ stationärer Versorgungssektor ▪ ambulanter Versorgungssektor Anwenderzielgruppe/Adressaten Die Empfehlungen der Leitlinie richten sich an folgende Ärzte und Angehörigen von Berufsgruppen, die mit der Versorgung von Pa- tientinnen mit uterinen Sarkomen befasst sind: ▪ Gynäkologen in der Niederlassung ▪ Gynäkologen mit Klinikanstellung ▪ Pathologen ▪ Strahlentherapeuten ▶ Tab. 1 Federführender und/oder koordinierender Leitlinienautor. Autor AWMF-Fachgesellschaft Prof. Dominik Denschlag Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe ▶ Tab. 2 Beteiligte Leitlinienautoren/innen. Autor/in Mandatsträger/in DGGG-Arbeitsgemeinschaft (AG)/ AWMF/Nicht-AWMF-Fachgesellschaft/ Organisation/Verein Prof. Dr. E. Petru ÖGGG Prof. Dr. M. Fehr SGGG Prof. Dr. M. Beckmann DGGG PD Dr. S. Ackermann, Prof. Dr. P . Harter, Prof. Dr. P. Mallmann, P DD r .F .T h i e l , Prof. Dr. M. Wallwiener AGO der DGGG/DKG Prof. Dr. A. Mustea NOGGO Prof. Dr. U. Ulrich, PD Dr. I. Juhasz-Boess AGE Prof. Dr. D. Schmidt DGP/AOP ▶ Tab. 2 Beteiligte Leitlinienautoren/innen. (Fortsetzung) Autor/in Mandatsträger/in DGGG-Arbeitsgemeinschaft (AG)/ AWMF/Nicht-AWMF-Fachgesellschaft/ Organisation/Verein Prof. Dr. L.-C. Horn BDP und DGP (Vertreterregelung für Prof. Schmidt) PD Dr. P. Reichardt DGHO Prof. Dr. D. Vordermark DEGRO Prof. Dr. K. Lindel ARO Prof. Dr. T. Vogl DRG Prof. Dr. T. Kröncke DEGIR D r .W .C r e m e r (Hamburg) BVF P DD r .K .K a s t A E T Prof. Dr. G. Egerer, Dr. R. Mayer-Steinacker AGSMO Heidemarie Haase Bundesverband Frauenselbsthilfe nach Krebs e. V. PD Dr. S. Hettmer Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie 1351Dominik Denschlag et al. Sarcoma of the … Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 1337 –1367 | © 2022. Thieme. All rights reserved. This document was downloaded for personal use only. Unauthorized distribution is strictly prohibited. ▪ Internistische Hämatoonkologen ▪ Pädiatrische Hämatoonkologen ▪ Radiologen Weiter Adressaten sind (zur Information): ▪ Pflegekräfte Verabschiedung und Gültigkeitsdauer Die Gültigkeit dieser Leitlinie wurde durch die Vorstände/Verant- wortlichen der beteiligten Fachgesellschaften/Arbeitsgemein- schaften/Organisationen/Vereine, sowie durch den Vorstand der DGGG und der DGGG-Leitlinienkommission sowie der OEGGG und SGGG im Dezember 2020 bestätigt und damit in seinem ge- samten Inhalt genehmigt. Diese Leitlinie besitzt eine Gültigkeits- dauer von 01.04.2021 bis 31.03.2024. Diese Dauer ist aufgrund der inhaltlichen Zusammenhänge geschätzt. III Methodik Grundlagen Die Methodik zur Erstellung dieser Leitlinie wird durch die Ver- gabe der Stufenklassifikation vorgegeben. Das AWMF-Regelwerk (https://www.awmf.org/leitlinien/awmf-regelwerk.html) gibt entsprechende Regelungen vor. Es wird zwischen der niedrigsten Stufe (S1), der mittleren Stufe (S2) und der höchsten Stufe (S3) unterschieden. Die niedrigste Klasse definiert sich durch eine Zu- sammenstellung von Handlungsempfehlungen, erstellt durch eine nicht repräsentative Expertengruppe. Im Jahr 2004 wurde die Stufe S2 in die systematische evidenzrecherchebasierte (S2e) oder strukturelle konsensbasierte Unterstufe (S2k) gegliedert. In der höchsten Stufe S3 vereinigen sich beide Verfahren. Diese Leitlinie entspricht der Stufe: S2k Empfehlungsgraduierung Die Evidenzgraduierung nach systematischer Recherche, Selek- tion, Bewertung und Synthese der Evidenzgrundlage und eine da- raus resultierende Empfehlungsgraduierung einer Leitlinie auf S2k-Niveau ist nicht vorgesehen. Es werden die einzelnen State- ments und Empfehlungen nur sprachlich – nicht symbolisch – un- terschieden ( ▶ Tab. 3). Statements Sollten fachliche Aussagen nicht als Handlungsempfehlungen, sondern als einfache Darlegung Bestandteil dieser Leitlinie sein, werden diese als „Statements“ bezeichnet. Konsensusfindung und Konsensusstärke Im Rahmen einer strukturierten Konsenskonferenz nach dem NIH Typ (S2k/S3-Niveau) stimmen die berechtigten Teilnehmer der Sitzung die ausformulierten Statements und Empfehlungen ab. Der Ablauf war wie folgt: Vorstellung der Empfehlung, inhaltliche Nachfragen, Vorbringen von Änderungsvorschlägen, Abstim- mung aller Änderungsvorschläge. Bei Nichterreichen eines Kon- sensus (> 75 % der Stimmen), Diskussion und erneute Abstim- mung. Abschließend wird abhängig von der Anzahl der Teilneh- mer die Stärke des Konsensus ermittelt ( ▶ Tab. 4). Expertenkonsens Wie der Name bereits ausdrückt, sind hier Konsensusentschei- dungen speziell für Empfehlungen/Statements ohne vorige syste- mische Literaturrecherche (S2k) oder aufgrund von fehlenden Evi- denzen (S2e/S3) gemeint. Der zu benutzende Expertenkonsens (EK) ist gleichbedeutend mit den Begrifflichkeiten aus anderen Leitlinien wie „Good Clinical Practice “ (GCP) oder „klinischer Kon- sensuspunkt “ (KKP). Die Empfehlungsstärke graduiert sich glei- chermaßen wie bereits im Kapitel Empfehlungsgraduierung be- schrieben ohne die Benutzung der a ufgezeigten Symbolik, son- dern rein semantisch ( „soll“/„soll nicht “ bzw. „sollte“/„sollte nicht“ oder „kann“/„kann nicht “). IV Leitlinie 1 Einleitung 1.1 Epidemiologie, Klassifikation, Stadieneinteilung Konsensbasiertes Statement 1.S1 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Uterine Sarkome (homolog) sind eine heterogene Gruppe insgesamt seltener Malignome (1,5 –3/100 000) der Uterusmuskulatur, des endo- metrialen Stromas oder des uterinen Bindegewebes. Konsensbasierte Empfehlung 1.E1 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Der Terminologie und der morphologischen Diagnostik uteriner Sarkome soll die jeweils gültige Auflage der WHO-Klassifikation zugrunde gelegt werden. Literatur: [1, 2] ▶ Tab. 3 Graduierung von Empfehlungen (deutschsprachig). Beschreibung der Verbindlichkeit Ausdruck starke Empfehlung mit hoher Verbindlichkeit soll/soll nicht einfache Empfehlung mit mittlerer Verbindlichkeit sollte/sollte nicht offene Empfehlung mit geringer Verbindlichkeit kann/kann nicht ▶ Tab. 4 Einteilung zur Zustimmung der Konsensusbildung. Sym- bolik Konsensus- stärke prozentuale Übereinstimmung +++ starker Konsens Zustimmung von > 95 % der Teilnehmer ++ Konsens Zustimmung von > 75 –95 % der Teilnehmer + mehrheitliche Zustimmung Zustimmung von > 50 –75 % der Teilnehmer – kein Konsens Zustimmung von < 51 % der Teilnehmer 1352 Dominik Denschlag et al. Sarcoma of the … Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 1337 –1367 | © 2022. Thieme. All rights reserved. GebFra Science | Guideline/Leitlinie This document was downloaded for personal use only. Unauthorized distribution is strictly prohibited. Konsensbasierte Empfehlung 1.E2 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Der postoperativen Stadieneinteilung uteriner Sarkome soll die jeweils gültige pTNM-Klassifikation zugrunde gelegt werden. Literatur: [2] In der WHO-Klassifikation sind folgende Entitäten als maligne me- senchymale Tumoren bzw. maligne gemischte epithelial-mesen- chymale Tumoren aufgeführt [2, 3]: ▪ Leiomyosarkome (LMS), ▪ Low-Grade endometriale Stromasarkome (LG ‑ESS), ▪ High-Grade endometriale Stromasarkome (HG ‑ESS), ▪ undifferenzierte uterine Sarkome (UUS), ▪ Adenosarkome (AS), ▪ PECome (perivascular epitheloid cell tumor), maligne Variante. Die Diagnostik anderer, extrem selten im Uterus vorkommender Sar- kome (z. B. heterolog: Rhabdomyosarkome) soll unter Berücksichti- gung der WHO-Klassifikation von Weichteilsarkomen erfolgen [4]. Unter Ausschluss dieser extrem seltenen Formen (Rhabdomyo- sarkom des Erwachsenenalters, Angiosarkom, Osteosarkom, Chondrosarkom, Liposarkom, Myxofibrosarkom, alveoläres Weichteilsarkom und epitheloides Sarkom), bezieht sich diese Leitlinie auf die häufigeren Entitäten (LMS, LG ‑ESS, HG ‑ESS und UUS bzw. AS, einschließlich Rhabdomyosarkome des Uterus bei Kindern und Jugendlichen). Das mittlere Erkrankungsalter der uterinen Sarkome liegt je nach Tumortyp zwischen 50 und 70 Jahren. Als ein Risikofaktor wurde die Einnahme von Tamoxifen identifiziert. Darüber hinaus ist bei Frauen afrikanischer Abstammung die Inzidenz an uterinen Sarkomen um das 2- bis 3-Fache höher als bei Asiatinnen oder Frauen europäischer Abstammung. Der Stadieneinteilung uteriner Sarkome soll gemäß der jeweils gültigen pTNM-Klassifikation erfolgen. Die Angabe des FIGO-Sta- diums ist optional ( ▶ Tab. 5 und 6). 