[Molecular genetic profile of seromucinous ovarian tumors]

Сайт издательства «Медиа Сфера» содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения. Результаты поиска: 0 Молекулярно-генетический профиль серомуцинозных опухолей яичников Журнал: Архив патологии. 2021;83(1): 53‑57 Прочитано: 3433 раза Как цитировать: В последнюю классификацию опухолей женских репродуктивных органов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2014 г. была введена новая категория новообразований, получившая название «серомуцинозные опухоли яичников» (СМОЯ). Как и другие эпителиальные опухоли яичников (ЭОЯ), СМОЯ подразделяются на аденомы, атипические пролиферирующие (пограничные) опухоли и инвазивные карциномы. Распространенность серомуцинозных аденом составляет 1% от всех доброкачественных эпителиальных неоплазий яичников, пограничных форм — 25% от всех атипических пролиферирующих опухолей, а эпидемиология серомуцинозного рака не изучена из-за его редкой встречаемости [1]. Именно поэтому группа СМОЯ до сих пор остается terra incognita для исследователей. История изучения этих новообразований началась в 1976 г., когда H. Fox и F. Langley [2] ввели термин «серомуцинозная опухоль» для описания неоплазий яичников, состоящих из муцинозного эпителия эндоцервикального типа и клеток серозной дифференцировки. В 1988 г. J. Rutgers и R. Scully [3, 4] описали два типа пограничных опухолей яичников: мюллеровскую муцинозную папиллярную пограничную опухоль (ММППО) и смешанно-эпителиальную папиллярную пограничную опухоль мюллеровского типа (СЭППОМТ). СЭППОМТ отличалась от ММППО наличием двух и более клеток мюллеровского типа (эндоцервикальные, серозные, эндометриоидные, переходные и плоские эпителиоциты), доля которых составляла от 10 до 60%, в то время как ММППО преимущественно состояла из клеток эндоцервикального типа. В 2003 г. ВОЗ включила в классификацию опухолей женских репродуктивных органов ММППО в качестве муцинозной пограничной опухоли эндоцервикального типа, а СЭППОМТ определила в категорию смешанных эпителиальных опухолей [5]. Однако еще в 2002 г. H. Shappell и соавт. [6] обнаружили, что между ММППО и СЭППОМТ не было никаких клинически значимых различий, что позволило их объединить под общим названием «серомуцинозные опухоли». В новой классификации ВОЗ два типа СМОЯ (ММППО и СЭППОМТ) окончательно объединены в одну категорию. Однако до сих пор понятие «серомуцинозная опухоль» — объект дискуссии среди онкогинекологов [7], поскольку зачастую трактуется так, как будто СМОЯ состоят из смеси серозной и муцинозной опухолей, что в корне неверно [8]. СМОЯ представляют собой отдельный тип ЭОЯ, отличный от муцинозного и серозного вариантов (табл. 1). Таблица 1. Сравнение клинических и молекулярно-генетических характеристик серомуцинозных, муцинозных и серозных опухолей яичников на примере их пограничных типов [1, 9—12] | Показатель | Серомуцинозные опухоли яичников | Муцинозные опухоли яичников | Серозные опухоли яичников | | Средний возраст, годы | 39 | 41 | 38 | | Частота билатерального поражения, % | 40 | 6 | 38 | | Размер опухоли, м | ≈0,08 | Более 0,2 | Более 0,05 | | Количество кистозных полостей | Одна или несколько | Значительное количество | Одна, редко несколько | | Частота ассоциации с эндометриозом, % | 48 | Менее 5 | 0 | | Экстраовариальное распространение | Импланты в 10% случаев, псевдомиксома брюшины не встречается | Импланты относительно редки, встречается псевдомиксома брюшины | Неинвазивные импланты, псаммомные тельца | | Экспрессия иммуногистохимических маркеров | CK7+, CK20–,CDX2–, ER+, PR+, PAX8+, CA125+, vimentin+, WT-1– | CK7+, CK20+, CDX2+, ER–, PR–, PAX8–, CA125–, vimentin–, WT-1– | CK7+, CK20–, CDX2–, ER+, PR+, PAX8+, CA125–, vimentin–, WT-1+ | | Генетические