Oxytocin receptor gene expression in patients with uterine fibroids

BACKGROUND: Uterine fibroids are hormone-dependent tumors in which the local microenvironment and the fibroid pseudocapsule play an important role. The oxytocin receptor, encoded by the OTR gene, may contribute to the regulation of contractile activity, vascularization, and tissue remodeling; however, its expression in the pseudocapsule remains insufficiently studied. AIM: The aim of this study was to assess oxytocin receptor expression in fibroid nodules, the pseudocapsule, and intact myometrium in women with uterine fibroids.

This single-center case series included patients of reproductive-age with isolated uterine fibroids who underwent laparoscopic myomectomy. OTR mRNA expression in the dominant fibroid, its pseudocapsule, and the myometrium was determined using real-time polymerase chain reaction. The nodules were typed based on the presence of a somatic MED12 gene mutation and HMGA2 gene overexpression. Statistical analysis was performed using nonparametric tests (p < 0.05).

The study included 27 patients. OTR gene expression was increased in the myometrium and pseudocapsule compared to the fibroid nodules. In all examined nodules, the OTR gene was expressed at a low level or was not detected. No association was found between fibroid size and OTR gene expression in either the myometrium or the pseudocapsule. Comparison of patients with a solitary fibroid versus multiple fibroids revealed no differences in OTR gene expression. Myometrial OTR gene overexpression was characteristic of fibroid nodules harboring a MED12 gene mutation, whereas in the absence of such mutations, OTR gene expression in the myometrium remained low or undetectable. In nodules with HMGA2 gene overexpression, OTR mRNA levels in the myometrium also remained low. No differences in the pseudocapsule OTR gene expression were found between patient subgroups with different driver types. In the pseudocapsule, OTR gene expression levels were higher in the luteal phase than in the follicular phase of the menstrual cycle.

The pseudocapsule and adjacent myometrium in patients with uterine fibroids are characterized by overexpression of the OTR gene, while OTR gene expression remains low in the fibroid tissue. The identified associations between OTR gene expression levels and MED12 status confirm a compartment-specific impact of driver genetic events on the oxytocin system. Increased OTR gene expression in the pseudocapsule indicates its specific hormonal sensitivity and supports the concept of the pseudocapsule as an independent structural and functional unit that may contribute to the regulation of growth, vascularization, and repair in uterine fibroids.

Full Text ОБОСНОВАНИЕ Миома матки — это гормонозависимая моноклональная опухоль, происходящая из миометрия. Ее развитие определено сложным взаимодействием системных гормонов, локальных сигнальных молекул, факторов роста, цитокинов, ангиогенных стимуляторов, матриксных белков и нейроваскулярных структур [1–3]. С позиций молекулярной генетики миома матки представляет собой гетерогенную группу доброкачественных опухолей с различными драйверными событиями. Наиболее изучены соматические мутации гена MED12, гиперэкспрессия гена HMGA2, кодирующего архитектурный белок хроматина и биаллельная инактивация гена фумарат-гидратазы (FH), формирующие несколько подтипов миомы матки с отличающимися транскриптомным профилем, ангиогенезом и составом внеклеточного матрикса (ECM) [2–5]. Показано, что эти драйверные изменения, как правило, взаимно исключают друг друга и обусловливают различия в способах стимулирования роста опухолей, что, вероятно, отражается на особенностях течения заболевания [4–6]. Большое внимание в последние годы уделено роли ECM-ремоделирования и механосигналинга в патогенезе миомы. Плотный коллагеновый матрикс, повышенная жесткость ткани и активация каскада Hippo/YAP1 связаны с усилением пролиферации и фиброза в миоматозных узлах [6–8]. Экспериментальные работы показали, что изменение жесткости внеклеточного матрикса и воздействие антифибротических соединений могут модифицировать активность YAP/TAZ2 и снижать экспрессию генов, связанных с ростом и фиброзом миомы матки [6, 7]. Важную роль при этом играют клетки стромы: фибробласты стимулируют пролиферацию гладкомышечных клеток миоматозного узла, продукцию коллагена I типа и секрецию факторов роста (трансформирующего фактора роста бета, фактора роста эндотелия и др.), активируя соответствующие рецепторы и их сигнальные каскады [9]. Особый интерес представляет зона контакта