{"paper_id":"e8728722-9f64-4e38-afcb-94cc61fdee99","body_text":"MEDECINE/SCIENCES  2007 ; 23 : 198-204\nM/S n° 2, vol. 23, février 2007 198\nLe concept \nde perturbation \nendocrinienne \net la santé \nhumaine\nJean-Pierre Cravedi, Daniel Zalko, \nJean-François Savouret, Arnaud Menuet, \nBernard Jégou\nLe système endocrinien relève d’un mode complexe de \ncommunication et de régulation entre un messager \nchimique endogène et les cibles sur lesquelles il peut \nagir afin de modifier certaines fonctions de l’organisme. \nToute substance exogène susceptible d’altérer ce fonc-\ntionnement est appelée perturbateur endocrinien (PE). \nEn Europe, un PE a été \ndéfini comme étant \nune substance étran-\ngère à l’organisme qui produit des effets délétères sur \nl’organisme ou sur sa descendance, à la suite d’une \nmodification de la fonction hormonale 1. Pour l’Agence \naméricaine de l’environnement (EPA), un PE est un \nagent exogène qui interfère avec la production, la libé-\nration, le transport, le métabolisme, la liaison, l’action \nou l’élimination des ligands naturels responsables du \nmaintien de l’homéostasie et de la régulation du déve-\nloppement de l’organisme [1]. On notera que la défini-\ntion américaine passe sous silence les effets directs des \nxénobiotiques passant par des voies spécifiques ainsi \nque les effets transgénérationnels.\nQuoi qu’il en soit, la singularité du concept de pertur-\nbation endocrinienne apparaît dans ces deux défini-\ntions : les effets observés peuvent mettre en jeu les \nmécanismes de signalisation, de régulation et d’action \nphysiologiques plutôt que les mécanismes classiques \nde la toxicité. Il existe un faisceau croissant d’indi-\ncations suggérant l’impact de substances chimiques \nsur les régulations endocrines, à commencer par celle \ndes hormones stéroïdiennes qui interviennent sur le \n1 European Workshop on the Impact of Endocrine Disrupters on Human Health and \nWildlife, Weybridge, Royaume-Uni, 1996, European Union Report EUR17459.  \n> Les perturbateurs endocriniens (PE) ont été \ndéfinis soit comme étant des substances étran-\ngères à l’organisme qui induisent des effets \ndélétères sur cet organisme ou sur sa descen-\ndance en raison d’une altération de la fonction \nendocrine, soit comme étant des agents exogè-\nnes qui interfèrent avec la production, la libé-\nration, le transport, le métabolisme, la liaison, \nl’action ou l’élimination des ligands naturels \nresponsables du maintien de l’homéostasie et de \nla régulation du développement de l’organisme. \nCes deux définitions indiquent que les effets \ninduits par les PE sont susceptibles de mettre en \njeu des mécanismes relevant, à un niveau ou à \nun autre, de l’homéostasie hormonale. Hormis le \nlien clairement établi entre le diéthylstilbestrol, \nles anomalies de la reproduction et les cancers, \nil y a très peu de certitudes quant à l’impact \ndes PE sur la santé humaine. En raison du peu de \ndonnées disponibles, l’implication éventuelle \ndes PE dans l’augmentation de l’incidence du \ncancer du sein, voire de l’endométriose, et de \npubertés précoces chez la fillette reste hypo-\nthétique. En revanche, la détérioration de la \nsanté reproductive masculine est au centre des \npréoccupations relevant des relations PE-santé \nhumaine. Cette revue bibliographique vise à \nfaire l’état des lieux de la question de la per-\nturbation endocrinienne en mettant plus par-\nticulièrement l’accent sur la problématique des \ncontaminants alimentaires. <\nJ.P . Cravedi, D. Zalko : \nInra, UMR 1089, \nXénobiotiques, BP 3, \n31931 Toulouse Cedex 9, France.\nJ.F. Savouret : Inserm UMR-747, \nUniversité Paris Descartes, \n45, rue des Saints-Pères, \n75006 Paris, France.