Molecular-cellular aspects of the development of inflammatory reaction and fibrosis in endometriosis

Aim. An extensive analysis of scientific studies devoted to the metabolic activity of the neuromodulators kisspeptin and oxytocin, their involvement in the development of endothelial dysfunction and inflammation in endometriosis. Key points. The causes and conditions of endometriosis development are multifactorial and manifest themselves through disturbances in the local immune response and steroidogenesis, leading to a vicious cycle of disease development and progression associated with the development of inflammation, leading to fibrosis, severe pain, and infertility. The specific molecular and cellular metabolism of neuropeptides in peripheral tissues and their direct impact on the vascular wall can have a vasomotor effect due to their direct action on the vascular endothelium, triggering the development of reactive fibrosis in endometriosis. Conclusion. The analyzed studies indicate a probable local synergistic effect of the neuropeptides in the development of peritoneal endothelial dysfunction, the induction of an inflammatory response, and the development of reactive fibrosis based on the differential distribution of signaling pathways and the multidirectional involvement of cascade reactions. The lack of a single, typical expression pattern for several genes, which is characteristic of endometriosis, is also noted, demonstrating the heterogeneity of this disease and the need to develop a molecular classification of this common pathology.

endometriosis, oxytocin, kisspeptin, endometrium, endothelium, peritoneum, expression, vasomotor effect. Н.Ю. Швед, М.И. Ярмолинская, О.В. Малышева ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта»; Россия, г. Санкт-Петербург Эндометриоз — доброкачественное гинекологическое заболевание, характеризующееся наличием функциональной эндометриальной ткани в эктопических местах за пределами полости матки. Эндометриоз проявляется различными симптомами, однако хроническая тазовая боль, дисменорея, нарушение фертильности являются самыми распространенными [1]. Частота патологии составляет около 10% среди гинекологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста и достигает 60% у больных, имеющих первичное или вторичное бесплодие [2]. Это наследственное заболевание, на которое влияет множество генетических и средовых факторов, с общей наследуемостью, оцениваемой примерно в 50% [3,4]. Основные патогенетические звенья эндометриоза связаны с системной и локальной гиперэстрогенемией, резистентностью к прогестерону, нейрогенезом, хронической неэффективной воспалительной реакцией, приводящей к реактивному фиброзу и метаплазии брюшины. Эстрогены индуцируют синтез медиаторов воспаления, таких как интерлейкины, простагландины, различные факторы роста, повышают экспрессию матриксных металлопротеиназ [5]. Установлено, что простагландины и цитокины участвуют в формировании воспалительной реакции, бесплодия и хронической тазовой боли. В качестве наиболее вероятных причин бесплодия при эндометриозе выделяют: нарушения в системе «гипоталамус — гипофиз — яичники», приводящие к ановуляции; иммунологические изменения в перитонеальной жидкости, оказывающие неблагоприятное влияние на оплодотворяющую способность и подвижность сперматозоидов; трубно-перитонеальный фактор, ассоциированный с непроходимостью маточных труб вследствие развития спаечного процесса. Целью обзора был расширенный анализ научных исследований, посвященных метаболической активности нейромодуляторов кисспептина и окситоцина, их участию в развитии эндотелиальной дисфункции, и, как следствие, локального воспаления, приводящего к появлению соединительнотканных спаек в перитонеальной полости при эндометриозе. Роль кисспептина О кисспептине стало известно в 1996 г. как о гене, супрессирующем метастазирование меланомы [6]. У человека ген кисспептина (KISS1) расположен на длинном (q) плече хромосомы 1 (q32.3). KISS1 кодирует прогормон, состоящий из 145 аминокислотных остатков и не обладающий биологической активностью [7]. В ходе процессинга из прогормона образуются более короткие продукты прокисспептина, состоящие из 54, 14, 13 или 10 аминокислотных остатков, содержащие общий высококонсервативный С-терминальный декапептид (кисспептин 10), необходимый для биологической активности. Реализация эффектов гормона осуществляется путем связывания его молекулы со своим специфическим G протеин-рецептором-54 (GPR54), позже переименованным в KISS1R [8, 9]. Показано, что кисспептины стимулируют высвобождение арахидоновой кислоты и фосфорилирование митоген-активируемых протеинкиназ (МАР-киназ ERK1 и ERK2, p38) [10]. KISS1 также был идентифицирован как эндогенный лиганд для KISS1R, который экспрессируется на уровне нейронов гонадотропин рилизинг гормона (ГнРГ) [11]. В центральной нервной системе экспрессия кисспептина и его рецепторов осуществляется в основном в пределах гипоталамуса: аркуатном ядре и антеровентральном перивентрикулярном ядре. В работе было показано, что взаимодействие кисспептина и его клеточного рецептора в мозге является определяющим фактором в активации нейронов, высвобождающих ГнРГ, который, в свою очередь, управляет секрецией лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, вызывающих овуляцию. Определено, что нарушения взаимодействия кисспептина и его рецептора приводят к ановуляции [12]. Недавние исследования выявили связь сигнального пути KISS1/кисспептин/KISS1R с другими процессами, такими как вазоконстрикция, старение, физиология адипоцитов; возможно, он функционирует и как молекулярный проводник, связывающий интегральный метаболизм и репродукцию [13]. Кисспептины представляют собой эволюционно консервативные биологические модуляторы, продуцирующиеся нейронами передней зоны гипоталамуса и являющиеся ключевыми регуляторами процессов репродукции, включая процесс инициирования пубертатного периода. Связывание кисспептина с рецептором приводит к активации фосфолипазы С (PLCβ), опосредованной G-белком. Активированная PLCβ синтезирует внутриклеточные вторичные мессенджеры, инозитолтрифосфат и диацилглицерол; эти сигнальные молекулы, в свою очередь, открывают лиганд-зависимый канал, внутриклеточный Са2+ выходит из своего депо и активирует протеинкиназу С. Повышение уровня внутриклеточного кальция не только стимулирует секpецию гормонов в репродуктивной системе, но и ингибирует пролиферацию клеток. Кроме того, известно, что кисспептин через KISS1R способен стимулировать высвобождение арахидоновой кислоты, активациию ERK1/2 и p38, а также RhoA, что приводит к перестройке цитоскелета [14]. Сосредоточение интересов на центральной роли кисспептинов в репродуктивной эндокринологии привело к смещению внимания с их возможной метаболической активности в периферических тканях. Во многих работах, осуществляющихся в данном направлении, отмечается невысокий уровень экспрессии гена KISS1 также в жировой ткани, плаценте, печени, поджелудочной железе, кишечнике, аорте, коронарной артерии и пупочной вене, что, однако, свидетельствует о более широком спектре действия в них [15–17]. Кроме того, недавние исследования демонстрируют, что ось кисспептин/KISS1R также играет определенную роль в регуляции фибротических процессов и может модулировать генез сердечно-сосудистой патологии. Показано, что кисспептины-10, 13 и 54 оказывают вазоконстрикторное действие через KISS1R в коронарных артериях и аорте человека [18]. Особый интерес вызывает способность кисспептинов стимулировать высвобождение арахидоновой кислоты и фосфорилирование МАР-киназ ERK1 и ERK2, протеинкиназы p38. Арахидоновая кислота входит в состав фосфолипидов клеточных мембран тромбоцитов и эндотелиальных клеток. Свободная арахидоновая кислота быстро метаболизируется, превращаясь в простагландины и тромбоксаны. Образование большого количества свободной арахидоновой кислоты и эйкозаноидов, мощных медиаторов воспаления, является одним из ключевых событий при активации таких иммунокомпетентных клеток, как макрофаги [19]. Они синтезируют и секретируют продукты метаболизма арахидоновой кислоты в ответ на многие стимулы, включая факторы, индуцирующие фагоцитоз, иммунные комплексы, факторы системы комплемента, липополисахариды, бактериальные эндотоксины, и являются непосредственными участниками воспалительных и аллергических процессов. В мембранах макрофагов арахидоновая кислота составляет около 25% всех жирных кислот фосфолипидов. Предполагают, что в макрофагах арахидоновая кислота высвобождается из мембранных фосфолипидов преимущественно в результате прямого действия фосфолипазы А2 (PLA2), ключевого фермента, осуществляющего запуск каскада метаболизма этой кислоты [20]. Наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) характеризуется процессами неоангиогенеза, нейрогенеза, снижением апоптоза, эстрогензависимой воспалительной реакцией и клеточной пролиферацией. Схожим патологическим влиянием на ткани обладает простагландин Е2, реализующий свое действие по циклооксигеназному пути — 2. Будучи медиатором воспаления, простагландин Е2 участвует во всех воспалительных процессах, индуцирует локальную экспрессию ароматазы Р450, что приводит к усилению конвертации тестостерона в эстрадиол, который активирует сигнальный путь WNT и увеличивает пролиферацию эндометриоидных клеток [5, 21]. Простагландин Е2 образуется многими клетками, в том числе и эндотелием сосудов. Он вызывает расширение, увеличивает проницаемость микроциркуляторных сосудов, способствуя развитию воспалительной гиперемии и отека, сенсибилизирует окончания болевых нервов к действию вызывающих боль (алгезирующих) агентов, в том числе гистамина и брадикинина. Кроме того, в очагах эндометриоза увеличивается количество андростенодиона, который регулирует экспрессию ароматаз [22]. Вместе с тем активация в процессе метаболизма эстрадиола (эстроген Е2) способствует увеличению активности фермента циклооксигеназы-2 (COX-2), превращающей арахидоновую кислоту в простагландин Е2. Простагландин, в свою очередь, активирует экспрессию ароматазы (CYP19), и цикл замыкается. Это приводит к усилению синтеза эстрогена в эндометриоидной ткани, что способствует выживанию и пролиферации очагов [23]. В живых клетках фосфорилирование — один из наиболее распространенных видов посттрансляционной модификации белка. Процессы фосфорилирования и дефосфорилирования различных субстратов входят в число важнейших биохимических реакций. Так, например, фосфорилирование или дефосфорилирование того или иного белка часто регулирует его функциональную активность (усиливает ее или, наоборот, «выключает» данный белок функционально). Как известно, МАР-киназы (MAPK) — важное звено в регуляции экспрессии генов при делении клеток, дифференцировке, апоптозе под действием внешних стимулов, митогенов [24]. МАРK, регулируемые внеклеточными сигналами (extracellular signal-regulated kinases, ERK), активируются при воздействии факторов роста, цитокинов, канцерогенов, вирусных инфекций [25]. Группа p38 MAPK активируется при воздействии провоспалительных цитокинов, ультрафиолетового облучения, липополисахаридов, факторов роста и отвечает за дифференцировку клеток, воспаление, апоптоз [26]. Описано, что некоторые представители семейства МАРК, в том числе групп ERK и p38, могут быть активированы при механическом стрессе, а также при снижении рН, воздействии факторов роста, ряда гормонов, реактивных форм кислорода (оксидативном стрессе) [27]. Даже очень слабый сигнал, приходящий к поверхности клеток (фактор роста, цитокин, ультрафиолетовое облучение, изменение осмотического градиента) внутри клетки многократно усиливается благодаря существованию МАРК-каскада, вызывая ответную реакцию со стороны клетки в виде изменения экспрессии генов, дифференцировки, апоптоза и т. д. Активация МАРК ведет не только к продукции факторов транскрипции, которые определяют экспрессию генов, но также к активации синтеза белков [28]. Изменение активности p38 МАРК значительно влияет на уровень продукции провоспалительных цитокинов. Так, активация p38 МАРК приводит к активации генов, отвечающих за транскрипцию провоспалительных цитокинов фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкина (IL)-1 и IL-6 [29]. Установлено, что активация р38 МАРК ведет к усилению фиброза, прямо влияет на ремоделирование внеклеточного матрикса в миокарде и развитие контрактильной дисфункции. Активация р38 МАРК достигалась воздействием трансформирующего фактора роста β1 на первичные менингеальные мезотелиальные клетки, вследствие чего наблюдалось значительное повышение экспрессии фактора роста соединительной ткани и р38 МАРК. Возможно, этот сигнальный путь также играет определенную роль в повышении экспрессии других генов внеклеточного матрикса, фосфолипазы A2 группы IIA2 (PLA2G2A), компонентов комплимента С7, H и B, которые в том числе экспрессируются при раке яичников, ассоциированном с эндометриозом, и в эндометриоидных