миоматозного узла с интактным миометрием — так называемая псевдокапсула. Морфологически она представлена сдавленным прилежащим миометрием с выраженной сосудистой сетью и нервными волокнами [10–13]. Исследования показали, что псевдокапсула обладает специфическими структурными особенностями сосудов и коллагенового матрикса, а также отличающимся от таковых в узле и миометрии профилем экспрессии генов, связанных с ангиогенезом и ремоделированием ECM [11, 12]. Наличие в псевдокапсуле плотной сети нервных волокон, в том числе иммунореактивных к окситоцину и белку гена 9,5 (PGP 9,5), подчеркивает ее роль как зоны с высокой нейроваскулярной активностью, потенциально вовлеченной в заживление миометрия после миомэктомии [10, 13]. Окситоцин и его рецептор традиционно рассматривают как ключевые компоненты регуляции родовой деятельности. Однако в последние десятилетия продемонстрировано, что окситоциновая система обладает широким спектром биологических эффектов, включая участие в ангиогенезе, модуляции иммунного ответа, регуляции роста опухолей и тканевого ремоделирования. Окситоциновый рецептор (OTR) относится к рецепторам, сопряженным с G-белками, и при активации инициирует сложные внутриклеточные каскады с участием фосфолипазы C, кальциевых сигналов и MAPK-путей (митоген-активируемой протеинкиназы) [14]. В ряде работ показано, что как миометрий, так и миоматозные узлы экспрессируют ген OTR и кодируемый им белок с циклическими колебаниями уровня экспрессии в зависимости от фазы менструального цикла [15, 16]. Окситоцин стимулирует пролиферацию клеток интактного миометрия и миоматозных узлов в культурах первичных клеток, а также влияет на рост клеток в экспериментальных моделях, что указывает на его потенциальную роль в регуляции процессов пролиферации и выживаемости этих клеток [17, 18]. Показано, что введение окситоцина у пациенток с миомой матки приводит к избирательному снижению кровотока в миоматозных узлах при сохранении перфузии миометрия, что свидетельствует о его возможной роли в локальной регуляции сосудистого тонуса [19]. Несмотря на немногочисленные данные о роли окситоциновой системы в патогенезе миомы матки, гормональная чувствительность псевдокапсулы остается практически не изученной. В отдельных исследованиях показано наличие окситоцин-иммунореактивных нервных волокон в псевдокапсуле, а также описаны ее нейроваскулярные и ангиогенные характеристики [10–13]. Однако систематических данных об экспрессии гена OTR в ткани псевдокапсулы по сравнению с таковой в миоматозном узле и прилежащем миометрии, особенно с учетом молекулярно-генетических подтипов, в доступной литературе практически нет [2–5, 13]. В связи с этим остается актуальным изучение экспрессии окситоцинового рецептора в различных тканевых зонах миомы матки (ткани узла, псевдокапсуле и прилежащем миометрии) с учетом генетических характеристик узлов и клинико-морфологических особенностей заболевания. Такое исследование позволяет уточнить роль окситоциновой системы в патогенезе миомы и потенциальную функциональную значимость псевдокапсулы как гормонально и нейроваскулярно активной структуры. Цель исследования Оценить экспрессию окситоцинового рецептора в узлах миомы, псевдокапсуле и интактном миометрии у пациенток с миомой матки. МЕТОДЫ Дизайн исследования Проведено одноцентровое исследование серии случаев. Условия проведения Исследование проведено на базе гинекологического отделения I с операционным блоком НИИ АГиР им. Д.О. Отта. Проанализирована коллекция тканей, полученных от пациенток с диагнозом «миома матки», проходивших обследование и оперативное лечение в объеме лапароскопической миомэктомии с 01.02.2023 по 30.12.2023. Анализ данных выполнен в ноябре 2025 г. Забор материала выполнен во время стандартизированной лапароскопической миомэктомии [20, 21]. Производили забор трех образцов ткани: участка интактного миометрия, расположенного над узлом (на расстоянии до 1 см при локализации по передней или задней стенке матки), одного из узлов миомы (доминантный миоматозный узел), материала псевдокапсулы этого же узла. Биоптат, предназначенный для анализа, помещали в консервант (IntactRNA, «Евроген», Россия) и хранили до начала анализа при температуре −20°C. Критерии соответствия (отбора) Критерии включения: возраст от 18 до 46 лет, подписанное информированное согласие на участие в исследовании, верифицированный диагноз «миома матки» (изолированная, без аденомиоза и наружного генитального эндометриоза), в анамнезе не установлен критерий «быстрый рост узла», при дообследовании нет признаков нарушения питания узлов. Все удаленные и отобранные для верификации