\nA. Menuet, B. Jégou : \nInserm U625, \nUniversité Rennes 1, \nGERHM, IFR 140, \nCampus Beaulieu, \nRennes, 35042 France.\nbernard.jegou@rennes.inserm.fr\nArticle reçu le 10 mars 2006, accepté le 25 septembre 2006.\nCravedi.indd   198Cravedi.indd   198 30/01/2007   16:53:2630/01/2007   16:53:26\nArticle disponible sur le site http://www.medecinesciences.org ou http://dx.doi.org/10.1051/medsci/2007232198\n\nM/S n° 2, vol. 23, février 2007\nREVUESSYNTHÈSE\n 199\ntractus génital masculin [2, 3]. Les controverses autour \nde cette question portent sur la réalité de la baisse des \nparamètres séminaux compte tenu, par exemple, de la \nvariabilité importante des méthodes d’analyse de ces \nparamètres [4], et sur la réalité également de l’aug-\nmentation de l’incidence de la cryptorchidie et de l’hy-\npospadias (non fermeture de l’urètre nécessitant une \ncorrection chirurgicale au niveau de pénis), d’aucuns \nsignalant que l’attention portée par les médecins à \nces anomalies est plus importante aujourd’hui qu’elle \nne l’était autrefois, ce qui fausserait les statistiques. \nToutefois, une lecture critique de la littérature permet \nde considérer qu’il existe effectivement une forte pré-\nsomption de diminution séculaire de la concentration \nspermatique à certains endroits du monde (dont la \nrégion parisienne) [5, 6], que l’incidence de l’hypospa-\ndias augmente probablement alors que l'augmentation \nde celle du cancer du testicule est avérée partout dans \nle monde (France incluse), là où les épidémiologistes \nont eu accès à des registres des cancers.\nCette situation a conduit Shakkebaek et al . à émettre \nl’hypothèse selon laquelle les éléments sus-cités du \ntriptyque relatifs à la santé reproductive masculine \nsont impliqués au travers du concept de syndrome de \ndysgénésie testiculaire (SDT) qui les considère comme \nrelevant d’une même entité pathologique pouvant \navoir des causes communes dont une ou des causes \nenvironnementales [7]. Les PE identifiés se présen-\ntant essentiellement comme des analogues ou des \nantagonistes des hormones stéroïdiennes sexuelles, le \nrapprochement a été effectué entre les concepts de SDT \net de perturbation endocrinienne. Toutefois, les preuves \nexpérimentales qui pourraient effectivement établir la \nréalité du SDT sont encore fragiles.\nChacune des trois composantes de l’hypothèse du \nSDT, prise séparément, étant susceptible d’altérer la \nreproduction masculine, il est légitime de penser que \nla fertilité des couples a pu décliner depuis plusieurs \ndécennies. Cependant, ce n’est pas l’augmentation \ndu recours à la procréation médicalement assistée \n(PMA) observée ces dernières décennies qui peut per-\nmettre d’étayer cette hypothèse car, l’offre de PMA \nmédicale s’étant accrue, il est logique que la demande \ndes patients se soit également accrue. En outre, il est \nactuellement impossible de vérifier l’évolution séculaire \nde la fertilité humaine car les paramètres spermatiques \nqui ont été étudiés rétrospectivement (concentration, \nmobilité, morphologie) ne sont pas les plus sensibles \npour évaluer la « fécondance » des hommes. En outre, \nles données les plus fiables pour évaluer l’évolution de \nla « fécondance » humaine, c’est-à-dire les valeurs du \ndélai nécessaire à concevoir (DNC), ne sont pas dispo-\ndéveloppement et la fonction de reproduction. Les évidences sont \nnombreuses en matière d’écotoxicologie et d’impact sur la faune sau-\nvage, principalement aquatique. En effet, plusieurs études ont établi \nun lien dans les populations sauvages entre la présence de polluants, \nconnus en laboratoire pour mimer l’action d’hormones stéroïdiennes, \net la survenue d’anomalies du développement et de la reproduction \ndes alligators, des gastéropodes, des phoques, de certains poissons et \ndes batraciens [2].