альтерации | ARID1A, KRAS | KRAS, CDKN2A | KRAS, BRAF | СМОЯ обладают собственным иммунофенотипом, отличающимся от серозного и муцинозного вариантов опухолей яичника. Детально иммуногистохимическая характеристика СМОЯ представлена в табл. 2. Таблица 2. Иммуногистохимическая характеристика пограничных серомуцинозных опухолей яичников [13, 14] | Экспрессия | CK 7 | CK 20 | CDX2 | ER | PR | CA-125 | | Низкая, % | 0 | 0 | 0 | 36 | 33 | 0 | | Высокая, % | 100 | 0 | 0 | 64 | 33 | 91 | | Экспрессия | Mesothelin | WT-1 | Vimentin | β-catenin | | Низкая, % | 33 | 8 | 10 | 15 | | Высокая, % | 50 | 0 | 55 | 0 | В практике иммуногистохимически различают серозные и серомуцинозные опухоли. Серозные опухоли практически всегда экспрессируют WT-1, в то время как в СМОЯ WT-1 не экспрессируется даже в области эпителия «серозного» типа [14]. Иногда в СМОЯ могут быть идентифицированы субэпителиальные кубические клетки, положительные на p63 и высокомолекулярный цитокератин. Они напоминают резервные клетки шейки матки [15], что имеет значение в понимании гистогенеза данных новообразований. В начале изучения СМОЯ была замечена их тенденция к ассоциации с эндометриозом. В своих исследованиях J. Rutgers и R. Scully [3, 4] отмечали, что в 30% ММППО и 53% СЭППОМТ выявляется эндометриоз как сопутствующее заболевание. По данным J. Rutgers [9], усредненный показатель ассоциации СМОЯ с эндометриозом составляет 48%. Этот клинический феномен требовал молекулярно-генетических обоснований. В 2012 г. C. Wu и соавт. [16] обнаружили отсутствие экспрессии продукта гена ARID1A, белка BAF250a, в 33% (8 из 24) случаев пограничных СМОЯ, а мутацию гена ARID1A — в двух случаях из двух исследованных. Ген ARID1A является отрицательным регулятором клеточного цикла и геном-супрессором опухолей, расположенным в локусе 1p36.11 [17]. Его продукт, BAF250a, относится к семейству SWI/SNF (SWItch/Sucrose Non-Fermentable), которое играет важную роль в ремоделировании хроматина, изменяя его локальную структуру путем смещения нуклеосом и создания обнаженных участков ДНК для последующей транскрипции [18]. BAF250a взаимодействует с продуктом гена SMARCA4, белком BRG1, АТФазой, которая служит «двигателем» для перемещения комплекса ремоделирования хроматина вдоль нити ДНК [19]. Исследователи считают, что ARID1A опосредованно через два p-53-регулируемых гена CDKN1A и SMAD3 участвует в ингибировании опухолевого роста. Ученые не исключают возможность прямого молекулярного взаимодействия BAF250a с белком p-53. Предполагается, что мутации в ARID1A или TP53 достаточно для инактивации комплекса BAF250a/BRG1/p53 и остановки транскрипции CDKN1A и SMAD3 [18]. Исследование экспрессии ARID1A в СМОЯ, проведенное в 2020 г. H. Ding и соавт. [20], показало, что в 6 (30%) из 20 пограничных СМОЯ и в 2 из 11 серомуцинозных карцином не определялся белок BAF250a. Изучение мутаций гена ARID1A в ЭОЯ началось в 2010 г., когда две группы исследователей одновременно сообщили о соматических мутациях ARID1A в 57 и 46% случаев светлоклеточного рака яичников соответственно [21, 22]. Также подобные генетические альтерации были обнаружены в 40% маточных эндометриоидных аденокарцином и в 30% овариальных эндометриоидных аденокарцином, но редко присутствовали (10% и менее) при других типах рака [16]. Мутации гена ARID1A и потеря белка BAF250 также выявляются при атипичном эндометриозе, соседствующем со светлоклеточной карциномой [21, 23], в то время как отсутствие экспрессии BAF250a в эндометриоидных кистах, не связанных с опухолями, наблюдалось редко. Это позволило предположить, что мутации гена ARID1A являются ранним событием в канцерогенезе опухолей, связанных с эндометриозом, и выделить группу эндометриозассоциированных опухолей яичников (ЭАОЯ) [24], к которым в современной дуалистической модели канцерогенеза опухолей яичника относится и СМОЯ [25]. Помимо мутаций гена ARID1A, в 2010 г. Kyu-Rae Kim и соавт. [26] обнаружила мутации гена KRAS в 11 (69%) из 16 пограничных СМОЯ. Все мутации были найдены в 12-м кодоне гена, в то время как ни в 1 из 9 экзонов гена PTEN их не обнаружено. Известно, что мутации KRAS определяются в других ЭОЯ, а также в муцинозных опухолях иных локализаций и тесно связаны с муцинозной дифференцировкой эпителиальных клеток в ранних событиях онкогенеза [27]. Мутация PTEN важна в патогенезе опухоли с эндометриоидной морфологией [28] и, возможно, детерминирует дифференцировку клеток по эндометриоидному типу. Отсутствие мутации гена PTEN и частые альтерации KRAS частично объясняют муцинозную природу СМОЯ. Последнее исследование, проведенное R. Wu и соавт. [29] в 2020 г. на 33 образцах пограничных СМОЯ, показало, что мутации KRAS, PIK3CA и ARID1A были выявлены в 100, 60,7 и 14,3% образцов пограничных СМОЯ соответственно. Учеными установлено, что двусторонние СМОЯ в 25% клонально связаны друг с другом, что подтверждается наличием общих соматических мутаций. Также общие генетические альтерации были обнаружены у трех злокачественных СМОЯ и у связанных с ними пограничных опухолей. Исследователи указывают на то, что мутации PIK3CA встречаются гораздо реже в МОЯ. Активация онкогена PIK3CA характерна для ЭАОЯ [24], что подтверждает связь между СМОЯ и эндометриозом. В 2017 г. P. Rambau и соавт. [30] изучили 32 случая серомуцинозных карцином яичников. Они обнаружили мутации генов: KRAS (70%), PIK3CA (37%), PTEN (19%) и ARID1A (16%). Исследователями были определены сочетанные мутации генов KRAS и PIK3CA в 30% случаев. После интегрального анализа данных морфологии, иммунофенотипа и генотипирования ученые реклассифицировали серомуцинозные карциномы в эндометриоидные (23 случая), серозные высокодифференцированные (8 случаев) и муцинозные (1 случай) опухоли. Это исследование ставит под сомнение самостоятельность категории злокачественной формы СМОЯ. Существует несколько теорий гистогенеза ЭОЯ, именно в этом контексте рассматривается происхождение СМОЯ. Теория происхождения неоплазий из покровного эпителия яичника была исторически первой. В последнее время многие ученые отвергают эту теорию, однако исследование раковых столовых клеток, происходящих из покровного эпителия яичника, позволяет предположить, что раковые столовые клетки являются клетками-предшественниками опухоли [31]. В процессе канцерогенеза за счет плюрипотентных свойств они могут давать новообразованию «пеструю» серомуцинозную морфологию. Вероятно, раковые столовые клетки в составе инклюзионных кист проникают глубоко в строму яичника, что способствует формированию толстой оболочки, столь характерной для СМОЯ [32]. Второй вехой в изучении гистогенеза ЭОЯ стала теория их возникновения из вторичной мюллеровой системы. На сегодняшний день многие исследователи считают, что гетеротопии являются источником происхождения большинства опухолей яичников I типа, к которым относят и СМОЯ [33]. Генетический аппарат клеток вторичной мюллеровой системы в процессе постнатального онтогенеза мутирует, что приводит к возникновению опухолевого клона. Возможно, гетеротопии могут дифференцироваться в различные клетки мюллеровой системы, а степень их плюрипотентности обусловливает морфологию двух типов СМОЯ: ММППО или СЭППОМТ. Также эта теория постулирует этапность канцерогенеза ЭОЯ, что объясняет совместное поражение яичника пограничным и инвазивным вариантами СМОЯ [25, 33]. Третья теория, являющаяся основной для низкодифференцированных серозных карцином, предполагает вторичное поражение яичника опухолевыми клетками, происходящими из эпителия фаллопиевых