1.2 Symptomatik, allgemeine Diagnostik (inkl. Bildgebung), allgemeine Pathologie 1.2.1 Symptomatik Konsensbasiertes Statement 1.S2 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Es gibt keine spezifischen Symptome für uterine Sarkome. Als suspekt gilt ganz allgemein der „schnell wachsende Uterus “ bzw. ein schnell wachsendes „Leiomyom“ insbesondere in der Postmenopause. Dieses Kriterium ist in der Literatur mehrfach be- schrieben [5 – 8]. Die Problematik besteht generell jedoch darin, dass weder eine valide Definition für ein sogenanntes „schnelles Wachstum“ vorliegt noch dazugehörige Daten publiziert sind, die eine klinisch relevante Bewertung dieses Parameters bez. der Differenzierung zwischen Myom und Sarkom erlauben. Bei klinischem Verdacht auf ein uterines Malignom sind mor- cellierende Verfahren – selbst nach unauffälliger Abrasio – kontra- indiziert, da diese die Prognose verschlechtern [9]. In jedem Falle soll bei geplantem Morcellement auch bei klinisch nicht suspekt ▶ Tab. 6 FIGO-/TNM-Stadien der Adenosarkome* des Uterus. FIGO-/TNM- Stadium Definition I/T1 Tumor begrenzt auf den Uterus IA/T1a Tumor begrenzt auf Endometrium/Endozervix ohne myometrane Infiltration IB/T1b Infiltration weniger als die Hälfte des Myometriums IC/T1c Infiltration ≥ 50 % des Myometriums II/T2 Tumorausbreitung im Becken IIA/T2a Befall der Adnexe (einseitig oder beidseitig) IIB/T2b Tumorausbreitung im extrauterinen pelvinen Gewebe, andere als Adnexe III/T3 Tumorausbreitung intraabdominal N1 IIIA/T3a eine Lokalisation IIIB/T3b mehr als eine Lokalisation IIIC Metastasen in pelvinen und/oder paraaortalen Lymphknoten IV/T4 IVA/T4 Tumor infiltriert Blasen- und/oder Rektum- schleimhaut IVB Fernmetastasen * Simultane Tumoren des Corpus uteri und von Ovar/Becken in Beglei- tung einer Endometriose von Ovar/Becken sollen als unabhängige Primärtumoren klassifiziert werden. ▶ Tab. 5 FIGO- und TNM-Stadien der Leiomyosarkome und endome- trialen Stromasarkome* des Uterus. FIGO-/TNM- Stadium Definition I/T1 Tumor begrenzt auf den Uterus IA/T1a ≤ 5 cm in größter Ausdehnung IB/T1b > 5 cm in größter Ausdehnung II/T2 Tumor breitet sich im Becken, jenseits des Uterus aus IIA/T2a Befall der Adnexe (einseitig oder beidseitig) IIB/T2b Tumorausbreitung im extrauterinen pelvinen Gewebe, andere als Adnexe III/T3 Tumor infiltriert Strukturen des Abdomens N1 IIIA/T3a eine Lokalisation IIIB/T3b mehr als eine Lokalisation IIIC Metastasen in pelvinen und/oder paraaortalen Lymphknoten IV/T4 IVA/T4 Tumor infiltriert Blase und/oder Rektum IVB Fernmetastasen * Simultane Tumoren des Corpus uteri und von Ovar/Becken in Beglei- tung einer Endometriose von Ovar/Becken sollen als unabhängige Primärtumoren klassifiziert werden. 1353Dominik Denschlag et al. Sarcoma of the … Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 1337 –1367 | © 2022. Thieme. All rights reserved. This document was downloaded for personal use only. Unauthorized distribution is strictly prohibited. erscheinendem Tumor die Patientin über dieses Risiko aufgeklärt und alternative Verfahren angeboten werden. 1.2.2 Bildgebung Konsensbasierte Empfehlung 1.E3 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Bei histologisch nachgewiesenem uterinem Sarkom sollte aufgrund des hohen Metastasierungspotenzials eine Schnittbildgebung (CT/MRT) von Thorax und Abdomen erfolgen. Konsensbasiertes Statement 1.S3 Expertenkonsens Konsensusstärke ++ Bildgebende Verfahren wie Sonografie und MRT können zwar Hinweise auf das Vorliegen eines Sarkoms liefern, sind allerdings nicht in der Lage, diese auszuschließen. Es existieren für kein bildgebendes Verfahren (Sonografie, CT, MRT, PET ‑CT) spezifische bzw. verlässliche Kriterien für Sarkome [10]. Da die vaginale Sonografie die gynäkologische Untersuchung auffälliger Uteri typischerweise flankiert, steht diese im Mittel- punkt der Diagnostik. Auch für die MRT wurden hinweisende Veränderungen be- schrieben, welche z. T. mit den Befunden der Sonografie korrelie- ren. Ein abdominelles CT ist zur Einschätzung des Primarius nicht geeignet, wird aber vor allem zum Staging bzw. zur Erfassung einer Metastasierung empfohlen. In diesem Zusammenhang sollte bei nachgewiesenem Sarkom auch immer ein CT des Thorax als Grundlage für das aktuelle Ma- nagement und ggf. als Ausgangsbefund für die Nachsorge durch- geführt werden. 1.2.3 Allgemeine Pathologie 1.2.3.1 Präparate nach Hysterektomie bzw. operativer Therapie uteriner Sarkome Konsensbasierte Empfehlung 1.E4 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Die morphologische Aufarbeitung soll so erfolgen, dass alle in der nachfolgenden Liste erforderlichen Angaben erhoben werden können. ▪ histologischer Tumortyp nach WHO ▪ bei ESS Unterteilung in Low Grade und High Grade ▪ Nachweis/Fehlen von Lymph- oder Blutgefäßeinbrüchen (L- und V-Status) ▪ Nachweis/Fehlen von Perineuralscheideninfiltraten (Pn-Status) ▪ Staging (pTNM) ▪ Invasionstiefe in das Myometrium bzw. (endo-)zervikale Stroma ▪ dreidimensionale Tumorgröße in cm ▪ metrische Angabe des minimalen Abstandes des Sarkoms zu den jeweils relevanten Resektionsrändern ▪ R-Klassifikation (UICC) ▪ Estrogen- und Progesteronrezeptorexpression Literatur: [2, 11 – 13] Konsensbasierte Empfehlung 1.E5 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Da uterine Sarkome eine ausgeprägte intratumorale Heterogenität aufweisen können, sollen alle Tumoren ≤ 2 cm maximaler Ausdehnung vollständig aufgearbeitet werden. Bei Tumoren > 2 cm soll die Einbet- tung von einem Paraffinblock pro Zentimeter größter Tumorausdeh- nung erfolgen. Konsensbasierte Empfehlung 1.E6 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Bei unklaren Befunden bez. Dignität oder Subtyp soll eine konsiliar- pathologische Untersuchung angefordert werden. Konsensbasierte Empfehlung 1.E7 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Alle Patientinnen mit der Diagnose eines uterinen Sarkoms sollen in einer interdisziplinären Tumorkonferenz vorgestellt werden. Konsensbasierte Empfehlung 1.E8 Expertenkonsens Konsensusstärke ++ Diese Vorstellung soll an einem DKG-zertifizierten Gynäkologischen Krebszentrum oder Sarkomzentrum erfolgen. 1.3 Genetische Prädisposition Konsensbasierte Empfehlung 1.E9 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Sind die Voraussetzungen für eine Keimbahnanalyse im TP53-Gen erfüllt, soll eine genetische Beratung mit nachfolgender Analyse zum Ausschluss eines erblichen Tumorsyndroms angeboten werden. Der überwiegende Teil der Sarkome tritt sporadisch auf. Dennoch kann die Diagnose eines uterinen Sarkoms im Kindes- oder frühen Erwachsenenalter auf ein erbliches Tumordispositionssyndrom, beispielsweise das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) bzw. das TP53-as- soziierte Tumorsyndrom, hinweisen [14, 15]. 2 Uterine Leiomyosarkome 2.1 Einführung, Klinik, Diagnostik In Nordeuropa wird mit etwa 0,4 Fällen/100 000 Frauen in allen Al- tersgruppen die höchste Inzidenz zwischen dem 45. und 59. Le- bensjahr beobachtet [16]. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei 50 Jahren [17]. Klinisch können Blutungsstörungen (z. B. Zwischenblutungen, Postmenopausenblutung) und je nach Größe des Befundes Druckerscheinungen in der Scheide und im Abdomen angegeben werden. Eine Abrasio und/oder Endometriumsbiopsie z. B. bei Postmenopausenblutung ist in ca. 50 % der Fälle falsch negativ und gestattet somit nicht den sicheren Ausschluss [6]. 