\nLes liens de causalité entre xénobiotiques et perturbation endocri-\nnienne chez les humains sont plus rares. La tragédie du diéthylstilbes-\ntrol (DES) est pourtant là pour rappeler qu’une substance chimique se \ncomportant comme une hormone est capable non seulement d’affecter \ngravement la santé des personnes exposées, mais également d’entraî-\nner des troubles irréversibles dans leur descendance (Figure 1). Le cas \ndu DES révèle que : le placenta humain n’est pas une barrière impéné-\ntrable aux xénobiotiques ; l’exposition de la mère peut avoir des effets \ninattendus sur la progéniture, même plusieurs décennies plus tard ; \nl'exposition aux PE peut avoir des conséquences graves sur la santé, \nincluant la survenue de cancers [2].\nHormis ce lien clairement établi entre DES et cancers, il y a très peu de \ncertitudes quant à l’impact des PE sur la santé humaine. Cependant, \nplusieurs résultats convergents obtenus sur des espèces de laboratoire \net/ou à partir d’études épidémiologiques étayent l’hypothèse selon \nlaquelle des troubles de la reproduction, du fonctionnement thyroïdien \nou du neuro-comportement pourraient résulter d’expositions à des \nmolécules chimiques induisant des réponses positives dans les tests \nin vitro et/ou in vivo permettant de détecter les PE. En raison du peu \nde données disponibles, les interrogations actuelles, qui portent sur \nl’implication éventuelle des PE dans l’augmentation de l’incidence \ndu cancer du sein, voire de l’endométriose et de pubertés précoces \nchez la fillette, restent généralement sans réponse. En revanche, la \npossible détérioration de la santé reproductive masculine figure au \npremier plan des préoccupations et des avancées corrélant exposition \naux PE et santé humaine. Cette détérioration repose sur un triptyque \nassociant la dégradation de la qualité du sperme, l’augmentation de \nl’incidence du cancer du testicule et l’augmentation d’anomalies du \nFigure 1. Résumé des conséquences sur la descendance féminine ( ) et mascu-\nline (  ) du traitement des femmes enceintes par le diéthylstilbestrol (DES).\n• Incidence accrue de \nl’hypospadias\n• Incidence accrue de lacryptorchidie\n• Anomalies du spermogramme\n• Anomalies du développement\nde l'appareil reproducteur  \n• Stérilité\n• Cancers de l'appareil \nreproducteur\n•\n•\nDES\nLa tragédie du diéthylstilbestrol\nCravedi.indd   199Cravedi.indd   199 30/01/2007   16:53:2830/01/2007   16:53:28\n\nM/S n° 2, vol. 23, février 2007 200\nnibles [8]. À noter qu’une étude rétrospective récente \nparmi les jumeaux danois n’a pas mis en évidence de \ntendance à la diminution de la probabilité de grossesse \n[9]. De façon intéressante, il apparaît qu’il existe des \ndifférences géographiques importantes des paramètres \nde la santé reproductive masculine, ce qui est mainte-\nnant bien établi par toute une série d’études récentes \n[10]. Le nombre relativement important de facteurs \nsusceptibles d’expliquer ces variations géographiques - \ngénétiques, nutritifs, psychosociaux, environnementaux \n- ne permet pas vraiment d’en privilégier un en particu-\nlier pour le moment [8].\nLa majeure partie des PE décrits sont des substances \nayant des effets œstrogéniques, ce qui comprend les \nmolécules capables de mimer l’effet du 17 β-œstradiol, \nmais n’est pas limité à celles-ci (Tableau I). Les struc-\ntures chimiques impliquées sont parfois très différentes \nde celle de l’œstradiol, ce qui signifie qu’il n’est pas \npossible d’identifier un PE sur la base de sa structure \nchimique. Il faut par ailleurs noter que, parmi les PE, \nfigurent des substances d’origine naturelle tels que les \nphyto-œstrogènes présents dans le soja (Tableau I). Il \nest donc nécessaire de procéder à des tests in vivo et in \nvitro pour mesurer l’activité œstrogénique ou éventuel-\nlement anti-œstrogénique.