узлы подвергали рутинному патоморфологическому исследованию: получены идентичные гистологические заключения (одинаковый гистологический тип миомы). Критерии невключения: возраст младше 18 лет и старше 46 лет, декомпенсация или наличие тяжелой хронической соматической патологии, онкологические новообразования, воспалительные заболевания органов малого таза, прием гормональных препаратов за 3 мес. до исследования, оперативные вмешательства по поводу эндометриоза и других сопутствующих заболеваний. Для пациенток всех групп критерием исключения были отказ от участия в исследовании, изменение диагноза в процессе исследования, беременность. Описание критериев соответствия Диагноз «миома матки» с последующим отбором пациенток для участия в исследовании ставили на основании действующих клинических рекомендаций и подтверждали по результатам комплексной ультразвуковой оценки органов малого таза, магнитно-резонансной томографии органов малого таза, лапароскопии и гистероскопии по разработанным и запатентованным критериям НИИ АГиР им. Д.О. Отта. Целевые показатели исследования Основной показатель исследования Определяли уровень экспрессии матричной РНК гена OTR в миоматозных узлах, псевдокапсуле и миометрии после рутинной гистологической верификации доминантного узла. Показатели относительной экспрессии в работе приведены в единицах RQ (relative quantity). Данный параметр показывает во сколько раз изменена экспрессия целевого гена относительно экспрессии в образце со значением RQ = 1. В качестве такого случайным образом при использовании программы Expression Suit (ThermoFisher, США) выбран образец интактного миометрия. Методы измерения целевых показателей Этапы подготовки биоматериалов для исследования экспрессии гена OTR: - гомогенизация, лизис биоматериала; - выделение матричной РНК (набор Pure Link RNA Mini kit, Thermo Fisher Scientific, США); - обратная транскрипция (набор High Capacity Reverse Transcription Kit, ThermoFisher Scientific, США); - полимеразная цепная реакция в режиме реального времени (РВ-ПЦР) (Real-Time PCR System 7500, Applied Biosystems, США). Для РВ-ПЦР использовали следующие праймеры (ген OTR) (АлкорБио, Россия). - F: 5ʹ-GTGCTGGACGCCTTTCTT-3ʹ. - R: 5ʹ- CAGGAGCATGACGATGATGAA-3ʹ. - проба: 5ʹ-Fam-CTTCGTGCAGATGTGGAGCGTCT-BHQ1-3ʹ. В качестве внутреннего контроля использовали валидированный ранее ген MRPL19 (TaqMan Gene Expression Assay Hs00608519_m1, ThermoFisher, США). Относительный уровень экспрессии матричной РНК рассчитывали методом ΔΔСt с использованием программы Expression Suit 1.0.3 (ThermoFisher, США). Миоматозные узлы типированы по наличию мутации гена MED12 и гиперэкспрессии гена HMGA2 в соответствии с описанными ранее методами [22, 23]. Статистические процедуры Размер выборки предварительно не рассчитывали. Статистический анализ данных выполнен с помощью программы GraphPad Prizm (Insight Partners, США). Статистические различия между группами оценивали с применением критерия нормальности распределения Колмогорова–Смирнова, а также критериев Краскела–Уоллиса и Данна. Числовые данные представлены как медиана, первый и третий квартили. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ Формирование выборки В исследовании проанализирована коллекция тканей, полученных от 27 пациенток с диагнозом «миома матки», проходивших обследование и оперативное лечение в объеме лапароскопической миомэктомии (от 1 до 5 удаляемых узлов, для дальнейшей генетической обработки выбран доминантный миоматозный узел, наибольшего размера, после рутинной гистологической верификации). Характеристики выборки Средняя длительность заболевания составила 3,95 ± 2,21 года. Среднее количество миоматозных узлов у одной пациентки — 2,34 ± 1,17, максимальное количество узлов — 9. Средний размер узла — 7,21 ± 2,05 см, максимальный размер — 12 см, минимальный — 3,5 см. Гистологические характеристики удаленных и выбранных для верификации узлов были идентичными. Основные результаты исследования В 10/27 (37%) узлов выявлена соматическая мутация гена МЕD12 и еще в 5 (19%) — гиперэкспрессия гена HMGA2. Обнаружено статистически значимое увеличение экспрессии OTR в миометрии и псевдокапсуле по сравнению с показателями в узлах миомы (p = 0,0043) (рис. 1). Во всех исследованных узлах ген OTR экспрессировался на низком уровне, или его экспрессия не обнаруживалась, в то время как в 35–40% образцов интактного миометрия и псевдокапсулы наблюдали гиперэкспрессию данного гена. В 3 образцах гиперэкспрессия выявлена как в миометрии, так и в псевдокапсуле, но в остальных случаях ее отмечали только в одной ткани. При дальнейшем анализе обнаружено, что