1354 Dominik Denschlag et al. Sarcoma of the … Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 1337 –1367 | © 2022. Thieme. All rights reserved. GebFra Science | Guideline/Leitlinie This document was downloaded for personal use only. Unauthorized distribution is strictly prohibited. 2.2 Histopathologische Diagnose Histologisch werden in der WHO-Klassifikation das klassische (spindelzellige) Leiomoyosarkom, sowie eine epitheloide und my- xoide Variante aufgeführt [2]. Die diagnostischen Kriterien sind, entsprechend der aktuellen WHO-Klassifikation, in folgender ▶ Tab. 7 zusammengefasst [2, 18, 19]. 2.3 Prognose LMS sind hoch aggressive Tumoren mit einer ungünstigen Prog- nose. Die Rezidivraten schwanken zwischen 53 und 71 % und das durchschnittliche 5-Jahres-Gesamtüberleben liegt zwischen 40 und 50 % [22, 23]. Weitere Prognosefaktoren sind das Alter, der tumorfreie Ab- setzungsrand, der Mitoseindex sowie eine Gefäßinvasion [22, 24]. Weitere iatrogen bedingte negative Prognosefaktoren sind eine Tumorverletzung z. B. durch ein Morcellement, eine Perforation und/oder eine „Myomektomie “ [25]. 2.4 Operative Therapie Konsensbasierte Empfehlung 2.E10 Expertenkonsens Konsensusstärke ++ Bei V. a. Sarkom, welches auf den Uterus begrenzt ist, soll die komplette Entfernung des Uterus ohne Morcellement bzw. Uterusverletzung erfolgen. In der Prämenopause sollten die Ovarien belassen werden. In der Postmenopause können die Ovarien belassen werden. Konsensbasierte Empfehlung 2.E11 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Eine systematische pelvine und paraaortale Lymphadenektomie sollte bei diagnostisch unauffälligen LK nicht durchgeführt werden. Die komplette Hysterektomie bildet bei auf den Uterus begrenz- tem LMS den Goldstandard des operativen Managements. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass durch eine Adnexexstirpation die Prognose verbessert werden kann. Von daher sollte diese speziell bei prämenopausalen Patientinnen nicht erfolgen. Auch bei post- menopausalen Patientinnen können diese belassen werden; in keinem Fall sollte ein zweiter operativer Eingriff durchgeführt wer- den, wenn die Adnexe im Rahmen des Primäreingriffs in situ ver- blieben sind [24, 26, 27]. Ovarielle Metastasen sind mit lediglich 3 % selten und kommen fast ausschließlich bei einer auch ander- weitigen intraperitonealen Ausbreitung vor [27]. Unabhängig davon sollte mit den Patientinnen im Rahmen des Primäreingriffs eine opportunistische Salpingektomie besprochen werden. Die Inzidenz von primären pelvinen und paraaortalen Lymph- knotenmetastasen ist beim LMS niedrig. Sind die Lymphknoten – hierbei häufig bereits intraoperativ auffällig – befallen, liegt meist auch schon eine extrauterine bzw. hämatogene Metastasierung vor. Dementsprechend ist eine systematische pelvine und para- aortale Lymphadenektomie nicht mit einer verbesserten Prog- nose verbunden und wird generell nicht empfohlen [26, 28, 29]. 2.5 Adjuvante Systemtherapie und Radiatio Konsensbasierte Empfehlung 2.E12 Expertenkonsens Konsensusstärke ++ Beim LMS sollte eine adjuvante Chemotherapie nicht generell durchgeführt werden, kann aber in Abhängigkeit von Risikofaktoren (z. B. höheres Tumorstadium) eingesetzt werden. Konsensbasierte Empfehlung 2.E13 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Eine Strahlentherapie nach Komplettresektion eines LMS im Stadium I/II sollte nicht durchgeführt werden. Eine adjuvante systemische Therapie ist nicht generell indiziert, da bislang in keiner randomisiert-kontrollierten Studie ein Vorteil im Gesamtüberleben nachgewiesen werden konnte, was sich auch in einer Metaanalyse widerspiegelt [30, 31]. In einer prospektiv-randomisierten Phase-III-Studie, die leider nach n = 81 eingeschlossenen Patientinnen (53 × LMS, 9 × HG ‑ESS und 19 Karzinosarkome im Stadium I –III) aufgrund mangelnder Rekrutierung gestoppt wurde, ergab sich ein signifikant höheres 3-Jahres-PFS (55 vs. 41 %) durch die zusätzlich zur Radiotherapie applizierte Polychemotherapie aus Doxorubicin/Ifosfamid/Cispla- tin – allerdings ohne Einfluss auf das Gesamtüberleben [32]. Lei- der machen sowohl das heterogene Kollektiv als auch das Fehlen eines reinen Observationsarmes eindeutige Schlussfolgerungen unmöglich [32]. ▶ Tab. 7 Essenzielle Diagnosekriterien uteriner Leiomyosarkome [20, 21]. konventionelles (spindelzelliges) LMS → mindestens 2 Kriterien müssen erfüllt sein ▪ moderate bis hochgradige zelluläre Atypien (2+/3+ nukleäre Atypien) ▪ Nachweis von Tumorzellnekrosen ▪ > 4 Mitosen/mm2 (entsprechend > 10 Mitosen/10 HPF bei einem Gesichtsfelddurchmesser von 0,55 mm und einer Gesichtsfeldfläche von 0,24 mm2 epitheloides LMS → mindestens 1 Kriterium muss erfüllt sein ▪ moderate bis hochgradige zelluläre Atypien (2+/3+ nukleäre Atypien) ▪ Nachweis von Tumorzellnekrosen ▪ > 1,6 Mitosen/mm 2 (entsprechend > 4 Mitosen/10 HPF bei einem Gesichtsfelddurchmesser von 0,55 mm und einer Gesichtsfeldfläche von 0,24 mm2 myxoides LMS → mindestens 1 Kriterium muss erfüllt sein ▪ moderate bis hochgradige zelluläre Atypien (2+/3+ nukleäre Atypien) ▪ Nachweis von Tumorzellnekrosen ▪ > 0,4 Mitosen/mm 2 (entsprechend > 1 Mitose/10 HPF bei einem Gesichtsfelddurchmesser von 0,55 mm und einer Gesichtsfeldfläche von 0,24 mm2 ▪ infiltrative Tumorgrenzen bzw. irreguläre Ränder der Läsion HPF: High Power Field 1355Dominik Denschlag et al. Sarcoma of the … Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 1337 –1367 | © 2022. Thieme. All rights reserved. This document was downloaded for personal use only. Unauthorized distribution is strictly prohibited. Eine weitere prospektive Studie [33], die eine Kombination aus Gemcitabin und Docetaxel analysierte, ergab zwar Hinweise auf eine mögliche Wirksamkeit in der adjuvanten Situation. Durch die Einbeziehung sämtlicher Stadien (I –IV) ist die Aussage für auf den Uterus begrenzte Tumoren allerdings erheblich einge- schränkt. Eine konsekutive prospektive 1-armige Phase-II-Studie der glei- chen Arbeitsgruppe bei lediglich auf den Uterus begrenzten Tu- moren mit Gemcitabin plus Docetaxel gefolgt von Doxorubicin er- gab lediglich gegenüber historischen Kontrollen ein verlängertes PFS (3-Jahre 57 %) [34]. Die auf diesen Daten aufbauende Phase-III-Studie musste lei- der ebenso aufgrund mangelnder Rekrutierung nach lediglich 38 eingeschlossenen Patientinnen abgebrochen werden [35]. Aufgrund dieser Ergebnisse erscheint eine adjuvante Chemo- therapie in höheren Stadien zumindest individuell diskutabel, auch wenn der Nachweis eines signifikant verbesserten Gesamt- überlebens bis dato nicht gezeigt werden konnte. Die adjuvante Beckenbestrahlung mit 50,4 Gy im Stadium I oder II zeigte in einer randomisierten Studie [36] zwar eine ver- besserte lokale Kontrolle für das Gesamtkollektiv mit unterschied- lichen Sarkomentitäten, jedoch in der Subgruppe der Patientin- nen mit Leiomyosarkomen (n = 99) weder einen Effekt auf die Lo- kalrezidivrate (20 % mit Strahlentherapie bzw. 24 % ohne Strahlen- therapie) noch auf das Gesamtüberleben. Somit ist eine Strahlen- therapie bei Komplettresektion eines LMS im Stadium I/II generell nicht indiziert. Bei R1/2-Resektionen bei lokal fortgeschrittenem auf das Becken begrenztem Tumor kann diese erwogen werden. Valide Studien mit einem signifikant nachweisbaren Effekt auf das Gesamtüberleben gibt es jedoch nicht. 