\nMême si les PE, dont l’activité biologique passe par une \ninteraction avec les récepteurs des hormones sexuelles, \nsont à l’heure actuelle les mieux connus, il convient de \nprendre en compte les multiples régulations du système neuro-endocrinien \npour pouvoir estimer le risque encouru. Il est physiologiquement cohérent \nque des dysfonctionnements thyroïdiens ou surrénaliens puissent induire \ndes modifications des régulations des hormones de la reproduction. Les \nconséquences possibles d’une perturbation de l’homéostasie par des \nmolécules chimiques présentes dans l’environnement de l’homme ne se \nlimitent donc pas à des effets potentiels sur la reproduction. Il apparaît de \nplus en plus évident que les périodes pré- et post-natales constituent des \nfenêtres critiques d’exposition, pouvant expliquer des effets délétères des \nPE observés à partir de la puberté. La sensibilité de l’embryon et du fœtus \nà des PE susceptibles de traverser la barrière placentaire est mise en avant \nType d’activité \nhormonale Analogue Antagoniste\nŒstrogène ++++ a ++ a\nAndrogène ++ b ++++ c\nGlucocorticoïde -?  d\nThyroïdienne ? e ?\nTableau I. Exemples d’activités xénohormonales décrites \ndans la littérature.  ++++ : nombreux produits ; ++ : quelques \nproduits ; ? : activité présomptive. a : œstradiol (excrétats \nhumains et animaux), bisphénol A, DES, DDT (pesticide), \nnonylphénol (agent tensio-actif), éthinyl-œstradiol (pilule \nféminine), phyto-œstrogènes. b : l’androstènedione est un \nandrogène qui peut être présent dans les cours d’eau en aval \nd’usines de pâte à papier. Il est issu de la métabolisation par \nMycobacterium smegmatis  d’un phytostérol, le stigmastérol. \nL’androstènedione peut être responsable de la masculinisation \nd’un poisson comme la gambusie. c : phtalates. d : l’arsenic \npourrait bloquer la voie de signalisation des glucocorticoïdes \nvia leur récepteur. e : les PCB (polychlorobiphényles) sont sus-\nceptibles d’induire une action analogue à celle des hormones \nthyroïdiennes mais sans se lier à leurs récepteurs.\n• Hormones mammifères naturelles (œstrogènes)\n•  Substances naturelles/phytohormones (génistéine, daïdzéine, \ncoumestrol, zéaralénone…)\n•  Produits phyto-sanitaires (herbicides, fongicides, insecticides, \nnématocides)\n•  Polluants de l’industrie chimique (alkylphénols, bisphénol A, phthalates, \ntributylétain, métaux lourds…)\n•  Polluants pharmaceutiques/vétérinaires (DES, promoteurs \nde croissance…)\nTableau II. Différentes catégories de perturbateurs endocriniens.\n• Stéroïdes\nŒstrogènes (lait, œufs…)\n• Produits pharmaceutiques\nDiéthylstilbestrol (viande, eau)\nÉthinyl-œstradiol (eau)\nAndrogènes (compléments alimentaires…)\nPhyto-œstrogènes (lait et autres préparations à base de soja)\n• Produits végétaux\nZéaralénone (céréales)\nGénistéine/isoflavone, daïdzéine (soja…)\nCoumestrol (haricots…)\n• Produits industriels\nNonylphénol (eau)\nBisphénol A (boissons, aliments divers)\nTableau III. Exemples de composés œstrogéniques présents naturellement dans \ndes aliments ou à la suite de diverses contaminations.  Les contaminations sont \nconsécutives au traitement d’animaux d’élevage par des inducteurs de crois-\nsance (DES) ; au dopage (compléments alimentaires) et à la prescription de \npréparations pharmaceutiques à base de soja ; à l’excrétion naturelle animale \nou humaine (œstrogènes, éthinyl-œstradiol, DES…) ; au développement sur des \naliments de moisissures contenant un myco-œstrogène tel que le zéaralenone ; \nà l’évacuation de détergents dans les égouts (nonylphénol…) ; ou encore au \nrelargage de molécules contenues dans les matières plastiques (phthalates, \nbisphénol A).