гиперэкспрессия гена OTR в миометрии характерна только для узлов с мутацией гена MED12, а при отсутствии мутаций в узле уровень экспрессия гена OTR происходит на низком уровне или отсутствует. Эти различия статистически значимы (p = 0,047) (рис. 2, а). Напротив, при наличии в узле гиперэкспрессии гена HMGA2, уровень матричной РНК гена OTR в миометрии остается на низком уровне (рис. 2, b). Значимые отличия по уровню экспрессии гена OTR в псевдокапсуле между пациентками с разными типами драйверов миомы не обнаружены (рис. 2). Рис. 1. Уровень экспрессии гена OTR в узлах миомы, псевдокапсуле и миометрии. RQ — relative quantity. Fig. 1. OTR gene expression levels in the fibroid nodules, pseudocapsule, and myometrium. RQ, relative quantity. Рис. 2. Уровень экспрессии гена OTR в миометрии и псевдокапсуле в зависимости от наличия или отсутствия соматической мутации гена MED12 (а) и экспрессии HMGA2 (b) в близлежащем узле миомы. RQ — relative quantity; wt — «дикий тип»; mut — мутация. Fig. 2. OTR gene expression levels in the myometrium and pseudocapsula depending on the presence of a somatic MED12 gene mutation (а) and HMGA2 expression status (b) in a nearby fibroid nodule. RQ, relative quantity; wt, wild type; mut, mutation. По полученным данным, связь между размером миоматозного узла и уровнем экспрессии гена OTR ни в миометрии, ни в псевдокапсуле не выявлена. При сравнении групп с единичным узлом и множественной миомой статистически значимые различия экспрессии гена OTR также не установлены: в миометрии медиана составила 0,24 [0, 09; 4, 62] условных единиц при единичном узле и 0,90 [0, 22; 12, 93] условных единиц при множественной миоме, в псевдокапсуле — 5,2 [2, 7; 8, 1] и 5,0 [0, 3; 15, 1] условных единиц соответственно (p > 0,05 для всех сравнений). При анализе зависимости экспрессии гена OTR от дня менструального цикла пациентки были разделены на две группы: в фолликулярной фазе (с 1-го по 14-й день цикла; n = 12) и в лютеиновой фазе (с 15-го дня цикла; n = 15). В псевдокапсуле медианный уровень экспрессии гена OTR в лютеиновую фазу был статистически значимо выше, чем в фолликулярную (7,87 [2, 72; 22, 27] против 0,82 [0, 17; 4, 31] условных единиц; p = 0,037). В миометрии медианные значения показателя также были несколько выше во второй половине цикла (2,57 [0, 24; 13, 60] против 0,31 [0, 17; 16, 40] условных единиц), но различия не достигли статистической значимости (p = 0,84) (рис. 3). Нельзя, однако, исключить, что данные различия могут быть обусловлены отличиями в представленности узлов разных типов в этих группах. Рис. 3. Экспрессия гена OTR в псевдокапсуле и миометрии в зависимости от фазы менструального цикла. RQ — relative quantity. Fig. 3. OTR gene expression in the pseudocapsule and myometrium depending on the phase of the menstrual cycle. RQ, relative quantity. ОБСУЖДЕНИЕ Резюме результатов исследования В настоящем исследовании показано, что экспрессия окситоцинового рецептора повышена в псевдокапсуле миоматозных узлов в 33% случаев, и в интактном миометрии в 37% случаев. Всего гиперэкспрессия гена OTR в миометрии и/или псевдокапсуле узла характерна для большинства узлов миомы (59% случаев). Ограничения исследования Нельзя исключить влияния особенностей выборки на выявленное циклическое изменение экспрессии гена OTR в псевдокапсуле. Для уточнения этих данных необходим анализ большего числа образцов с известным типом драйверных мутаций. Интерпретация результатов исследования В большинстве исследований окситоциновую систему при миоме рассматривали в плоскости сравнения миометрия и миоматозного узла. В исследовании K.H. Lee и соавт. (1998) показано, что матричная РНК гена OTR и белок рецептора экспрессируются как в миоме матки, так и в миометрии, при этом относительное содержание окситоцинового рецептора и интенсивность иммуногистохимического окрашивания была выше в миометрии, чем в узле, что совпадает с данными настоящего исследования [15]. В ряде последующих работ детально охарактеризованы молекулярные особенности окситоциновой системы при миоме матки. В исследовании A. Sendemir и соавт. (2008) методом иммуногистохимии показано, что в клетках миоматозного узла по сравнению с показателем в миометрии контрольной группы более выражена экспрессия гена OTR. Таким образом, для миометрия пациенток без миомы матки гиперэкспрессия этого гена не характерна [16]. Авторы этой работы считают, что окситоциновый рецептор, колокализованный в узлах миомы, по их данным, с кавеолином-1 и SHBG (глобулином, связывающим половые гормоны), может участвовать в негеномных эффектах стероидных гормонов и быть связанным с пролиферацией