труб [34]. Интерес представляет исследование 2019 г., проведенное G. Karpathiou и соавт. [35], согласно которому патология маточных труб наблюдалась в 83,3% случаев серомуцинозных карцином, что предполагает участие эпителия фаллопиевых труб в процессе канцерогенеза СМОЯ. Более специфичной для СМОЯ является теория их происхождения из атипичного эндометриоза. Клинические и морфологические данные говорят о прямой связи пограничных СМОЯ с эндометриозом [7]. Однако молекулярно-генетический анализ серомуцинозных карцином ставит под сомнение их существование как отдельного вида опухолей яичников и тем самым отрицает этапность канцерогенеза СМОЯ. При этом исследователи считают, что генотип окончательно не определяет сущность и гистогенез новообразований, поэтому морфологический и терминологический аспекты обязательно должны учитываться при типировании опухоли [8, 30]. Скорее всего истинными серомуцинозными карциномами следует считать только те, которые возникли на фоне пограничного варианта СМОЯ. Еще интереснее выглядит гипотеза о происхождении СМОЯ из резервных клеток эндоцервикса. Ранее они были признаны клетками-предшественниками рака шейки матки [36]. Кубические эпителиоциты были обнаружены в пограничных СМОЯ, их иммуногистохимический профиль похож на тот, что наблюдается у резервных клеток при раке шейки матки. Эти клетки также были обнаружены в очагах эндометриоза, сосуществующих с пограничной СМОЯ [15]. Таким образом, можно заключить, что гистогенез СМОЯ остается до сих пор неясным. Возможно, возникнет теория, которая объединит вышеперечисленные особенности СМОЯ и уточнит окончательное происхождение этих редких новообразований. Понятие «серомуцинозные опухоли яичников» прошло почти полувековой путь, но до сих пор остается спорным. Редкость заболевания — причина его малой изученности, хотя гистогенез СМОЯ является крайне интересной темой для исследователей, так как выходит за рамки единой, объясняющей все теории. Вполне возможно, что СМОЯ в будущей классификации ВОЗ вновь изменят свое название, а новые многоцентровые исследования прольют свет на эту интересную группу опухолей яичника. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Литература / References: - Kurman R. WHO Classification of tumours of female reproductive organs. Lyon: IARC; 2014. - Fox H, Langley FA. Tumors of the ovary. Chicago: William Heinemann/Year Book; 1976. - Rutgers JL, Scully RE. Rutgers J, Scully R. Ovarian mullerian mucinous papillary cystadenomas of borderline malignancy. A clinicopathologic analysis. Cancer. 1988;61(2):340-348. https://doi.org/10.1002/1097-0142(19880115)61:23.0.CO;2-U "> 3.0.CO;2-U" target="_blank">https://doi.org/10.1002/1097-0142(19880115)61:23.0.CO;2-U - Rutgers JL, Scully RE. Ovarian mixed-epithelial papillary cystadenomas of borderline malignancy of mullerian type. A clinicopathologic analysis. Cancer. 1988;61(3):546-554. https://doi.org/10.1002/1097-0142(19880201)61:33.0.CO;2-I "> 3.0.CO;2-I" target="_blank">https://doi.org/10.1002/1097-0142(19880201)61:33.0.CO;2-I - Tavassoli F, Devilee P. Pathology and genetics of tumours of the breast and female genital organs. Lyon: WHO; 2003. - Shappell HW, Riopel MA, Smith Sehdev AE, Ronnett BM, Kurman RJ. Diagnostic criteria and behavior of ovarian seromucinous (endocervical-type mucinous and mixed cell-type) tumors: atypical proliferative (borderline) tumors, intraepithelial, microinvasive, and invasive carcinomas. Am J Surg Pathol. 2002;26(12):1529-1541. https://doi.org/10.1097/00000478-200212000-00001 - Kurman RJ, Shih IeM. Seromucinous tumors of the ovary. What’s in a name? Int J Gynecol Pathol. 2016;35(1):78-81. https://doi.org/10.1097/pgp.0000000000000266 - Nagamine M, Mikami Y. Ovarian seromucinous tumors: pathogenesis, morphologic spectrum, and clinical issues. Diagnostics (Basel). 