\nCravedi.indd   200Cravedi.indd   200 30/01/2007   16:53:2930/01/2007   16:53:29\n\nM/S n° 2, vol. 23, février 2007  201\nREVUESSYNTHÈSE\npour expliquer la toxicité avérée ou supposée de nombreux xénobiotiques. \nLes sources d’exposition aux PE comme la nature des PE sont multiples. Les \nPE peuvent être présents dans les différents compartiments de l’environ-\nnement (aérien, aquatique, terrestre), mais également dans les aliments \n(d’origine animale ou végétale) ; ils peuvent provenir des emballages ali-\nmentaires, des produits de combustion, des traitements phytosanitaires, \ndes détergents et de l’industrie chimique en général. À ces substances \nd’origine anthropogénique s’ajoutent certains micronutriments que l’on \ntrouve principalement dans les végétaux (Tableau II). Nous privilégierons \nici les contaminants alimentaires, c’est-à-dire les résidus de xénobioti-\nques présents dans les denrées, les migrats d’emballage et éventuellement \nceux susceptibles de se former au cours des processus de préparation des \naliments ; seront également traités les microconstituants alimentaires \nayant des propriétés hormonomimétiques (Tableau III).\nPolluants organiques persistants (POP)\nLes POP sont des substances qui posent des problèmes particuliers en \nmatière de risque environnemental ou alimentaire. Outre le fait qu’il \ns’agit de composés toxiques, leur persistance, leur caractère lipophile \net leur capacité à s’accumuler dans les différents maillons de la chaîne \nalimentaire peuvent se traduire par des niveaux de concentration éle-\nvés dans certains aliments tels que les poissons gras. Sont classés \nparmi les POP des produits industriels comme les PCB (polychloroby-\nphényles), des pesticides comme les insecticides organochlorés (DDT, \nlindane, aldrine, toxaphène) ou encore les dioxines et les furanes qui \nsont des contaminants des produits organohalogénés ou qui se for-\nment au cours de la combustion de matières organiques en présence \nde chlore. Aujourd’hui, la fabrication ou la commercialisation de ces \nsubstances indésirables est interdite ou très réglementée dans le \nmonde occidental. Néanmoins, leur grande résistance à la dégradation \nbiotique ou abiotique et l’utilisation de pesticides organochlorés dans \ncertains pays tropicaux ou subtropicaux expliquent qu’ils sont toujours \ndétectés dans les denrées, même si les concentrations sont globale-\nment en constante diminution depuis les 20 dernières années.\nL’exemple des PCB illustre particulièrement bien la complexité du problème \nde la perturbation endocrinienne, en particulier lorsque plusieurs cibles \nsont touchées et plusieurs mécanismes d’action mis en œuvre. Outre leur \nimpact sur le développement ou la reproduction, les PCB dont la structure \nmoléculaire globale n’est pas coplanaire peuvent perturber le fonction-\nnement de la thyroïde et modifier le niveau circulant des hormones thy-\nroïdiennes [11]. Plusieurs auteurs ont pu montrer que ces perturbations, \ntant au plan du développement que de la fonction thyroïdienne, étaient \nsouvent le fait de métabolites hydroxylés des PCB [12]. D’autres travaux \nont démontré que l’effet des PCB ou de leurs métabolites pouvait égale-\nment provenir d’une inhibition de la sulfotransférase prenant en charge la \nconjugaison de l’œstradiol [13] ou des hormones thyroïdiennes.