Estudio comparativo, randomizado, ciego, del efecto del pre-tratamiento con análogos de GnRH frente a placebo en pacientes estériles diagnosticadas de endometriosis que realizan tratamiento de fecundación in vitro

Introduccion La endometriosis se define como la presencia de tejido endometrial fuera de la cavidad uterina, que induce una reaccion inflamatoria local. La fisiopatologia de esta enfermedad no esta completamente establecida, aunque parece que existen factores hormonales, geneticos e inmunologicos implicados. Su prevalencia exacta es desconocida, pero se estima que hasta el 10% de las pacientes en edad reproductiva y el 50% de pacientes con esterilidad la padecen. Esta enfermedad se asocia con dolor y esterilidad. En estas pacientes, las adherencias pueden obliterar las trompas de Falopio e impedir la liberacion del ovocito; ademas, la reserva ovarica podria estar disminuida por la presencia de endometriomas y/o su tratamiento quirurgico, mientras que la respuesta ovarica a la estimulacion con gonadotrofinas puede estar disminuida. Sin embargo, estas no son las unicas causas de esterilidad en las pacientes con endometriosis, habiendose propuesto otros mecanismos. Estos incluyen un ambiente folicular y peritoneal alterado con un aumento de citoquinas, que afecta a la foliculogenesis y origina una disminucion de la calidad ovocitaria y embrionaria.. Asi mismo, se ha observado una disfuncion en las celulas de la granulosa y un efecto toxico del estado inflamatorio presente en estas pacientes, mediado por macrofagos, interleuquina-8 y citoquinas pro-inflamatorias secretadas en los implantes endometriosicos. Por ultimo, la funcion espermatica y las tasas de fecundacion e implantacion estan tambien afectadas por este ambiente inflamatorio. La mejor opcion terapeutica para pacientes esteriles con endometriosis continua siendo controvertida, pero lo que esta claro es que muchas de ellas necesitaran realizar tecnicas de reproduccion asistida (TRA). Diversos estudios han mostrado peores resultados reproductivos tras TRA en pacientes con endometriosis que en pacientes con otras causas de esterilidad. Por este motivo, distintas investigaciones se han llevado a cabo para encontrar tratamientos adyuvantes que mejoren estos resultados reproductivos en pacientes con endometriosis. En este sentido, los agonistas de GnRH (GnRHa) podrian aumentar la tasa de gestacion en estas mujeres. Estos farmacos causan una inhibicion del eje hipofisario-gonadal que disminuye el estimulo hormonal para el crecimiento de las lesiones endometriosicas reduciendo la reaccion inflamatoria presente en las pacientes con endometriosis. Un pre-tratamiento con agonistas de GnRH durante 3 meses previo a fecundacion in vitro (FIV) en pacientes esteriles con endometriosis podria mejorar las tasas de gestacion clinica al disminuir el efecto perjudicial de las citoquinas y del estres oxidativo. Hipotesis La administracion de un analogo de GnRH durante los tres meses previos a la realizacion de una FIV en pacientes con endometriosis/endometriomas puede mejorar la respuesta ovarica a la estimulacion y las tasas de implantacion y de gestacion clinica. Objetivos Objetivo principal Evaluar el efecto de la administracion de un analogo de GnRH comparado con un placebo, durante los tres meses previos a la realizacion de una FIV en pacientes con endometriosis sobre la tasa de gestacion clinica. Objetivos secundarios Evaluar posibles diferencias entre los dos grupos en: • Tasa de implantacion • Tasa de aborto • Tasa de parto • Tasa de gestacion multiple • Variables relacionadas con la estimulacion ovarica ?? Numero de dias de estimulacion ovarica controlada ?? Dosis total de gonadotrofinas requeridas durante la EOC ?? Estradiol el dia hCG (pg/ml) ?? Grosor endometrial (mm) ?? Diametro del foliculo mayor ?? Numero de foliculos totales ?? Numero de foliculos de diametro >16 mm • Variables relacionadas con calidad ovocitaria y embrionaria ?? Numero de ovocitos obtenidos, totales, metafase II e inmaduros ?? Numero total de embriones ?? Numero de embriones transferidos ?? Numero de embriones criopreservados ?? Clasificacion embrionaria ASEBIR Material y metodos Un ensayo clinico aleatorizado, ciego, controlado con placebo fue realizado en la Unidad de Reproduccion Humana del Hospital Universitari i Politecnic La Fe, tras su aprobacion por el Comite Etico de Investigacion Clinica. 