гетеротопиях [30, 31]. При связывании компонента С7 с другими компонентами комплемента (C5bC6) происходит конформационная перестройка С7, которая активирует его и переводит в амфифильное состояние. Комплекс C5bC6C7 прикрепляется к фосфолипидному бислою клетки, за счет гидрофобных сил стимулируя хемотаксис и генерируя воспалительную реакцию [32]. В результате действия секреторной фосфолипазы A2 (sPLA2G2A) на ее субстраты образуются биологически активные молекулы (арахидоновая, лизофосфатидная кислоты, лизофосфолипиды, простагландины, лейкотриены, тромбоксаны, жирные кислоты), которые оказывают сильное воспалительное, детергирующее, коагулирующее действие и повышают проницаемость сосудов [33]. Ген PLA2G2A, повышенная экспрессия которого наблюдается в эндометриоидных гетеротопиях, в свою очередь, является ключевым ферментом метаболизма простагландинов, что способствует стабилизации воспалительного процесса [34]. Тем не менее, человеческий ген KISS1 имеет наиболее высокую экспрессию в гипоталамусе и гипофизе, играя существенную роль в регуляции эндокринной системы, контролируя высвобождение гормонов. В экспериментах группы M. Kotani и соавт. введение эндогенного кисспептина в хвостовую вену зрелым самкам крыс стимулировало секрецию окситоцина в плазме крови, что подтверждает эту гипотезу [8]. Вклад окситоцина Одним из нейропептидов, недостаточно изученных в патогенезе эндометриоза, является окситоцин, реализующий свою функцию посредством активации окситоциновых рецепторов (OXT1R). Ген окситоцина (OXT1) находится на коротком плече (p) 20-й хромосомы (20p13), кодирует предшественник окситоцина — препротеин, который состоит из трех соединений: окситоцина, сигнального пептида и нейрофизина I. Окситоцин вырабатывается в крупноклеточных ядрах переднего гипоталамуса (преимущественно в паравентрикулярных), депонируется в нейрогипофизе, откуда через аксовазальные комплексы поступает в кровоток [8]. Образование окситоцина происходит путем расщепления препрогормона во время транспорта по аксону с помощью фермента — пептидил-глицин-альфа-амидирующей монооксигеназы [35]. Выделению окситоцина способствуют ряд различных раздражителей: стимуляция шейки матки, молочной железы, сексуальное возбуждение, стресс и др. [36]. Этот протеин также синтезируется в различных тканях и образованиях, в том числе в матке, яичниках, плаценте, амнионе, желтом теле, семенниках, придатках яичка, предстательной железе и, помимо традиционного воздействия на матку и молочные железы, способен повышать проницаемость биологических мембран, обладает широким спектром влияния на реактивно-адаптивные и репаративные процессы в тканях теплокровных животных организмов [37, 38]. Нейрогормон, активируя OТХ1R, ассоциированные с G-белком, вызывает различные физиологические эффекты. В том числе повышает сократительную деятельность гладкомышечных слоев матки, тем самым участвуя в индукции родовой деятельности, в плодоизгнании и рождении плаценты. Окситоцин синтезируется и в эндотелиальных клетках сердечно-сосудистой системы и осуществляет воздействие путем связывания с OТХ1R. Доказано воздействие нейропептида на тонус сосудистой стенки, артериальное давление, рост и ремоделирование сосудов, а также участие в сердечно-сосудистой регуляции [39]. Присутствие окситоцина и OXT1R в эндотелиальных клетках камер сердца указывает на аутокринную и/или паракринную роль этого пептида. Кроме того, окситоцин вовлечен в MAP-киназный сигнальный путь, благодаря которому возрастает синтез простагландинов, легких цепей миозинов, коннексина-43, Rho-киназы [40]. Окситоцин, связываясь с рецептором, способен влиять на экспрессию COX-2, которая, в свою очередь, будучи активированной в эндометриоидных стромальных клетках, способна дополнительно увеличивать продукцию простагландина E2 в очагах эндометриоза, стимулируя локальную продукцию эстрогенов [41]. Высокие концентрации COX-2 приводят к пролиферации клеток, клеточной инвазии, ангиогенезу, подавлению апоптоза, а также к развитию бесплодия и болевого синдрома, ассоциированных с НГЭ [42]. Регуляция экспрессии гена OXT1 осуществляется с участием эстрадиола, прогестерона, тестостерона, глюкокортикоидов, три- и тетрайодтиронинов и, вероятно, других гормонов (в том числе и кисспептина), к которым в энхансерной области промотора гена OXT1 имеются