2020;10(2):77. - Rutgers JKL. Mullerian mucinous/mixed epithelial (seromucinous) ovarian tumors. AJSP: Reviews & Reports. 2016;21(5):206-213. - Munjishvili V, Barabadze E, Musashvili T, Gachechiladze M, Burkadze G. Morphophenotypic characteristics of ovarian serous borderline tumors. Georgian Med News. 2019;290:20-25. - Mills AM, Shanes ED. Mucinous ovarian tumors. Surg Pathol Clin. 2019;12(2):565-585. https://doi.org/10.1016/j.path.2019.01.008 - Hauptmann S, Friedrich K, Redline R, Avril S. Ovarian borderline tumors in the 2014 WHO classification: evolving concepts and diagnostic criteria. Virchows Arch. 2017;470(2):125-142. https://doi.org/10.1007/s00428-016-2040-8 - Vang R, Gown AM, Barry TS, Wheeler DT, Ronnett BM. Ovarian atypical proliferative (borderline) mucinous tumors: gastrointestinal and seromucinous (endocervical-like) types are immunophenotypically distinctive. Int J Gynecol Pathol. 2006;25(1):83-89. https://doi.org/10.1097/01.pgp.0000177125.31046.fd - Yasunaga M, Ohishi Y, Oda Y, Misumi M, Iwasa A, Kurihara S, Nishimura I, Okuma E, Kobayashi H, Wake N, Tsuneyoshi M. Immunohistochemical characterization of mullerian mucinous borderline tumors: possible histogenetic link with serous borderline tumors and low-grade endometrioid tumors. Hum Pathol. 2009;40(7): 965-974. https://doi.org/10.1016/j.humpath.2008.12.006 - Hamada T, Kiyokawa T, Nomura K, Hano H. Immunohistochemical analysis of reserve cell-like cells of ovarian müllerian mucinous/mixed epithelial borderline tumor. Int J Gynecol Pathol. 2008;27(2):199-206. https://doi.org/10.1097/pgp.0b013e31815b077b - Wu CH, Mao TL, Vang R, Ayhan A, Wang TL, Kurman RJ, Shih IeM. Endocervical-type mucinous borderline tumors are related to endometrioid tumors based on mutation and loss of expression of ARID1A. Int J Gynecol Pathol. 2012;31(4):297-303. https://doi.org/10.1097/pgp.0b013e31823f8482 - Wilsker D, Probst L, Wain HM, Maltais L, Tucker PW, Moran E. Nomenclature of the ARID family of DNA-binding proteins. Genomics. 2005;86(2):242-251. https://doi.org/10.1016/j.ygeno.2005.03.013 - Guan B, Wang TL, Shih IeM. ARID1A, a factor that promotes formation of SWI/SNF-mediated chromatin remodeling, is a tumor suppressor in gynecologic cancers. Cancer Res. 2011;71(21):6718-6727. [published correction appears in Cancer Res. 2012;72(12):3116]. https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-11-1562 - Maeda D, Shih IeM. Pathogenesis and the role of ARID1A mutation in endometriosis-related ovarian neoplasms. Adv Anat Pathol. 2013;20(1):45-52. https://doi.org/10.1097/pap.0b013e31827bc24d - Ding XH, Tian X, Wang LQ, Wang Y, Liu AJ. Expression of ARID1A in ovarian seromucinous neoplasms and its clinicopathological significance. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 2020;49(6):588-593. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn112151-20200224-00130 - Wiegand KC, Shah SP, Al-Agha OM, Zhao Y, Tse K, Zeng T, Senz J, McConechy MK, Anglesio MS, Kalloger SE, Yang W, Heravi-Moussavi A, Giuliany R, Chow C, Fee J, Zayed A, Prentice L, Melnyk N, Turashvili G, et al. ARID1A mutations in endometriosis-associated ovarian carcinomas. N Engl J Med. 2010;363(16):1532-1543. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1008433 - Jones S, Wang TL, Shih IeM, Mao TL, Nakayama K, Roden R, Glas R, Slamon D, Diaz LA Jr, Vogelstein B, Kinzler KW, Velculescu VE, Papadopoulos N. Frequent mutations of chromatin remodeling gene ARID1A in ovarian clear cell carcinoma. Science. 