200 pacientes diagnosticadas de endometriosis que iban a realizar FIV/ICSI fueron incluidas en el ensayo clinico y aleatorizadas en dos grupos: control y estudio. Los criterios de inclusion fueron: mujeres esteriles (diagnosticadas de endometriosis mediante cirugia en el ano previo a su inclusion en el estudio con signos de enfermedad residual y/o por la existencia de un endometrioma ovarico en ecografia vaginal) susceptibles de tratamiento mediante FIV/ICSI; indice de masa corporal (IMC) 12 UI/L y patologias relevantes que contraindiquen una gestacion. La variable principal del estudio fue la tasa de gestacion clinica por ciclo iniciado, para detectar una diferencia significativa del 20 al 40% en esta variable, se necesitaban 90 pacientes en cada grupo de estudio (80% posibilidad de encontrar una diferencia, nivel de significacion estadistica 5%). La aleatorizacion fue realizada mediante un programa informatico segun bloques permutados y las pacientes fueron asignadas a cada grupo mediante sobre cerrado. Las pacientes del grupo de estudio recibieron tres inyecciones subcutaneas de 3.75 mg de acetato de triptorelina (Gonapeptyl Depot®, Ferring, Madrid, Spain), mientras que las pacientes del grupo control recibieron tres inyecciones de placebo (suero fisiologico). Las inyecciones se administraron los dias 1, 28 y 56 despues del inicio de un ciclo menstrual. La estimulacion ovarica se inicio el dia 80 (+/- 3 dias). Todos los procedimientos de estimulacion ovarica, puncion folicular, fecundacion y cultivo de gametos y embriones, asi como de transferencia embrionaria se realizaron de acuerdo con los protocolos habituales del centro. Las pacientes fueron tratadas con gonadotrofinas (hMG-HP: Menopur, Ferring S.A.U., Madrid; FSH recombinante: Puregon, MSD Barcelona o Gonal, Merck, Madrid; o una combinacion de ambas), asociadas a antagonistas de GnRH (0,25 mg de Ganirelix –Orgalutran, MSD, Madrid o 0,25 mg de Cetrorelix –Cetrotide, Merck, Madrid) a partir del 6o dia de estimulacion o de la visualizacion de al menos un foliculo de diametro igual o mayor a 14 mm. La dosis inicial de gonadotrofinas se calculo en funcion de los niveles basales de FSH u hormona antimulleriana (AMH), edad, IMC y recuento de foliculos antrales (RFA) al inicio de la estimulacion ovarica y en ningun caso fue superior a 300 UI/dia. Esta dosis diaria de gonadotropinas se ajusto en funcion de la respuesta ovarica observada hasta una dosis maxima diaria de 450 UI/dia. Se realizaron controles de crecimiento folicular cada uno a cuatro dias con valoracion de estradiol serico y medicion del numero y diametro de los foliculos por ecografia vaginal. La induccion de la ovulacion se realizo con una dosis de 250 mcg de gonadotrofina corionica humana (hCG) (Ovitrelle 250 mcg, Merck, Madrid), cuando se observaron al menos tres foliculos de diametro medio mayor o igual a 16mm, y al menos uno de ellos mayor de 17 mm. Treinta y seis horas despues de la administracion de hCG se procedio a la puncion-aspiracion folicular transvaginal guiada por ecografia bajo sedacion para recuperar los ovocitos. La transferencia embrionaria se realizo 2 o 3 dias despues de la FIV/ICSI. En todos los casos se transfirieron un maximo de 2 embriones, excepto en 1 paciente en la que se transfirieron 3 embriones. Los embriones viables restantes fueron vitrificados. El soporte de la fase lutea se realizo con la administracion de 200 mg de progesterona natural micronizada (Progeffik capsulas 200 mg, Laboratorios Effik, Madrid o Utrogestan capsulas 200 mg, SEID, Barcelona) cada 12 horas via vaginal a partir del dia de la puncion folicular. El diagnostico bioquimico de gestacion se realizo mediante la determinacion de ?-hCG en suero u orina 15 dias despues de la transferencia embrionaria. El diagnostico ecografico de la gestacion se realizo a las 5-6 semanas de amenorrea. Seguimiento maximo de cada paciente 12 meses. Se cancelaron los ciclos que mostraron el crecimiento de menos de 3 foliculos o aquellos en los que se observaba el crecimiento de mas de 20 foliculos preovulatorios siguiendo los criterios habituales de cancelacion del centro. No se realizo transferencia embrionaria en las pacientes con niveles de estradiol >3500 pg/ml por riesgo de sindrome de hiperestimulacion ovarica (SHO). Resultados Las caracteristicas basales de las pacientes y las variables en relacion con la endometriosis fueron comparables entre ambos grupos. Fueron necesarios mas dias de estimulacion ovarica en el grupo de tratamiento (10,40 ± 2,62 vs 9,04 ± 1,73, p=