2.6 Therapie bei Metastasen und Rezidiv Konsensbasierte Empfehlung 2.E4 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Im Falle von Rezidiven und/oder Metastasen eines LMS sollte die maximale operative Zytoreduktion in Betracht gezogen werden, um Tumorfreiheit zu erreichen. Konsensbasierte Empfehlung 2.E5 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Bei Diagnose eines metastasierten LMS soll als Erstlinien-Therapie Doxorubicin eingesetzt werden. Bei Rezidiven bzw. Metastasen uteriner Leiomyosarkome gibt es Hinweise, dass die operative Komplettresektion mit einer verbes- serten Prognose gegenüber einer alleinigen Chemo- und/oder Ra- diotherapie assoziiert ist [37 – 40]. So zeigten 2 Studien bei einem selektierten Patientenkollektiv ein verbessertes Überleben (me- dianes Überleben 45 vs. 31 Monate bzw. 2,0 vs. 1,1 Jahre) nach kompletter Resektion von Metastasen bei Leiomyosarkomen [37, 41]. Bei ausgewählten Patientinnen könnte insbesondere die Re- sektion von einzelnen Lungen- und/oder Lebermetastasen das Überleben verlängern [42 – 44]. Eine palliative systemische Therapie ist bei einer diffusen Me- tastasierung und bei Rezidiven/Metastasen, die einer Operation nicht (mehr) zugänglich sind, angezeigt. Eine solche Therapie soll- te unter Berücksichtigung der Toxizität ausführlich mit der Patien- t i ng e s p r o c h e nw e r d e n . Für die Mono-Chemotherapie gibt es nur wenige wirksame Substanzen wie Ifosfamid, Gemcitabin oder Doxorubicin mit mo- deraten Ansprechraten (partielle oder komplette Remission) zwi- schen 17 % und 25% [45, 46]. Paclitaxel, Cisplatin, Topotecan und Etoposid sind bei geringen Ansprechraten von < 10 % wenig wirksam [47 – 50]. Demgegenüber erzielen Kombinations-Chemotherapien im Vergleich zu Monotherapien zwar höhere Ansprechraten, sind je- doch mit einer gesteigerten Toxizität assoziiert [51 – 53]. Eine Überlegenheit einer Kombinations- über eine Mono-Che- motherapie bez. des Überlebens konnte bislang nur durch eine prospektiv-randomisierte Phase-II-Studie für die Kombination Do- cetaxel/Gemcitabin gegenüber Gemcitabin mono gezeigt werden [54]. Eine weitere Studie mit vergleichbarem Design konnte diese Ergebnisse allerdings nicht bestätigen, sodass es schlussendlich unklar ist, ob diese Kombination einen Benefit für die Patientinnen bringt [55]. Neueren Daten aus einer Phase-III- Studie zufolge hat eine Kombination aus Docetaxel und Gemcitabin keinen Vorteil gegen- über einer Monotherapie mit Doxorubicin sowohl im Gesamtkol- lektiv der Weichteilsarkome als auch in der Untergruppe der ute- rinen LMS (medianes Gesamtüberleben 67 vs. 76 Wochen, HR 1,14, 95 %-KI 0,83 –1,57; p = 0,41 im Gesamtkollektiv N = 257 [56]. Trabectedin ist als Second-Line-Chemotherapie in der Metasta- sierung nach Anwendung von Anthrazyklinen in Phase-II-Studien untersucht worden und sollte in dieser Indikation bevorzugt ein- gesetzt werden. Die Remissionsraten sind zwar gering, in bis zu 50 % der Fälle wird jedoch eine Stabilisierung der Erkrankung er- reicht [57]. Mit dem Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor Pazopanib wurde eine weitere Second-Line-Therapieoption in einer doppelblinden bzw. placebokontrollierten Phase- III-Studie allerdings unter Einschluss unterschiedlicher histologischer Sarkomtypen untersucht. Hin- sichtlich der Remissionsraten und der Häufigkeit einer Stabilisie- rung der Erkrankung gilt die gleiche Aussage wie zu Trabectedin. In dieser Studie wurde sowohl das progressionsfreie Erkrankungs- intervall im Gesamtkollektiv als auch in der Subgruppe der LMS durch Pazopanib signifikant verlängert [58]. 3 Low-Grade endometriale Stromasarkome 3.1 Einführung, Klinik, Diagnostik Das mediane Erkrankungsalter liegt in der 6. Lebensdekade [17]. Häufig werden diese Tumoren durch intermenstruelle bzw. postmenopausale Blutungen, evtl. einhergehend mit einer ver- größerten Gebärmutter mit ggf. entsprechenden Beschwerden, auffällig. Die WHO-Klassifikation unterscheidet bei den malignen, vom endometrialen Stroma ausgehenden Tumoren die ▪ Low-Grade endometrialen Stromasarkome, ▪ High-Grade endometrialen Stromasarkome und die ▪ undifferenzierten uterinen Sarkome [59]. 1356 Dominik Denschlag et al. Sarcoma of the … Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 1337 –1367 | © 2022. Thieme. All rights reserved. GebFra Science | Guideline/Leitlinie This document was downloaded for personal use only. Unauthorized distribution is strictly prohibited. 3.2 Prognose Beim LG ‑ESS ist die Prognose generell günstig, jedoch abhängig vom initialen Tumorstadium [60]. Die Rate für das krankheitsspe- zifische 5-Jahres-Überleben beträgt beim Low-Grade-ESS 80 –90 % und für das 10-Jahres-Überleben ca. 70 % [61, 62]. Ist der Tumor zum Zeitpunkt der Diagnose auf den Uterus begrenzt (Stadium I), betragen die Raten sogar 100 % bzw. 90 %. In höheren Stadien fällt die Rate auf ca. 40 % [29]. Positive Hormonrezeptoren gelten hingegen bez. des Gesamt- überlebens als günstiger Prognosefaktor [63]. 3.3 Operative Therapie Konsensbasierte Empfehlung 3.E6 Expertenkonsens Konsensusstärke ++ Bei V. a. Sarkom, welches auf den Uterus begrenzt ist, soll die komplette Entfernung des Uterus ohne Morcellement bzw. Uterusverletzung erfolgen. Konsensbasierte Empfehlung 3.E7 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Es gibt keine Daten zur onkologischen Sicherheit des Einsatzes einer Hormonersatztherapie nach durchgeführter Primärbehandlung eines Low-Grade-ESS. Aufgrund der Tumorbiologie des Low-Grade-ESS mit hoher Östrogenabhängigkeit sollte von einer Hormonersatztherapie abgeraten werden. Literatur: [64] Konsensbasierte Empfehlung 3.E8 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Eine systematische pelvine und paraaortale Lymphadenektomie sollte bei diagnostisch unauffälligen LK nicht durchgeführt werden. Die Therapie der Wahl ist die komplette Hysterektomie ohne Ute- rusverletzung bzw. Morcellement) [65]. Die endokrine Abhängigkeit des LG ‑ESS mit regelhaft aus- geprägter Expression der Hormonrezeptoren ist gut belegt. In die- sem Zusammenhang stellt sich die Frage, ob speziell in der Prä- menopause die Adnexe bds. mit entfernt werden sollten. So zeigt eine retrospektive Analyse von 153 LG ‑ESS-Patientinnen eine sig- nifikant erhöhte Rezidivrate bei Belassen der Ovarien in prämeno- pausalen Patientinnen. Hierbei wurde allerdings nicht unterschie- den, ob der Tumor komplett oder inkomplett reseziert wurde. Zu- dem zeigte sich sowohl in dieser Analyse als auch in 2 weiteren Auswertungen der SEER-Datenbank kein negativer Einfluss des Belassens beider Adnexe auf das Gesamtüberleben. Zu vergleich- baren Ergebnissen kommt darüber hinaus eine Metaanalyse von 17 Studien mit insgesamt 786 Patientinnen [66]. Insofern sollten die Vorteile eines Ovar-Erhalts bei jungen Patientinnen gegenüber dem potenziellen Risiko einer höheren Rezidivwahrscheinlichkeit sorgfältig abgewogen und mit den Patientinnen kritisch diskutiert werden [67 – 69]. Ein Lymphknotenbefall ist selten und scheint keinen Einfluss auf die Prognose zu haben. Insofern ist sowohl von einer systema- tischen Lymphadenektomie als auch von darauf aufbauenden ad- juvanten Therapieoptionen kein verlängertes Überleben zu erwar- ten, sodass die Lymphadenektomie nicht als Standard empfohlen werden kann [10, 62, 69, 70]. 