\nEnfin, les PCB dont la structure est coplanaire interagissent avec le \nrécepteur des arylhydrocarbures (AhR) comme les dioxines et cer-\ntains hydrocarbures polycycliques et/ou halogénés comme le benzo-\na-pyrène de la fumée de tabac et la 3-nitrobenzanthrone des gaz \nd’échappement de moteurs diesel. Il s’agit là d’un effet perturbateur \noriginal car ce récepteur ne possède pas de ligand \nconnu et ne semble pas impliqué dans la physiologie \nhormonale stricto sensu mais plutôt dans l’induction \ndes cytochromes des voies de détoxification.\nLes dioxines ont fait l’objet de travaux au moins aussi \nnombreux que les PCB en matière de perturbations \nendocriniennes. Un rapport récent de l’IPCS (Interna-\ntional programme on chemical safety, 2001 ; global \nassessment of the state-of-the-science of endocrine \ndisruptors, http://ehp.niehs.nih.gov/who) sur ce sujet \nmentionne une baisse de la quantité de sperme et \ndu rapport testostérone/hormone gonadotrope ainsi \nqu’une augmentation significative de LH (luteinizing \nhormone) et de FSH (follicle stimulating hormone) chez \ndes salariés anciennement exposés aux dioxines. Une \nmodification du sex ratio (excès de filles) a également \nété notée à Seveso depuis la catastrophe en 1976 [14]. \nComme les PCB, les dioxines sont également suscepti-\nbles de modifier la clairance de l’hormone thyroïdienne \nT4 et d’affaiblir les défenses immunitaires en agissant \nsur les lymphocytes T [15]. D’autres contaminants lipo-\nphiles et persistants tels que les retardateurs de flamme \npolybromés (polybromodiphényléthers) sont également \nclassés parmi les PE et font l’objet de plusieurs pro-\ngrammes de recherches européens en raison, notam-\nment, de leur impact sur la fonction thyroïdienne.\nConstituants des plastiques\n4-nonylphénol\nDans l’environnement, ce composé provient, pour \npartie, de la dégradation de détergents non ioniques \ntels que les alkylphénols polyéthoxylates. Il inter-\nvient également dans la composition de nombreuses \nmatières plastiques à partir desquelles il peut être \nrelargué dans l’eau. Tous les résultats publiés dans \nla littérature démontrent que le nonylphénol est \ncapable de se fixer sur le récepteur de l’œstradiol \net d’avoir un effet œstrogénique, y compris chez les \nmammifères. En dépit du fait que le nonylphénol est \n1000 à 10 000 fois moins œstrogénique que l’œstra-\ndiol, selon les modèles biologiques utilisés, plusieurs \ntravaux expérimentaux indiquent des atteintes de la \nfertilité, de la reproduction et du développement. \nD’autres alkylphénols tels que le 4- tert-octylphénol \nont des propriétés analogues au nonylphénol. Dans \nune étude récente menée chez la souris, Acevedo et \nal. [16] ont montré que le nonylphénol augmentait \nsignificativement le taux de cancer mammaire chez \ndes animaux ayant reçu pendant 32 semaines une \ndose quotidienne de 30 mg/kg de nonylphénol admi-\nnistrée par voie orale [16].\nCravedi.indd   201Cravedi.indd   201 30/01/2007   16:53:2930/01/2007   16:53:29\n\nM/S n° 2, vol. 23, février 2007 202\nBisphénol A (BPA)\nIl s’agit d’un produit industriel utilisé comme monomère \ndans la synthèse des matières plastiques et des résines \népoxy. Il est présent dans les revêtements de boîtes de \nconserve, certains biberons, les résines d’obturation utili-\nsées en dentisterie. Environ trois millions de tonnes de BPA \nsont produites chaque année dans le monde. Un article \nrécent [17] indique que 95 % des échantillons d’urine col-\nlectés auprès de 394 adultes aux États-Unis contenaient \ndes niveaux quantifiables de BPA. Comme le nonylphénol, \nle bisphénol A est un œstrogéno-mimétique capable de \nse lier au récepteur α des œstrogènes et son action est \nenviron 1 000 fois inférieure à celle de l’œstradiol. D’après \nles travaux récents d’A. Soto et al. chez la souris CD1, une \nexposition in utero à des doses faibles provoque chez les \nmâles une augmentation du