гладкомышечных клеток [16]. В исследовании M. Busnelli и соавт. (2010) на первичных культурах человеческих клеток миометрия и миомы показано, что окситоцин вызывает дозозависимое усиление пролиферации, сопровождающееся активацией ERK/MAPK3-каскада. Данный эффект полностью блокируют антагонист окситоцинового рецептора и ингибитор MEK (киназы, участвующей в MAPK-пути). При этом авторы отмечают выраженную индивидуальную вариабельность содержания матричной РНК гена OTR без значимых различий между культурами клеток [18]. Совокупность этих данных подтверждает, что окситоцин, действуя через соответствующий рецептор, может стимулировать пролиферацию клеток, при этом эти эффекты чувствительны к стероидному фону и молекулярному окружению рецептора. С другой стороны, современные данные показывают, что микросреда миомы (структура и жесткость внеклеточного матрикса, особенности механосигналинга и локальные факторы роста) играет ключевую роль в поддержании роста миоматозных узлов и формировании выраженного фиброзного компонента [1, 6–9]. Высокая экспрессия гена OTR, выявленная в миометрии и псевдокапсуле у большинства пациенток с миомой матки в настоящем исследовании, может приводить к усилению сократительной активности матки, что, в свою очередь, способно стимулировать рост узлов миомы. На этом фоне выявленные особенности экспрессии гена OTR в псевдокапсуле и миометрии демонстрируют более сложную картину тканевой организации окситоциновой системы. Важным результатом стало статистически значимое повышение экспрессии гена OTR в миометрии при наличии мутации гена MED12. Предположительно, в таком миометрии возникают особенно благоприятные условия для роста узлов с этим типом драйверных мутаций. С другой стороны, миоматозные узлы определенного типа (с мутацией гена MED12) могут оказывать паракринное влияние на окружающий миометрий, изменяя в нем экспрессию ряда генов, в том числе OTR. Напротив, узлы с гиперэкспрессией гена HMGA2 не нуждаются в высоком уровне экспрессии гена OTR ни в псевдокапсуле, ни в миометрии. По-видимому, такой тип драйвера миомы определяет рост узла, не зависящий от его окружения. Псевдокапсула, находящаяся в области выраженного механического градиента между миоматозным узлом и прилежащим миометрием и обладающая, по литературным данным, специфическим ангиогенным и нейрональным профилем, может быть рассмотрена как ключевой элемент локального взаимодействия механических и гормональных сигналов. Высокая экспрессия гена OTR в псевдокапсуле, продемонстрированная в настоящем исследовании, делает окситоциновую систему вероятным участником локальных процессов — регуляции сократительной активности, модуляции тонуса и проницаемости сосудов, а также ремоделирования внеклеточного матрикса и репарации ткани после хирургической травмы. Высокий уровень экспрессии гена OTR в псевдокапсуле характерен преимущественно для узлов без мутаций гена MED12 и гиперэкспрессии гена HMGA2. Не исключено, что такая псевдокапсула может быть своеобразным драйвером роста узла, но точные механизм его работы подлежат уточнению. Таким образом, псевдокапсула может выступать не только как анатомическая граница между миоматозным узлом и прилежащим миометрием, но и как самостоятельная структурно-функциональная единица. По данным ранее опубликованных морфологических и иммуногистохимических работ, псевдокапсула отличается от окружающего миометрия по плотности нервных волокон, ультраструктурным особенностям сосудов и ангиогенному профилю экспрессии генов [10–13]. Полученные результаты дополняют эти наблюдения, указывая, что к числу ее специфических признаков следует отнести и особенности экспрессии ряда генов, включая как повышенную экспрессию гена OTR, так и показанную авторами ранее гиперэкспрессию ряда факторов роста [24]. Еще одним важным наблюдением стало выявленное циклическое изменение экспрессии гена OTR в псевдокапсуле. Показатель был выше в лютеиновую фазу цикла, тогда как в миометрии столь выраженных различий не отмечено. Такой характер распределения косвенно поддерживает представление о стероид-зависимой регуляции окситоциновой системы именно в пограничной зоне между узлом и миометрием и может отражать ее участие в локальной настройке сократительной и сосудистой активности. Косвенно о такой возможности свидетельствуют данные K.H. Lee и соавт. Эти авторы отмечают более высокий уровень экспрессии гена OTR в преовуляторных образцах (в фолликулярную фазу цикла), чем в постовуляторных (в лютеиновую), что противоречит полученным результатам [15]. Понятно, что при сравнении небольшого количества пациентов со значительным разбросом в