специальные сайты связывания. Набор этих сайтов зависит от места продукции окситоцина. Направленность передачи сигнала от OXT1R к внутриклеточным эффекторам определяется локализацией рецепторов, в частности расположены ли они в клатриновых областях (основным компонентом которых является мембранный белок клатрин) или за их пределами [43]. Так, по данным V. Rimoldi и соавт. [44], окситоцин ингибирует клеточную пролиферацию в том случае, когда подавляющее большинство OТХ1R находятся за пределами микродоменов, богатых другим мембранным белком — кавеолином-1 (в этих условиях окситоцин вызывает длительную активацию рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и MAPК)), и, напротив, активация OXT1R вызывает митогенный эффект, когда рецепторы находятся в микродоменах, богатых кавеолином-1 — в этом случае происходит кратковременная активация EGFR и MAPК. В целом наличие нескольких видов G-белков, на которые передается сигнал от активированного окситоцином рецептора, объясняет многообразие физиологических эффектов окситоцина, несмотря на существование лишь одного вида OXT1R, это в том числе объясняет участие окситоцина в процессах торможения, внимания и переключения в центральной нервной системе, а также в Са2+-зависимой секреции и сокращении гладкомышечных (ГМК) или миоэпителиальных клеток [37]. Сигнальный путь, в основе которого лежит вызванная окситоцином активация Rho-киназы, индуцирует такие процессы, как адгезия и миграция клеток, воспаление и указанный выше феномен Са2+-сенситизации миозина, т. е. повышение чувствительности миозина к ионам Са2+. Среди сигнальных путей, активирующихся при воздействии окситоцина на OXT1R, важное значение имеет МАРK-путь, который начинается с активации внеклеточно регулируемых киназ ERK1/2 или других МАРK. Активация МАРK-пути окситоцином, как и кисспептином, может вызывать аналогичные эффекты, среди которых — повышение синтеза простагландинов. Способность окситоцина индуцировать разные сигнальные пути (даже в одной и той же клетке) называется расщеплением рецептора и G-белка (receptor-G protein promiscuity); являясь уникальной для нейропептида, она позволяет вызывать разнообразные физиологические эффекты. Нейропептид активно участвует в регуляции метаболизма, деятельности прооксидантной и антиоксидантной систем, влияет на состояние системы гемостаза, иммунитета, системы выделения, участвует в регуляции сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Брюшина как мишень для регуляторных белков НГЭ относится к хроническим воспалительным заболеваниям и характеризуется разрастанием эндометриоподобной стромы и желез за пределами эндометрия. Очаги эктопического эндометриоза часто проявляются в виде поверхностных поражений брюшины, эндометрита или глубокого эндометриоза в полости малого таза. Следует отметить, что на основании результатов гистологического исследования эндометриоидных гетеротопий кроме железистых клеток эндометрия в окружении стромальных клеток и/или макрофагов в очагах эндометриоза также установлены ГМК [45, 46]. В интактной ткани брюшины больных с НГЭ выявлены ГМК разного уровня дифференцировки (38%) по сравнению с женщинами без эндометриоза (6%, р < 0,0001). При этом OXT1R обнаружены только в полностью дифференцированных ГМК. Наличие ГМК в эндометриоидных гетеротопиях объясняется потенциалом стромальных клеток к метапластическим процессам. Их хаотичное сокращение в эндометриоидных гетеротопиях, вызванное активацией OXT1R, может приводить к повреждению окружающих тканей, ответной стимуляции продукции эстрогенов, тем самым поддерживая дальнейший рост и развитие очагов эндометриоза [47]. Брюшина представляет собой полупроницаемую диализирующую мембрану, через которую в обеих направлениях (в брюшную полость из общего кровотока и обратно) перемещаются вода, электролиты, низкомолекулярные субстанции. Она состоит из нескольких слоев: поверхностного — мезотелия, затем слоев соединительной ткани — коллагенового, эластического, серозно-мышечного, с залегающими в нем мелкими кровеносными сосудами, стенки которых состоят из эндотелиальных клеток. Кровоснабжение осуществляется за счет магистральных сосудов того органа, который она покрывает. Основную роль в резорбции жидкости из брюшной полости играют лимфатические лакуны брюшины диафрагмы. Разреженность волокнистых структур