2010;330(6001):228-231. https://doi.org/10.1126/science.1196333 - Ayhan A, Mao TL, Seckin T, Wu CH, Guan B, Ogawa H, Futagami M, Mizukami H, Yokoyama Y, Kurman RJ, Shih IeM. Loss of ARID1A expression is an early molecular event in tumor progression from ovarian endometriotic cyst to clear cell and endometrioid carcinoma. Int J Gynecol Cancer. 2012;22(8):1310-1315. https://doi.org/10.1097/IGC.0b013e31826b5dcc - Леваков С.А., Громова Т.А., Кедрова А.Г., Шешукова Н.А. Эндометриозассоциированный рак яичников. Опухоли женской репродуктивной системы. 2016;12(4):47-51. https://doi.org/10.17650/1994-4098-2016-12-4-47-51 - Kurman RJ, Shih IeM. The dualistic model of ovarian carcinogenesis: revisited, revised, and expanded. Am J Pathol. 2016;186(4):733-747. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2015.11.011 - Kim KR, Choi J, Hwang JE, Baik YA, Shim JY, Kim YM, Robboy SJ. Endocervical-like (Müllerian) mucinous borderline tumours of the ovary are frequently associated with the KRAS mutation. Histopathology. 2010;57(4):587-596. https://doi.org/10.1111/j.1365-2559.2010.03673.x - Guerra C, Mijimolle N, Dhawahir A, Dubus P, Barradas M, Serrano M, Campuzano V, Barbacid M. Tumor induction by an endogenous K-ras oncogene is highly dependent on cellular context. Cancer Cell. 2003;4(2):111-120. https://doi.org/10.1016/s1535-6108(03)00191-0 - Sato N, Tsunoda H, Nishida M, Morishita Y, Takimoto Y, Kubo T, Noguchi M. Loss of heterozygosity on 10q23.3 and mutation of the tumor suppressor gene PTEN in benign endometrial cyst of the ovary: possible sequence progression from benign endometrial cyst to endometrioid carcinoma and clear cell carcinoma of the ovary. Cancer Res. 2000;60(24):7052-7056. - Wu RC, Chen SJ, Chen HC, Tan KT, Jung SM, Lin CY, Chao AS, Huang KG, Chou HH, Chang TC, Chao A, Lai CH. Comprehensive genomic profiling reveals ubiquitous KRAS mutations and frequent PIK3CA mutations in ovarian seromucinous borderline tumor. Mod Pathol. Jul 2 2020. https://doi.org/10.1038/s41379-020-0611-3 - Rambau PF, McIntyre JB, Taylor J, Lee S, Ogilvie T, Sienko A, Morris D, Duggan MA, McCluggage WG, Köbel M. Morphologic reproducibility, genotyping, and immunohistochemical profiling do not support a category of seromucinous carcinoma of the ovary. Am J Surg Pathol. 2017;41(5):685-695. https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000000812 - Ng A, Barker N. Ovary and fimbrial stem cells: biology, niche and cancer origins. Nat Rev Mol Cell Biol. 2015;16(10):625-638. https://doi.org/10.1038/nrm4056 - Karpathiou G, Chauleur C, Corsini T, Venet M, Habougit C, Honeyman F, Forest F, Peoc’h M. Seromucinous ovarian tumor A comparison with the rest of ovarian epithelial tumors. Ann Diagn Pathol. 2017;27:28-33. https://doi.org/10.1016/j.anndiagpath.2017.01.002 - Kurman RJ, Shih I. Molecular pathogenesis and extraovarian origin of epithelial ovarian cancer — shifting the paradigm. Hum Pathol. 2011;42(7):918-931. https://doi.org/10.1016/j.humpath.2011.03.003 - Новиков Ф.В., Лунева И.С., Мишина Е.С., Мнихович М.В. Морфологические основы гистогенеза опухолей яичника. Опухоли женской репродуктивной системы. 2020;16(1):78-84. https://doi.org/10.17650/1994-4098-2020-16-1-78-84 - Karpathiou G, Chauleur C, Venet M, Clemenson A, Peoc’h M. Pathology of the fallopian tube: tubal involvement by ovarian tumors and incidental findings in the nontumoral setting. Pathobiology. 2020;87(1):37-44. https://doi.org/10.1159/000505406 - Ершов В.А., Михайлов В.М., Чирский В.С. Резервные и базальные клетки эпителия шейки матки как источник цервикальных неоплазий, ассоциированных с вирусами папилломы человека. Гены и клетки. 2019;14(1):80-84. https://doi.org/10.23868/201903011 Подтверждение e-mail На [email protected] отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте. Подтверждение e-mail Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.