показателях экспрессии неоднородная структура выборки может приводить к противоположным результатам исследования. Клинические данные также подтверждают значимость окситоциновой системы для локальной регуляции кровоснабжения миомы матки. Показано, что внутривенное введение окситоцина приводит к селективному снижению перфузии в миоматозных узлах при минимальном влиянии на кровоток в миометрии, по данным динамической контраст-усиленной магнитно-резонансной томографии. Исследователи обсуждают возможность использования утеротоников, включая окситоцин, для модификации сосудистого русла узла [19]. С учетом высокой экспрессии гена OTR в псевдокапсуле полученные результаты позволяют предположить, что именно эта структура может участвовать в реализации избирательного влияния окситоцина на васкуляризацию миоматозных узлов. Отдельного обсуждения заслуживает вопрос хирургической тактики в отношении псевдокапсулы. Ряд авторов отмечают, что выполнение интракапсулярной миомэктомии ассоциировано с лучшим заживлением миометрия, меньшей деформацией стенки и полости матки, более состоятельным рубцом и, как следствие, более благоприятными репродуктивными и акушерскими исходами [11, 13]. В то же время данные литературы и результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что псевдокапсула является самостоятельной биологически активной структурой с развитой сосудистой и нервной сетью и повышенной экспрессией гена OTR [10–13]. Теоретически такая микросреда может не только способствовать репарации стенки матки, но и поддерживать активность клеток миомы. Это делает вопрос о сохранении или иссечении псевдокапсулы при органосохраняющих вмешательствах дискуссионным и подчеркивает необходимость индивидуализации хирургической тактики с учетом размеров узлов, молекулярных особенностей и репродуктивных планов пациентки. В целом полученные результаты дополняют представление о том, что характеристики миомы матки определены не только молекулярно-генетическим профилем миоматозного узла, но и строением и функциональным состоянием прилежащего миометрия. Высокая экспрессия гена OTR в псевдокапсуле и особенности распределения рецептора в зависимости от MED12- и HMGA2-статуса свидетельствуют о вовлечении окситоциновой системы во взаимодействия между миоматозным узлом, локальной тканевой средой и интактным миометрием. Это обосновывает необходимость дальнейших исследований, направленных на уточнение роли псевдокапсулы в прогрессировании и рецидиве миомы матки. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Псевдокапсула и миометрий некоторых миоматозных узлов характеризуются гиперэкспрессией окситоцинового рецептора по сравнению с показателем в узлах миомы. Повышенная экспрессия гена OTR в псевдокапсуле свидетельствует о ее специфической гормональной чувствительности и позволяет рассматривать ее как самостоятельную структурно-функциональную единицу. В миометрии, прилежащем к миоматозным узлам с мутацией гена MED12, отмечено статистически значимое повышение экспрессии гена OTR, тогда как в псевдокапсуле зависимость уровня экспрессии гена OTR от MED12-статуса не выявлена. Это указывает на компартмент-специфическое влияние драйверных генетических событий на окситоциновую систему, преимущественно на уровне интактного миометрия. Гиперэкспрессия гена HMGA2 ассоциирована с низким уровнем экспрессии гена OTR в миометрии и псевдокапсуле. Отсутствие значимой связи между экспрессией гена OTR и размером узла, а также наличием единичного узла или множественной миомы подчеркивает, что особенности окситоциновой системы в большей степени отражают молекулярно-генетический подтип и локальные тканевые условия, чем клинико-морфологические параметры. Полученные данные обосновывают необходимость дальнейших исследований, направленных на оценку вклада псевдокапсулы в риск прогрессирования и рецидива заболевания. ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Вклад авторов. Н.И. Поленов — проведение исследования, анализ данных, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи; М.И. Ярмолинская — определение концепции, пересмотр и редактирование рукописи; О.В. Малышева — проведение исследования, анализ данных, пересмотр и редактирование рукописи. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой ее части. Этический комитет. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом НИИ АГиР им. Д.О. Отта (протокол № 2045 от 07.11.2025). Все участники исследования добровольно подписали форму информированного согласия на участие в исследовании. Исследование и его протокол не регистрировали. Источник финансирования. Исследование выполнено в рамках программы научных исследований «Разработка комбинированного метода диагностики с применением оптической биопсии у пациенток с доброкачественными опухолями органов репродуктивной системы (миомой матки) для повышения репродуктивного потенциала» (№ 1022040700754-2-3.2.2-1-9). Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими организациями), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи. Оригинальность. При проведении исследования и создании настоящей статьи авторы не использовали ранее полученные и опубликованные сведения (данные, текст, иллюстрации). Доступ к данным. Все данные, полученные в настоящем исследовании, представлены в статье. Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали. Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внутренних рецензента. ADDITIONAL INFORMATION Author contributions: N.I. Polenov: investigation, formal analysis, writing — original draft, writing — review & editing; M.I. Yarmolinskaya: conceptualization, writing — review & editing; O.V. Malysheva: investigation, formal analysis, writing — review & editing. All authors approved the version of the manuscript to be published, and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of it are appropriately reviewed and resolved. Ethics approval: The study was approved by the local Ethics Committee of the Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott (Protocol No. 2045 dated November 7, 2025). All participants provided written informed consent to participate in the study. The study and its protocol were not registered. Funding sources: This project was part of research program No. 1022040700754-2-3.2.2-1-9 “Development of a combined diagnostic method using optical biopsy to enhance reproductive potential in patients with uterine fibroids”. Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities or interests for the last three years related with for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article. Statement of originality: No previously obtained or published material (text, images, or data) was used in this study or article. Data availability statement: All data obtained in this study are available in this article. Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article. Provenance and peer-review: This work was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer review process involved two in-house reviewers. 1 Hippo/YAP-сигнальный путь (Hippo signaling pathway) — внутриклеточный сигнальный каскад, регулирующий клеточную пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и рост тканей; YAP (Yes-associated protein) — белок, ассоциированный с Yes-киназой. 2 TAZ (transcriptional co-activator with PDZ-binding motif) — транскрипционный коактиватор с PDZ-связывающим доменом. 3 ERK/MAPK — сигнальный каскад митоген-активируемых протеинкиназ (mitogen-activated protein kinase), включающий внеклеточно-регулируемые киназы (extracellular signal-regulated kinase), участвующий в регуляции клеточной пролиферации, дифференцировки и выживания клеток. About the authors Nikolai I. Polenov The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott Author for correspondence. Email: [email protected] ORCID iD: 0000-0001-8575-7026 SPIN-code: 9387-1703 MD, Cand. Sci. (Medicine) Russian Federation, Saint PetersburgMaria I. Yarmolinskaya The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott Email: [email protected] ORCID iD: 0000-0002-6551-4147 SPIN-code: 3686-3605 MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor, Professor of the Russian Academy of Sciences, Honored Scientist of the Russian Federation Russian Federation, Saint PetersburgOlga V. Malysheva The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott Email: [email protected] ORCID iD: 0000-0002-8626-5071 SPIN-code: 1740-2691 Cand. Sci. (Biology) Russian Federation, Saint PetersburgReferences - Yang Q, Ciebiera M, Bariani MV, et al. Comprehensive review of uterine fibroids: developmental origin, pathogenesis, and treatment. Endocr Rev. 2022;43(4):678–719. doi: 10.1210/endrev/bnab039 EDN: ZRSLNX - Koltsova AS, Efimova OA, Pendina AA. A view on uterine leiomyoma genesis through the prism of genetic, epigenetic and cellular heterogeneity. Int J Mol Sci. 2023;24(6):5752. doi: 10.3390/ijms24065752 EDN: NKCGFQ - Mehine M, Kaasinen E, Heinonen HR, et al. Integrated data analysis reveals uterine leiomyoma subtypes with distinct driver pathways and biomarkers. Proc Natl Acad Sci USA. 2016;113(5):1315–1320. doi: 10.1073/pnas.1518752113 - Mäkinen N, Kämpjärvi K, Frizzell N, et al. Characterization of MED12, HMGA2, and FH alterations reveals molecular variability in uterine smooth muscle tumors. Mol Cancer. 