брюшины способствует резорбции жидкости, особенно выраженной в малом тазу и в области диафрагмы. Регуляторным фактором реакции микроциркуляторного русла брюшины является эндотелиальная сосудистая выстилка, не только определяющая изменение сосудистого тонуса, скорости кровотока, гемостаза, но и выполняющая важнейшую паракринную функцию, синтезируя и выделяя биологически активные факторы, участвующие в процессах воспаления, репарации, неоангиогенеза [48]. Эндотелий сосудов является одной из мишеней стероидных гормонов, в том числе эстрогенов, которые оказывают на него прямое влияние через нетранскрипционные механизмы передачи сигнала, стероид-индуцированную модуляцию цитоплазматических или связанных с клеточной мембраной регуляторных белков [49, 50]. Регуляторные каскады, такие как МАРК, PI3K и тирозинкиназы, также модулируются стероидными гормонами посредством нетранскрипционных механизмов. Более того, в различных тканях была показана модуляция рецепторами стероидных гормонов молекул, ассоциированных с клеточной мембраной, таких как ионные каналы и рецепторы, сопряженные с G-белком. Сосудистая стенка — это область, где действие негеномных стероидных гормонов особенно выраженно. Например, эстрогены и глюкокортикоиды вызывают быструю вазодилатацию, обусловленную быстрой индукцией синтеза оксида азота в эндотелиальных клетках посредством эстроген-рецептор-зависимой активации MAPK и PI3K, что приводит к соответствующим патофизиологическим последствиям in vitro и in vivo [51, 52]. Показано, что в периферической крови пациенток с НГЭ уровень окситоцина и кисспептина повышен по сравнению с пациентками группы контроля, однако исследований в этой области крайне мало [35, 53, 54]. При возникновении эндометриоидной гетеротопии в брюшине наблюдается иммунный ответ, так как повышенная продукция цитокинов, хемокинов, факторов роста и иммунных клеток также способствует усилению воспалительной реакции. Из этих медиаторов воспаления простагландин E2, ФНО-α и ряд интерлейкинов также способны стимулировать чувствительные нервные окончания и активировать петлю положительной обратной связи, дополнительно увеличивая выработку провоспалительных модуляторов [55]. Универсальной физиологической реакцией брюшины на повреждение или деструкцию является процесс спайкообразования. При этом развивающаяся гипоксия стимулирует фибробласты, которые синтезируют коллаген [56, 57]. Спайки малого таза являются производными соединительной ткани, и гистологически их структура представлена мононуклеарными клетками, фибробластами, адипоцитами, эндотелиальными клетками сосудов, а также коллагеновыми волокнами, находящимися в определенном соотношении. Препятствием развития спаек на брюшине служит перитонеальная жидкость, которая представляет собой транссудат, образованный из секрета брюшины, а у женщин — дополнительно из фолликулярной жидкости, секрета из полости матки и маточных труб [58]. Среди исследователей нет единого мнения о зависимости объема перитонеальной жидкости и стадии НГЭ, однако все отмечают ее увеличение в секреторной фазе цикла при наличии заболевания, предполагая развитие эндотелиальной дисфункции в результате нарушения микроциркуляции в кровеносных сосудах под воздействием повреждающих факторов (операции в брюшной полости), а также при реализации вторичных эффектов биологически активных веществ, медиаторов клеточного и плазменного происхождения [59–61]. При НГЭ наблюдается дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, вазоконстрикторных, ангиопротективных, протромботических, антипролиферативных и пролиферативных факторов (оксида азота, эндотелина, натрийуретических пептидов, простациклина, тканевого активатора плазминогена, тромбоксана А2 и др.), а также усиление миграции макрофагов из кровяного русла в перитонеальную жидкость брюшной полости [62]. Вследствие увеличения количества и активности макрофагов, продуцирующих большое количество цитокинов, обладающих цитотоксическим и проангиогенным действием (IL-1β, ФНО-α, IL -6, IL-8), и снижения количества и активности Т-лимфоцитов и натуральных киллеров, продуцирующих низкое количество IL-2 и интерферона-γ, у больных развивается иммунная дисфункция, что объясняет высокую частоту спайкообразования при заболевании. Это приводит к развитию спаечно-рубцового процесса в области малого