3.4 Adjuvante Systemtherapie und Radiatio Konsensbasierte Empfehlung 3.E9 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Beim Low-Grade-ESS sollte eine adjuvante endokrine Therapie nicht generell durchgeführt werden, kann aber in Abhängigkeit von Risiko- faktoren (z. B. höheres Tumorstadium) eingesetzt werden. Konsensbasierte Empfehlung 3.E10 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Eine adjuvante Chemotherapie soll nicht durchgeführt werden. Konsensbasierte Empfehlung 3.E11 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Eine adjuvante Strahlentherapie soll nicht durchgeführt werden. Eine postoperative adjuvante endokrine Therapie kann mit der Pa- tientin in höheren Tumorstadien als auch nach akzidentellem Mor- cellement diskutiert werden, obwohl prospektive Studien dazu fehlen. Eine Metaanalyse ergab diesbezüglich ein signifikant nied- rigeres Rezidivrisiko, allerdings ohne Einfluss auf das Gesamtüber- leben. Die Aussagekraft dieser Ergebnisse wird allerdings beein- trächtigt durch das heterogene Kollektiv von Patientinnen ohne bzw. mit postoperativem Resttumor [71]. Die Daten aus verglei- chenden retrospektiven Analysen zur adjuvanten Therapie spre- chen für den Einsatz von entweder Medroxyprogesteronacetat 200 mg/d (in Deutschland lediglich als 250-mg-Dosis erhältlich) bzw. Megestrolacetat 80 –160 mg/d oder alternativ für einen Aro- matasehemmer (Letrozol 2,5 mg/d, Anastrozol 1 mg/d oder Exe- mestan 25 mg/d). Voraussetzung hierfür ist eine nachgewiesene adäquate Expression der Hormonrezeptoren. Die adjuvante The- rapiedauer ist unzureichend untersucht. Es wird eine Zeitdauer v o n5J a h r e nd i s k u t i e r t[ 7 2– 74]. Für eine adjuvante Chemotherapie liegen keine validen Daten vor. Bezüglich einer perkutanen pelvinen Radiotherapie (± Brachy- therapie) ergab eine erste SEER-Analyse von 3650 Patientinnen mit uterinen Sarkomen sowohl einen signifikant positiven Einfluss auf die Lokalrezidivrate im gesamten Kollektiv [75] als auch in der Subgruppe der Patientinnen mit ESS (n = 361: nach 5 Jahren 97 % vs. 93 % bzw. nach 8 Jahren 97 % vs. 87 %), allerdings ohne Einfluss auf das Gesamtüberleben. Auch eine spezifische SEER-Analyse von 1010 Patientinnen mit ESS konnte bez. des Gesamtüberlebens keinen signifikanten Benefit durch eine adjuvante Strahlenthera- pie nachweisen [62]. In der einzigen randomisierten Studie zur Beckenbestrahlung bei uterinen Sarkomen [36], in der 30 Patien- tinnen mit endometrialem Stromasarkom inkludiert waren, wurde das Überleben nicht separat für diese Subgruppe analysiert. Auf- grund dieser unklaren Datenlage und in Anbetracht der mittel- 1357Dominik Denschlag et al. Sarcoma of the … Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 1337 –1367 | © 2022. Thieme. All rights reserved. This document was downloaded for personal use only. Unauthorized distribution is strictly prohibited. und langfristigen Nebenwirkungen einer adjuvanten Strahlenthe- rapie bei ohnehin guter lokoregionärer Kontrolle besteht keine In- dikation für eine solche Behandlung. 3.5 Therapie bei Metastasen und Rezidiv Konsensbasierte Empfehlung 3.E12 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Im Falle von Rezidiven und/oder Metastasen kann die maximale opera- tive Zytoreduktion in Betracht gezogen werden, um Tumorfreiheit zu erreichen. Konsensbasierte Empfehlung 3.E23 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Bei LG‑ESS ist die Anwendung von Tamoxifen kontraindiziert. LG‑ESS haben im Vergleich zu LMS in der Regel eine deutlich bes- sere Prognose. Teilweise treten jedoch Rezidive noch nach Jahr- zehnten auf [76]. Bei jedem Rezidiv bzw. Metastasen sollte über- prüft werden, ob eine Operation mit dem Ziel der makroskopi- schen Komplettresektion möglich ist [77]. Aufgrund ihres lang- samen Wachstums können ggf. auch wiederholte Resektionen bei Low-Grade endometrialen Stromasarkomen einen Benefit mit sich bringen [10]. Im Anschluss daran sollte eine antiendokrine Therapie mit der Patientin besprochen werden. Voraussetzung hierfür ist eine nachgewiesene adäquate Expression der Hormonrezeptoren. In jedem Fall sollte eine antiendokrine Therapie bei postopera- tivem Residualtumor, inoperablen Rezidiven oder multiplen Fern- metastasen empfohlen werden. Aufgrund ihrer im Allgemeinen hohen Expression von Östrogen- und Progesteronrezeptoren kommen Gestagene oder Aromatasehemmer zur Anwendung [78 – 81]. Retrospektive Analysen von kleinen Fallserien sind hinweisend auf eine Wirksamkeit von Medroxyprogesteronacetat 200 mg/d (in Deutschland als 250-mg-Dosis erhältlich) oder Megestrolace- tat 160 mg/d. Es sind Ansprechraten bis 82 % beschrieben [79]. Obwohl weniger Daten vorliegen, scheinen alternativ auch Aro- matasehemmer (Letrozol 2,5 mg/d, Anastrozol 1 mg/d oder Exe- mestan 25 mg/d) ebenso einen positiven Effekt zu haben (nach medianer Nachbeobachtung von 4 Jahren Remission in 60 % bzw. stabile Erkrankung in 40 %) (in Deutschland Off Label) [73, 80]. Tamoxifen als Risikofaktor für uterine Sarkome soll jedoch nicht als endokrine Therapie eingesetzt werden [82]. Eine laufen- de Tamoxifentherapie bei Mammakarzinom soll abgesetzt und, wenn indiziert, durch einen Aromatasehemmer ersetzt werden. Zur Palliation bei Rezidiven/Metastasen, die nicht komplett re- sektabel sind, kann zudem eine gezielte perkutane Strahlenthera- pie eingesetzt werden [83, 84]. 4 High-Grade endometriale Stromasarkome und undifferenzierte uterine Sarkome 4.1 Einführung, Klinik, Diagnostik Zwischen den HG ‑ESS und UUS gibt es zwar deutliche patholo- gisch anatomische Unterschiede, aber in der Inzidenz, der kli- nischen Präsentation, der Prognose und auch hinsichtlich der The- rapie weisen beide Entitäten zahlreiche Gemeinsamkeiten auf, so- dass sie hier zusammen besprochen werden. Die Stadieneintei- lung entspricht der des LMS. Das mediane Erkrankungsalter beträgt ca. 60 Jahre. Häufig werden diese Tumoren durch pathologische Blutungen auffällig, evtl. einhergehend mit einer vergrößerten Gebärmutter mit ggf. entsprechenden Beschwerden. Die Diagnose wird aufgrund der Aggressivität der Tumoren oft erst in fortgeschrittenen Stadien gestellt. 4.2 Prognose Bezüglich der Prognose stehen die HG ‑ESS den hoch aggressiv verlaufenden undifferenzierten uterinen Sarkomen (UUS) deutlich näher als den prognostisch günstigeren LG ‑ESS [85]. Unter- suchungen haben ergeben, dass ein Grenzwert von > 25 Mitosen in 10 HPF diesbezüglich prognostisch relevant ist [86, 87]. Generell ist auch aufgrund der häufigen Detektion in fort- geschrittenen Stadien die Prognose mit einem medianen Gesamt- überleben von 1 –3 Jahren ungünstig [88 – 90]. 4.3 Operative Therapie Konsensbasierte Empfehlung 4.E24 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Bei V. a. Sarkom, welches auf den Uterus begrenzt ist, soll die komplette Entfernung des Uterus ohne Morcellement bzw. Uterusverletzung erfolgen. In der Prämenopause sollten die Ovarien belassen werden. In der Postmenopause können die Ovarien belassen werden. Konsensbasierte Empfehlung 4.E25 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Eine systematische pelvine und paraaortale Lymphadenektomie sollte bei diagnostisch unauffälligen LK nicht durchgeführt werden. Die Therapie der Wahl besteht in einer kompletten Hysterektomie (ohne Morcellement bzw. Uterusverletzung). Der Nutzen einer Adnexexstirpation bds. ist nicht belegt und ist bei in der Regel feh- lender Hormonrezeptor-Expression fragwürdig. Die Adnexe kön- nen daher in der Prämenopause belassen werden. Zwar sind positive pelvine und/oder paraaortale Lymphknoten mit einer schlechteren Prognose assoziiert, allerdings ist eine Lymphadenektomie gemäß einer Analyse der SEER-Datenbank nicht mit einem Überlebensvorteil assoziiert [62]. 1358 Dominik Denschlag et al. Sarcoma of the … Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 1337 –1367 | © 2022. Thieme. All rights reserved. GebFra Science | Guideline/Leitlinie This document was downloaded for personal use only. Unauthorized distribution is strictly prohibited. 