poids de la prostate et une \ndiminution du poids de l’épididyme, alors que chez les \nfemelles apparaissent des altérations du développement \ndes glandes mammaires [18]. Récemment, Timms et al. ont \ndémontré chez des souris gravides exposées à des doses de \n10 μg/kg/j, c’est-à-dire proches des valeurs d’exposition \nde la femme enceinte, des modifications du développe-\nment de la prostate chez les fœtus qui laissent présager un \nrisque de cancer accru ultérieurement chez l’adulte [19]. \nSignalons que chez la souris, le passage transplacentaire \ndu BPA (4 % d’une dose de 20 μg/kg) est avéré [20].\nPhtalates\nLes phtalates sont des dérivés diesters de l’acide phta-\nlique. Parmi les plus fréquemment utilisés aujourd’hui \nfigurent les phtalates de di-n-butyle, de butylbenzyle, de \ndi-n-octyle, de di-isononyle, de di-isodécyle, de di-(2-\néthylhexyle). Ces composés interviennent dans la fabrica-\ntion et la composition d’un grand nombre de matériaux et \nproduits tels que chlorure de polyvinyle (PVC), polyéthylène \ntéraphtalate (PET), jouets, peintures industrielles, adhé-\nsifs et colles, encres, revêtements de sol en vinyle, huiles \nlubrifiantes, matériels électriques, détergents, solvants, \nproduits pharmaceutiques et cosmétiques, emballages \nplastiques, etc. La consommation des phtalates en Europe \nest d’environ un million de tonnes par an [21]. Ils sont très \nrépandus dans l’environnement et l’on peut également les \ntrouver dans les aliments, après leur migration à partir \nd’emballages. Le phtalate de di-n-butyle, le phtalate de \nbutylbenzyle et le phtalate de di-(2-éthylhexyle) peuvent \nprovoquer, via une action anti-androgénique, une atteinte \nde l’appareil reproducteur mâle (au cours du développe-\nment et au stade adulte) et une toxicité embryo-fœtale \npouvant conduire à une augmentation de la mortalité \nintra-utérine ou à une diminution du taux de survie post-\nnatale [22, 23]. En se liant au récepteur des androgènes, \nles phtalates bloquent le fonctionnement normal de ces \nhormones, sans pour autant activer ces récepteurs (effet antagoniste). \nIls sont également faiblement œstrogéniques [24]. Des études épidé-\nmiologiques ont également mis en évidence une corrélation entre, d’une \npart le développement prématuré des seins et la présence de résidus de \nphtalates dans le sérum des jeunes filles portoricaines [25] et, d’autre \npart, l’exposition aux phtalates chez les mères et la distance anogénitale \nchez les nouveau-nés [6]. Toutefois, ces dernières données mériteraient \nd’être confirmées.\nPesticides\nPlusieurs pesticides, parmi lesquels des insecticides (DDT, endosulfan, \ndieldrine, méthoxychlore, dicofol, chlordécone, toxaphène), des néma-\ntocides (aldicarbe), des herbicides (alachlore, atrazine, nitrofène, 2,4D), \ndes fungicides (bénomyl, mancozeb, vinchlozoline) figurent sur les listes \nde perturbateurs endocriniens. Certaines de ces molécules actives sont \naujourd’hui interdites en Europe mais peuvent néanmoins toujours être \nprésentes dans notre environnement. De nombreuses études ont recher-\nché une association éventuelle entre l’exposition à certains pesticides \net leurs effets sur la reproduction, en particulier la fertilité masculine. \nLes plus probantes sont celles qui concernent le 1,3-dibromo-3-chloro-\npropane (DBCP) et le chlordécone. Le premier est un nématocide qui n’est \nplus autorisé, mais dont l’utilisation chez des ouvriers de bananeraies a \nentraîné une très forte altération de la qualité du sperme, une baisse de \nla fertilité, une augmentation du taux de FSH et du rapport testostérone/\nhormones gonadotropes, ces anomalies étant souvent irréversibles. Toute-\nfois, le caractère intrinsèque de PE du DBCP n’est pas établi. En revanche, \nune baisse significative du nombre de spermatozoïdes et de leur mobilité a \nété observée chez des ouvriers ou des rats exposés au chlorodécone [26], \ncelui-ci s’avérant un xéno-œstrogène clairement démontré [27].