таза и в 25% случаев — к трубно-перитонеальному бесплодию, которое выявляется у 60% женщин, страдающих НГЭ [57, 63, 64]. Заключение Эндометриоз считается полигенным заболеванием, обусловленным комбинацией многих генов, каждый из которых, вероятно, вносит небольшой индивидуальный вклад в общий риск. Варианты этих генов в комплексе изменяют шанс развития тех или иных симптомов заболевания повышая/снижая вероятность их клинического проявления. Мы полагаем, что локальная повышенная экспрессия кисспептина в эндотелиальных клетках не только сердечно-сосудистой системы, но и микрососудов брюшины, может вызывать увеличение их проницаемости и нарушение алгоритма вазоконстрикции/вазодилатации, что происходит как под воздействием симпатической нервной системы, так и гормонов, в частности эстрогенов. Вероятно, этот процесс приводит к нарушению антиоксидантной, энзиматической системы защиты, развитию ишемии, оксидативному стрессу, что, в свою очередь, способно активировать каскад сигнальных путей, ассоциированных с развитием в том числе воспалительной реакции. Попадая в кровоток, кисспептин может играть определенную роль в развитии эндотелиальной дисфункции ткани/органа, в первую очередь брюшины, влиять на состояние системы гемостаза, иммунитета, способствовать нарушению резорбции, увеличению перитонеальной жидкости в секреторную фазу менструального цикла и тем самым стимулировать развитие спаечного процесса, характерного для всех форм и особенно выраженного при III и IV стадиях эндометриоза. Другой нейропептид, окситоцин, обладая аналогичными свойствами, может также усиливать основные клинические проявления этой патологии, провоцируя старт каскада провоспалительного сигнального пути. Конгруэнтность эффектов нейропептидов кисспептина и окситоцина определяется консерватизмом генов KISS1 и OXT1 у представителей млекопитающих, многообразием клеток-мишеней, экспрессирующих специфические гормональные рецепторы в различных тканях и системах организма. Взаимодействие гормонов с этими рецепторами запускает цепь молекулярных событий, приводящих к различным результатам, разнообразие которых зависит от типа ткани или клеток, которые в силу дифференцировки реагируют на гормональное воздействие экспрессией или репрессией специфических генов, в том числе ферментов, конвертирующих арахидоновую кислоту в вазоактивные эйкозаноиды. Вероятно, данные нейропептиды в комплексе с другими экзо- и эндогенными факторами способны стимулировать каскады различных сигнальных путей при развитии патологических процессов, в частности воспалительный стресс в брюшной полости женщины. Проанализированные исследования свидетельствуют о вероятном локальном синергичном эффекте рассмотренных нейропептидов в развитии эндотелиальной дисфункции кровеносных сосудов брюшины и реактивного фиброза вследствие воспаления, на основе различного распределения сигнальных путей и разнонаправленного вовлечения каскадных реакций при эндометриозе. Эти сведения указывают на необходимость индивидуального подхода к назначению таргетной терапии с учетом развития активного спаечного процесса на брюшине, рецидивов заболевания, поскольку очевидно, что лечебный эффект будет зависеть в первую очередь от наличия терапевтической мишени у конкретной пациентки. Все это определяет как изменение соответствующих показателей в крови, тканях, так и клинические проявления патологического процесса. В работах отмечено отсутствие единой типичной картины экспрессии ряда генов, что характерно при эндометриозе, свидетельствует о гетерогенности данного заболевания и необходимости разработки молекулярной классификации этой распространенной патологии. Использование полученных данных в клинических условиях позволит повысить эффективность терапии и достигнуть ее таргетности. Дополнительная информация Статья подготовлена к публикации в рамках выполнения темы ФНИ № 1024032800068-4-3.2.2 Предыдущая статья Клиническая эффективность и безопасность дезоксирибонуклеата натрия в комплексной терапии острых респираторных вирусных инфекций у беременных А.А. Пашкова, Н.В. Страхова, О.Н. Красноруцкая, Ю.А. Котова ФГБОУ ВО «Воронежский государственный... Следующая статья Роль регуляторных РНК в патогенезе и терапии миомы матки С.В. Штыкалова, А.А. Егорова, Н.Ю. Швед, М.И. Ярмолинская, А.В. Киселев ФГБНУ «Научно-исследовате...