4.4 Adjuvante Systemtherapie und Radiatio Konsensbasierte Empfehlung 4.E26 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Beim HG‑ESS/UUS sollte eine adjuvante Chemotherapie nicht generell durchgeführt werden, kann aber in Abhängigkeit von weiteren Risiko- faktoren (z. B. höheres Tumorstadium) eingesetzt werden. Eine Strahlentherapie nach Komplettresektion eines HG ‑ESS/UUS sollte nicht durchgeführt werden. Für eine adjuvante Chemotherapie liegen keine validen prospekti- ven Daten vor. Eine retrospektive Analyse an insgesamt 39 Patien- tinnen der „French Sarcoma Group “ ergab allerdings in multivaria- ter Analyse einen signifikanten Überlebensvorteil für den Einsatz einer Chemotherapie [90]. Somit kann eine solche Therapie – ins- besondere in höheren Stadien – unter Hinweis auf die entspre- chenden Nebenwirkungen und den nicht bewiesenen Effekt indi- viduell besprochen werden. Bezüglich einer adjuvanten Strahlentherapie ist die Datenlage limitiert und heterogen. In einer multizentrischen retrospektiven Analyse wurden 59 Pa- tientinnen mit endometrialen Stromatumoren untersucht, davon 29 mit undifferenziertem uterinen Sarkom (58 % in den Stadien I und II [91]). 86 % der Patientinnen erhielten eine Teletherapie des Beckens (mediane Dosis im Gesamtkollektiv 48 Gy) bzw. 51 % eine Brachytherapie. Für die Patientinnen mit undifferenziertem uteri- nen Sarkom betrug nach 5 Jahren das Gesamtüberleben 65 % und die lokoregionäre Kontrolle 40 %. Die Beckenbestrahlung war in der Gesamtgruppe (endometriales Stromasarkom und undiffe- renziertes uterines Sarkom) in multivariater Analyse mit einem signifikant verbesserten Gesamtüberleben assoziiert. Zu vergleichbaren Ergebnissen kommt auch eine retrospektive Analyse von insgesamt 39 Patientinnen der „French Sarcoma Group“ [90]. Im Gegensatz dazu ergab eine umfangreiche Analyse der SEER- Datenbank keinen Überlebensvorteil für die Patientinnen (HG ‑ESS und LG‑ESS aller Stadien) durch eine postoperative Strahlenthera- pie [62]. Definitive Schlussfolgerungen können somit aufgrund der he- terogenen Kollektive bzw. geringer Fallzahlen und des retrospekti- ven Charakters nicht gezogen werden. 4.5 Therapie bei Metastasen und Rezidiv Chemotherapeutisch kann diese Tumorentität in Analogie zum LMS behandelt werden, wobei spezifische Daten hierfür ins- gesamt limitiert sind. Es gibt Hinweise, dass sich ein Teil der Rezidive histologisch he- terogen (Anteile von High- und Low-Grade-Tumoren) darstellt, und sich die Wirkung einer endokrinen Therapie bei nachgewiese- nen Rezeptoren lediglich im Low-Grade-Anteil zeigt, wohingegen der die Prognose bestimmende High-Grade-Anteil von einer Hor- montherapie nicht erfasst wird [92]. Daher spielt im Allgemeinen eine endokrine Therapie im Ge- gensatz zum LG ‑ESS keine Rolle. 5 Uterine Adenosarkome 5.1 Einführung, Klinik, Diagnostik Diese seltene Entität kommt in allen Altersklassen vor [93], mit einem Gipfel im 6. und 7. Lebensjahrzehnt. Da das Adenosarkom (AS) vom Endometrium ausgeht, tritt es gehäuft im Cavum uteri in Form eines Polypen auf [94]. Somit zeigt es auch in der Mehr- zahl der Fälle eine vergleichbare Symptomatik wie das Endometri- umkarzinom mit intermenstruellen oder postmenopausalen Blu- tungen evtl. ebenso einhergehend mit einer vergrößerten Gebär- mutter mit ggf. entsprechenden Beschwerden. Bildgebend stellt sich das AS im Gegensatz zu den meisten anderen uterinen Sarko- men als entsprechend (polypöser) intrakavaler Tumor dar. Durch die beschriebene exponierte Lage im Cavum uteri wird das AS auch in der Mehrzahl der Fälle im Rahmen einer Hystero- skopie/Abrasio korrekterweise als Malignom identifiziert [95]. Adenosarkome (AS) sind gemäß WHO-Klassifikation als epi- thelial-mesenchymale Tumoren mit benigner epithelialer und ma- ligner mesenchymaler Komponente [20, 79, 80, 96, 97] definiert. Dabei zeigt die mesenchymale Komponente in ~ 90 % der Fälle eine Low-Grade-Histologie. Lässt sich die mesenchymale Kom- ponente in > 25 % der Gesamttumorausdehnung nachweisen, oder besteht eine High-Grade sarkomatöse Komponente, ergibt sich die Diagnose eines AS mit sarkomatöser Überwucherung (sarcomatous overgrowth; SO) [98, 99]. 5.2 Prognose Die Rezidivrate beim Adenosarkom ohne sarkomatöse Überwu- cherung beträgt 15 –25 %, bei den Fällen mit sarkomatöser Über- wucherung jedoch 45 –70 %. Eine erhöhte Rezidivrate wird auch bei tiefer myometraner Invasion, Lymphgefäßinvasion, hochmali- gner heterologer Stromakomponte und/oder einer extrauterinen Ausbreitung beobachtet. Die Mortalität des typischen Adenosar- koms beträgt 10 –25 %, bei sarkomatöser Überwucherung jedoch bis zu 75 %. 5.3 Operative Therapie Konsensbasierte Empfehlung 4.E27 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Bei V. a. Sarkom, welches auf den Uterus begrenzt ist, soll die komplette Entfernung des Uterus ohne Morcellement bzw. Uterusverletzung erfolgen. Wie bei den anderen Sarkomen steht die komplette Hysterekto- mie ohne Uterusverletzung bzw. Morcellement im Vordergrund. Ob die Adnexe ebenso entfernt werden sollen, ist unklar. Eine Analyse der SEER-Datenbank an n = 162 Patientinnen mit Adeno- sarkomen ergab keinen Einfluss einer beidseitigen Adnexexstirpa- tion auf das Überleben [27]. Der Stellenwert einer systematischen pelvinen und paraaorta- len Lymphadenektomie ist ebenso unklar [72]. Die Wahrschein- lichkeit eines Lymphknotenbefalls beträgt lediglich 3 –4% [100]. Aufgrund dieser geringen Inzidenz und der Tatsache, dass in dieser Analyse der Lymphknotenstatus keinen Einfluss auf das Überleben der Patientinnen hatte, wird eine systematische Lymphadenektomie nicht als Standard empfohlen. 1359Dominik Denschlag et al. Sarcoma of the … Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 1337 –1367 | © 2022. Thieme. All rights reserved. This document was downloaded for personal use only. Unauthorized distribution is strictly prohibited. 5.4 Adjuvante Systemtherapie und Radiatio Ein Nutzen jeglicher adjuvanten Therapie konnte bislang nicht nachgewiesen werden. Anhand von 1884 Fällen der National Can- cer Database hatte eine Chemotherapie keinen und eine postope- rative Radiotherapie sogar einen negativen Effekt auf das Überle- ben [100]. Sie gelten beide gegenwärtig nach kompletter Operation in Analogie zu den anderen uterinen Sarkomen als nicht indiziert. Nach inkompletter Operation oder bei fortgeschrittenen Be- funden kann man sich bei Auftreten einer sarkomatösen Überwu- cherung am HG ‑ESS bzw. bei fehlender Überwucherung und nachweisbarer Expression von Hormonrezeptoren am LG ‑ESS ori- entieren. In Analogie zum LG ‑ESS gilt Tamoxifen als kontraindi- ziert. 5.5 Therapie bei Metastasen und Rezidiv Bei Rezidiven bzw. Metastasen von AS gibt es Hinweise, dass die operative Komplettresektion mit einem verbesserten Überleben assoziiert ist (26 vs. 15 Monate) [101]. Aufgrund dessen wird analog zu den anderen uterinen Sarko- men die Überprüfung eines operativen Ansatzes mit Komplett- resektion empfohlen. Ein optimales Regime bezüglich einer Systemtherapie fehlt. Rezidive von Adenosarkomen mit Sarcomatous Overgrowth soll- ten in Analogie zum HG ‑ESS eine Chemotherapie erhalten [102]. Rezidive von Adenosarkomen ohne sarkomatöse Überwucherung mit Hormonrezeptor-Expression sollten in Analogie zu LG ‑ESS endokrin therapiert werden. 6 Rhabdomyosarkome des Uterus bei Kindern und Jugendlichen Im Kindes- und Jugendalter sind Vagina, Zervix und Uterus Prädi- lektionsstellen für das Auftreten von Rhabdomyosarkomen. Unge- fähr 10 % aller bei Mädchen diagnostizierten Rhabdomyosarkome treten im weiblichen Genitaltrakt auf. Das mediane Alter bei Diag- nosestellung liegt bei 1,9 Jahren für vaginale, 2,7 Jahren für uteri- ne und 13,5 Jahren für zervikale Rhabdomyosarkome. 