2017;16(1):101. doi: 10.1186/s12943-017-0672-1 EDN: IIBPXA - George JW, Fan H, Johnson B, et al. Integrated epigenome, exome, and transcriptome analyses reveal molecular subtypes and homeotic transformation in uterine fibroids. Cell Rep. 2019;29(12):4069–4085.e6. doi: 10.1016/j.celrep.2019.11.077 - Islam MS, Afrin S, Singh B, et al. Extracellular matrix and Hippo signaling as therapeutic targets of antifibrotic compounds for uterine fibroids. Clin Transl Med. 2021;11(7):e475. doi: 10.1002/ctm2.475 EDN: KGSCYW - Yang Q, Al-Hendy A. Update on the role and regulatory mechanism of extracellular matrix in the pathogenesis of uterine fibroids. Int J Mol Sci. 2023;24(6):5778. doi: 10.3390/ijms24065778 EDN: YDZHKU - Rafique S, Segars JH, Leppert PC. Mechanical signaling and extracellular matrix in uterine fibroids. Semin Reprod Med. 2017;35(6):487–493. doi: 10.1055/s-0037-1607268 EDN: YEOYDB - Moore AB, Yu L, Swartz CD, et al. Human uterine leiomyoma-derived fibroblasts stimulate uterine leiomyoma cell proliferation and collagen type I production, and activate RTKs and TGF-β receptor signaling in coculture. Cell Commun Signal. 2010;8:10. doi: 10.1186/1478-811X-8-10 EDN: YSZRBC - Sun Y, Zhu L, Huang X, et al. Immunohistochemical localization of nerve fibers in the pseudocapsule of fibroids. Eur J Histochem. 2014;58(2):2249. doi: 10.4081/ejh.2014.2249 - Malvasi A, Tinelli A, Cavallotti C, et al. Distribution of substance P and vasoactive intestinal peptide in pseudocapsules of uterine fibroids. Peptides. 2011;32(2):327–332. doi: 10.1016/j.peptides.2010.10.034 EDN: OAFOSD - Di Tommaso S, Massari S, Malvasi A, et al. Gene expression analysis reveals an angiogenic profile in uterine leiomyoma pseudocapsule. Mol Hum Reprod. 2013;19(6):380–387. doi: 10.1093/molehr/gat007 - Polenov NI, Yarmolinskaya MI. Fibroid pseudocapsule: a modern view of the problem. a literature review. Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2023;72(6):139–147. doi: 10.17816/JOWD607179 EDN: OSOLMG - Prokhorova OV, Olina AA, Tolibova GK, et al. Oxytocin: physiological and pathophysiological determinants. a review. J Obstet Womens Dis. 2021;70(6):105–116. doi: 10.17816/JOWD63825 EDN: HPOVCD - Lee KH, Khan-Dawood FS, Dawood MY. Oxytocin receptor and its messenger ribonucleic acid in human leiomyoma and myometrium. Am J Obstet Gynecol. 1998;179(3 Pt 1):620–627. doi: 10.1016/S0002-9378(98)70054-7 - Sendemir A, Sendemir E, Kosmehl H, et al. Expression of sex hormone-binding globulin, oxytocin receptor, caveolin-1, and p21 in leiomyoma. Gynecol Endocrinol. 2008;24(2):105–112. doi: 10.1080/09513590701690274 - Cesen-Cummings K, Houston KD, Copland JA, et al. Uterine leiomyomas express myometrial contractile-associated proteins involved in pregnancy-related hormone signaling. J Soc Gynecol Investig. 2003;10(1):11–20. doi: 10.1016/s1071-5576(02)00191-0 EDN: RZMQDZ - Busnelli M, Rimoldi V, Viganò P, et al. Oxytocin-induced cell growth proliferation in human myometrial cells and leiomyomas. Fertil Steril. 2010;94(5):1869–1874. doi: 10.1016/j.fertnstert.2009.10.064 - Otonkoski S, Sainio T, Komar G, et al. Oxytocin selectively reduces blood flow in uterine fibroids without an effect on myometrial blood flow: a dynamic contrast-enhanced MRI evaluation. Int J Hyperthermia. 2020;37(1):1293–1300. doi: 10.1080/02656736.2020.1846792 EDN: ROSEFS - Bezhenar VF, Tsypurdeeva AA, Dolinskiy AK, et al. The experience of a standardized technique of laparoscopic myomectomy. Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2012;61(4):23–32. doi: 10.17816/JOWD61423-32 EDN: QBGFDX - Polenov NI, Dolgikh MS, Yarmolinskaya MI. Analysis of the effectiveness of laparoscopic myomectomy using a standardized technique. Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2024;73(5):76–83. doi: 10.17816/JOWD634591 EDN: SKGCCD - Osinovskaya NS, Malysheva OV, Shved NYu, et al. Frequency and spectrum of MED12 exon 2 mutations in multiple versus solitary uterine leiomyomas from Russian patients. Int J Gynecol Pathol. 2016;35(6):509–515. doi: 10.1097/PGP.0000000000000255 EDN: YUKAQT - Shved NYu, Egorova AA, Shtykalova SV, et al. New relevant cellular model of uterine leiomyoma: the method of isolation and prospects of use. Biotechnology. 2024;40(4):63–72. doi: 10.56304/S0234275824040094 EDN: RYWCPX - Malysheva OV, Polenov NI, Yarmolinskaya MI. The role of growth factors and pseudocapsule in the pathogenesis of uterine fibroids. Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2025;74(3):25–34. doi: 10.17816/JOWD678552 EDN: DLHCUR