97 % aller Rhabdomyosarkome des weiblichen Genitaltrakts zeigen einen nicht alveolären histologischen Befund. Bei 5 % aller Patienten liegt ein regionaler Lymphknotenbefall vor. Das Überleben der Kinder ist sehr gut (ereignisfreies 10-Jahres-Überleben 74%, 10‑Jahres-Gesamtüberleben 92 %) [103, 104]. Bei einer Raumforderung an Vagina, Zervix und/oder Uterus bei einem Kind oder Jugendlichen besteht immer Verdacht auf ein Rhabdomyosarkom. In jedem Fall ist zunächst eine bioptische Sicherung der Diagnose anzustreben und eine mutilierende Ope- ration zu vermeiden [103]. Die notwendige multimodale Behand- lung sollte entsprechend den Richtlinien des Gemeinsamen Bun- desausschusses (§ 136 Abs. 1 Satz 1 Nr. 2 SGB V) in einem kinder- onkologischen Zentrum erfolgen. Im Rahmen der Staging-Untersuchungen werden die folgen- den diagnostischen Maßnahmen empfohlen: CT Thorax, Ultra- schall oder MRT des Abdomens und Beckens zur Darstellung der abführenden Lymphknotenstationen, Knochenmarkbiopsien an 2 Stellen und eine Knochenszintigrafie [105]. Die initiale Risikostratifikation erfolgt anhand der folgenden klinischen Parameter ( ▶ Tab. 8). Nach bioptischer Sicherung der Diagnose ist eine primäre Ope- ration nur in den Fällen anzustreben, bei denen eine organerhal- tende R0-Resektion möglich ist. Alle anderen Tumoren werden einer neoadjuvanten Polychemotherapie zugeführt. Die Intensität der Chemotherapie hängt von der initialen Risikostratifikation ab [103, 105]. Die definitive Lokaltherapie ist nach 10 Wochen neoadjuvanter Chemotherapie vorgesehen. Mutilierende Operationen sind zu vermeiden [103, 105]. Nach einer initialen R0-Resektion besteht bei nicht alveolären Tumoren keine Indikation zur adjuvanten Radiotherapie [103, 105]. Sonst ist eine adjuvante Radiotherapie gegebenenfalls im Rahmen einer organerhaltenden Operation in Kombination mit einer Brachytherapie in entsprechend spezialisierten Zentren zu erwägen [103, 106]. Alle Kinder und Jugendlichen mit Rhabdomyosarkomen des weiblichen Genitaltrakts erhalten eine adjuvante Chemotherapie [103, 105]. Die Indikation zur adjuvanten Chemotherapie ist un- abhängig vom Resektionszeitpunkt und Resektionsstatus. Die In- tensität der Chemotherapie hängt von der initialen Risikostratifi- kation und dem Ergebnis der Resektion ab [103, 105]. Bei metastatischen Erkrankungen, Lymphknotenbefall und/ oder alveolärer Histologie wird zudem eine Erhaltungschemothe- rapie empfohlen [6]. ▶ Tab. 8 R i s i k o s t r a t i f i k a t i o nn a c hk l i n i s c h e nP a r a m e t e r nb e i Rhabdomyosarkomen. Risiko Parameter niedriges Risiko nicht alveoläre Histologie Tumordurchmesser ≤ 5 cm und Alter bei Diagnose < 10 Jahre N0, M0 primäre R0-Resektion Standardrisiko nicht alveoläre Histologie N0, M0 primäre R1/R2-Resektion hohes Risiko nicht alveoläre Histologie und N1 alveoläre Histologie und N0 M0 sehr hohes Risiko alveoläre Histologie und N1 M0 systemisch metastasiert M1 1360 Dominik Denschlag et al. Sarcoma of the … Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 1337 –1367 | © 2022. Thieme. All rights reserved. GebFra Science | Guideline/Leitlinie This document was downloaded for personal use only. Unauthorized distribution is strictly prohibited. 7 Nachsorge Konsensbasierte Empfehlung 7.E28 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ I nd e ne r s t e n2–3 Jahren nach Primärtherapie sollte eine regelmäßige Nachsorge alle 3 Monate mit Spekulumeinstellung, vaginaler und rek- taler Untersuchung und gegebenenfalls Ultraschall erfolgen. Konsensbasierte Empfehlung 7.E29 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Eine weiterführende bildgebende Diagnostik zur Früherkennung von Metastasen kann sinnvoll sein. Die Nachsorge dient der Sicherung des Heilerfolges und der Le- bensqualität. Ob eine lokale Intervention bei frühzeitig festgestellten unilo- kulären Rezidiven/Metastasen zu einer Verbesserung des Gesamt- überlebens führt, ist nicht eindeutig belegt. Gleichwohl kann eine weiterführende bildgebende Diagnostik zur Früherkennung von Metastasen sinnvoll sein, um potenziell die Chancen auf eine Komplettresektion zu optimieren (siehe auch spezielle Kapitel der einzelnen Entitäten). 8 Morcellement Konsensbasierte Empfehlung 8.E30 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Die Verwendung von Morcellierungstechniken bei uterinen Sarkomen führt zu einer Verschlechterung der Prognose. Darüber soll die Patientin aufgeklärt werden. Konsensbasierte Empfehlung 8.E31 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Bei einer Patientin in der Postmenopause soll von einem Morcellement Abstand genommen werden, wenn ein neu aufgetretenes „Myom“,e i n größenprogredientes „Myom“ oder ein erstmalig symptomatisches „Myom“ diagnostiziert worden ist. Konsensbasierte Empfehlung 8.E32 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Eine Disseminierung von Tumorzellen kann durch die Verwendung von Bergesäcken beim Morcellement nicht ausgeschlossen werden. Konsensbasierte Empfehlung 8.E33 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Im Falle einer Morcellierung eines Uterussarkoms soll zeitnah eine Vorstellung an einem DKG-zertifizierten Gyn. Krebszentrum erfolgen. Konsensbasierte Empfehlung 8.E34 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Nach Morcellement sollte eine Systemtherapie nicht generell durch- geführt werden; gleichwohl kann aufgrund des erhöhten Rezidivrisikos nach Morcellement eine Systemtherapie eingesetzt werden. Im Rahmen von uteruserhaltenden Myomoperationen bzw. tota- len und subtotalen Hysterektomien kann es unabhängig vom ope- rativen Zugang zu einer Morcellierung von vermeintlich benignem Gewebe kommen, das sich postoperativ als Uterussarkom heraus- stellt. Die Prävalenz von unerkannten Uterussarkomen im Rahmen von Hysterektomien und Myomoperationen wird in der Literatur unterschiedlich angegeben und liegt zwischen 1/204 und 1/7400 (0,49–0,014 %). Eine zusammenfassende Analyse der Frequenz akzidentell operierter Uterussarkome in 10 internationalen Studi- en mit 8753 Operationen ergab eine Häufigkeit von 0,24 % [107]. Eine Metaanalyse von 10 120 Patientinnen aus 9 Studien ergab eine vergleichbare Häufigkeit akzidentell operierter Uterussarko- me von 0,29 % [108]. Eine deutsche Analyse aus dem Jahr 2017 von 475 Morcellierungsoperationen aus den Jahren 2004 bis 2014 fand ein Risiko von 0,35 % (1/280) für die akzidentelle Morcellie- rung eines vorab unbekannten Uterussarkoms im Rahmen einer Hysterektomie und keinen Fall eines Uterussarkoms im Rahmen von 195 Myommorcellationen (0/195) [109]. Eine weitere deut- sche Studie mit 10 731 LASH-Operationen fand eine Rate von 0,06 % Uterussarkomen und 0,07 % Endometriumkarzinomen [110]. In einer der größten Serien mit 26 643 Patientinnen fanden sich 88 Fälle von uterinen Sarkomen (Prävalenz 0,33 %), davon 29 LMS, 48 ESS und 11 Adenosarkome [111]. Insbesondere die endoskopische intraabdominale Morcellie- rung von unerkannten Sarkomen im Rahmen von Hysterekto- mien, konservativen Myomoperationen und laparoskopischen su- prazervikalen Hysterektomien (LASH) wurde mit einer Ver- schlechterung der onkologischen Prognose hinsichtlich des rezi- divfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens in Verbindung gebracht [5, 7, 107, 112 – 115]. In einer systematischen Literaturübersicht und Metaanalyse von 4 Studien mit 202 Patientinnen (75 mit und 127 ohne Mo rcel- lierung) aus dem Jahr 2015 war die Rezidivrate nach Morcellation erhöht (62% versus 39%; Odds Ratio [OR] 3,16; 95 %-Konfidenz- intervall [KI] 1,38 –7,26), ebenso die intraabdominale Rezidivrate (39 % versus 9 %; OR 4,11; 95 %-KI 1,92 –8,81). Die Gesamtüber- lebensrate war nach Morcellierung ebenfalls signifikant schlechter (48 % versus 29%; OR 2,42; 95 %-KI 1,19 –4,92) [116]. Die extraab- dominale Rezidivrate hingegen war nicht unterschiedlich. Diese Daten wurden durch weitere [9, 117 – 120], nicht jedoch alle Stu- dien [121 – 124] bestätigt. In einer großen retrospektiven Serie mit 843 okkulten Endometriumkarzinomen und 334 okkulten uterinen Sarkomen war die krebsspezifische 5-Jahres-Mortalität nach Hysterektomie mit Morcellierung gegenüber ohne Morcel- lierung signifikant erhöht (Hazard Ratio [HR] 2,66; 95 %-KI 1,11 – 6,37) [111]. Diese Assoziation war allerdings auf uterine Sarkome beschränkt; sie zeigte sich nicht bei Endometriumkarzinomen. 1361Dominik Denschlag et al. Sarcoma of the … Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 1337 –1367 | © 2022. Thieme. All rights reserved. This document was downloaded for personal use only. Unauthorized distribution is strictly prohibited. Aufgrund dieses erhöhten Rezidivrisikos nach Morcellement kann eine Systemtherapie eingesetzt werden, auch wenn kein Be- weis existiert, dass hierdurch die Prognose wieder verbessert wer- den kann. Eine akzidentelle Morcellierung im Rahmen einer vaginalen Hysterektomie scheint das Rezidivrisiko nicht zu erhöhen. Wasson et al. analysierten 2296 vaginale Hysterektomien, von denen in 611 Fällen eine Morcellierung erfolgte [125]. Die Inzidenz akzi- dentell morcellierter Malignome betrug 0,82 % (5/611), wobei es sich in 3 Fällen um Endometriumkarzinome und in 2 Fällen um Sarkome handelte. In allen 5 Fällen wurde kein Rezidiv beobach- tet. Eine weitere Analyse von über 3000 Hysterektomien mit ins- gesamt 18 Sarkomen bestätigt die Beobachtung, dass durch ein transvaginales Morcellement die Rezidivrate nicht gesteigert wird [126]. Einschränkend ist hierbei zu erwähnen, dass es sich bei sämtlichen Arbeiten lediglich um retrospektive Beobachtungsstu- dien handelt. Ein sicherer präoperativer Ausschluss von Uterussarkomen mit- tels klinischer Symptomatik, Wachstumsdynamik, Ultraschall, CT, PET‑CT oder MRT ist nicht möglich [107, 127]. Ein von der Interna- tional Society for Gynecologic Endoscopy (ISGE) vorgeschlagener Risiko-Score basiert lediglich auf aus der Literatur entnommenen und zusammengefassten klinischen und Ultraschall- bzw. MR-Kri- terien [7]. Eine Validierung dieses Scores an einem prospektiven Kollektiv liegt bislang nicht vor. Gleiches gilt auch für den rPRESS-Score und den von Zhang und Mitarbeitern [128], welche zudem auf sehr kleinen Fallzahlen basieren [129]. Deutlich höhere Fallzahlen (n = 826 Pat. mit Leiomyomen bzw. n = 293 Pat. mit LMS) wurden für den von Köhler und Mitarbeitern entwickelten Score analysiert [8]. Allerdings wurden auch in dieser Arbeit die LMS retrospektiv erhoben, und eine prospektive Validierung liegt bislang nicht vor. Von daher kann die Verwendung dieser Scores nicht empfoh- len werden. Vorsicht sollte immer geboten sein, wenn Risikofaktoren vor- liegen: ein allgemein anerkannter Risikofaktor für Uterussarkome ist neben dem Alter eine laufende oder abgeschlossene Tamoxi- fentherapie [130]. Darüber hinaus stellen hereditäre Tumorsyndrome wie das Li- Fraumeni-Syndrom (assoziiert mit Sarkomen) bzw. ein Lynch-Syn- drom und das PTEN-Syndrom (assoziiert mit Endometriumkarzi- nomen) gleichfalls eine Kontraindikation für ein Morcellement dar [131]. Das Neuauftreten von sonografisch sichtbaren oder tastbaren Tumoren des Uterus in der Postmenopause ist unphysiologisch, ebenso das Größenwachstum eines bekannten „Myoms“. Obwohl diese Faktoren isoliert oder in Kombination bisher nicht als Risiko- faktoren für ein Uterussarkom nachgewiesen wurden, erscheint es klinisch und pathophysiologisch sinnvoll, in diesen Fällen ein er- höhtes Risiko für ein Uterussarkom zu unterstellen. Die Verwendung von Bergesäcken zur Vermeidung der Dis- seminierung von malignen Zellen im Rahmen einer Morcellie- rungsoperation wurde in diversen Studien beschrieben [132 – 135]. Eine klinische Validierung der Technik der In-Bag-Morcella- tion liegt allerdings nicht vor, sodass über die onkologische Si- cherheit dieser Technik keine zuverlässige Aussage gemacht wer- den kann [7, 107, 115]. In einer aktuellen Analyse der Cochrane Database aus dem Jahr 2020 fand sich kein Nachweis der Effekti- vität und Sicherheit von Bergesäcken ( „in-bag-morcellation “)m i t intrakorporaler oder extrakorporaler Morcellierung [136]. Insgesamt kann man sich hinsichtlich des Vorgehens nach einem Morcellement eines Sarkoms an den Aussagen des Posi- tionspapiers der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Ge- burtshilfe [107] und an den internationalen Emp fehlungen und Stellungnahmen orientieren [5, 7, 112 – 115]. Diese Aussagen gel- ten auch für offene oder endoskopische Tumorexstirpationen un- abhängig von einem Morcellement [ 122]. Demnach besteht Kon- sens, zeitnah eine adäquate onkologische Operation nachzuho- len, wie sie bei den einzelnen Entitäten empfohlen wird. Ob diese Maßnahme einen Einfluss auf das Gesamtüberleben hat, ist je- doch unbewiesen. 9 Patientinnenaufklärung Konsensbasierte Empfehlung 9.E35 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Den Patientinnen soll angeboten werden, den Partner/die Partnerin oder Angehörige in das Gespräch bzw. die Gespräche einzubeziehen. Konsensbasierte Empfehlung 9.E36 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Die Patientin soll auf die Möglichkeit, Selbsthilfegruppen zu kontak- tieren, hingewiesen werden. Interessenkonflikt Die Interessenkonflikte der Autoren sind in der Langfassung der Leitlinie aufgelistet.

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[DGGG]) Head Office of DGGG and Professional Societies Jägerstraße 58 –60, D-10117 Berlin [email protected] http://www.dggg.de/ President of DGGG Prof. Dr. Barbara Schmalfeldt Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Klinik und Poliklinik für Gynäkologie Martinistraße 52, D-20251 Hamburg DGGG Guidelines Representatives Prof. Dr. med. Matthias W. Beckmann Universitätsklinikum Erlangen, Frauenklinik Universitätsstraße 21 –23, D-91054 Erlangen Prof. Dr. med. Erich-Franz Solomayer Universitätsklinikum des Saarlandes Geburtshilfe und Reproduktionsmedizin Kirrberger Straße, Gebäude 9, D-66421 Homburg Guidelines Coordination Dr. med. Paul Gaß Universitätsklinikum Erlangen, Frauenklinik Universitätsstraße 21 –23, D-91054 Erlangen [email protected] https://www.dggg.de/leitlinien Austrian Society of Gynecology and Obstetrics (Österreichische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe [OEGGG]) Frankgasse 8, AT-1090 Wien [email protected] http://www.oeggg.at President of OEGGG Prof. Dr. Bettina Toth Universitätsklinik für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Department Frauenheilkunde, Medizinische Universität Innsbruck Anichstraße 35, A-6020 Innsbruck OEGGG Guidelines Representatives Prof. Dr. med. Karl Tamussino Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Graz Auenbruggerplatz 14, AT-8036 Graz Prof. Dr. med. Hanns Helmer Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien Währinger Gürtel 18 –20, AT-1090 Wien Prof. Dr. Bettina Toth Universitätsklinik für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Department Frauenheilkunde, Medizinische Universität Innsbruck Anichstraße 35, A-6020 Innsbruck Swiss Society of Gynecology and Obstetrics (Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe [SGGG]) Gynécologie Suisse SGGG Altenbergstraße 29, Postfach 6, CH-3000 Bern 8 [email protected] http://www.sggg.ch/ President of SGGG Dr. med. Roger Rytz, eHnv hôpital d ʼYverdon-les-Bains, Entremonts 11, CH-1400 Yverdon-les-Bains SGGG Guidelines Representatives Prof. Dr. med. Daniel Surbek Universitätsklinik für Frauenheilkunde Geburtshilfe und feto-maternale Medizin Inselspital Bern Effingerstraße 102, CH-3010 Bern Prof. Dr. med. Brigitte Leeners Universitätsspital Zürich Klinik für Reproduktions-Endokrinologie Rämistrasse 100, CH-8091 Zürich Prof. Dr. med. Michael Mueller Universitätsklinik für Frauenheilkunde Theodor-Kocher-Haus Friedbühlstrasse 19, CH-3010 Bern Stand: November 2022 gynécologie suisse 1367Dominik Denschlag et al. Sarcoma of the … Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 1337 –1367 | © 2022. Thieme. All rights reserved. This document was downloaded for personal use only. Unauthorized distribution is strictly prohibited.