\nNous ne pouvons exposer ici la totalité des pesticides suspectés d’être des \nPE, mais l’exemple de la vinchlozoline mérite également d’être cité. Il s’agit \nd’un fongicide dont deux métabolites ont des propriétés anti-androgéniques \npouvant entraîner des perturbations de la reproduction chez le rat [28]. Très \nrécemment, Anway et al. ont découvert que l’exposition à la vinchlozoline \nde rattes, entre le 8e et le 15e jour de gestation, avait des effets non seule-\nment chez les animaux exposés in utero (F1), mais également sur ceux des \ngénérations ultérieures (F2, F3, F4) [29]. Ces effets ne font pas intervenir de \nmodification de séquence de l’ADN. Ils obéiraient plutôt à une transmission \népigénétique [29]. Il faut toutefois observer ici que ces résultats font l'objet \nd'une controverse et devront donc être confirmés par une autre équipe.\nPhyto-œstrogènes\nLes aliments à base de soja peuvent contenir des teneurs importantes en \nphyto-œstrogènes (PO), principalement de la daïdzéine et de la génis-\ntéine. Les recherches sur les PO ont connu un essor important à partir \ndes années 1990 lorsque certaines études épidémiologiques ont tenté \nde corréler la consommation de ces produits chez les populations asia-\ntiques avec la fréquence moins élevée, en comparaison des populations \noccidentales, de certains types de cancers ou de certaines maladies \ncardiovasculaires. Par ailleurs, les PO pourraient également jouer un rôle \nCravedi.indd   202Cravedi.indd   202 30/01/2007   16:53:2930/01/2007   16:53:29\n\nM/S n° 2, vol. 23, février 2007\nREVUESSYNTHÈSE\n 203\nprotecteur vis-à-vis de l’ostéoporose et de certains troubles associés à \nla ménopause [30]. Cependant, plusieurs de ces résultats font l’objet de \ncontroverses et quelques auteurs ont souligné l’absence d’études com-\nplètes de toxicité des PO, sans lesquelles il ne peut être établi de réelle \nanalyse risques/bénéfices de tels composés pour l’homme.\nLes niveaux mesurés dans le lait de soja peuvent dépasser 200 mg/l [31] \net plusieurs préparations à base de soja atteignent des teneurs supérieures \nà 500 mg/kg [32]. Ces aliments conduisent à des ingestions quotidiennes \nqui sont de l’ordre de 30 à 50 mg d’isoflavones, c’est-à-dire identiques à \ncelles des préparations préconisées chez les femmes ménopausées.\nPlusieurs scientifiques se sont inquiétés des risques pour le nourrisson \nd’une consommation excessive en PO. Les laits de soja pour nour-\nrissons ont des concentrations qui varient de 32 à 47 mg/l ce qui se \ntraduit par une exposition des nourrissons de 22 à 45 mg d’isoflavones \npar jour (6-11 mg/kg/j) [33]. L’exposition de nourrissons ou de jeunes \nenfants à des quantités élevées de PO pourrait entraîner des effets \nindésirables graves tels que des dysfonctionnements de la thyroïde, du \nsystème immunitaire ou encore de la régulation hormonale.\nQuelques travaux expérimentaux viennent étayer ces craintes en mon-\ntrant une augmentation du taux de cancers mammaires chez des rats \nexposés in utero à la génistéine [34], l’induction d’adénocarcinomes de \nl’utérus chez des souris traitées pendant les cinq premiers jours de la vie \npar 50 mg de génistéine/kg/j [35], un lien entre régime riche en PO au \ncours de l’enfance et apparition d’un diabète insulino-dépendant [36], \net le nombre apparemment plus élevé d’enfants atteints d’hypospadias \nchez les mères végétariennes [37].\nConclusions et perspectives\nLe fait que le système endocrinien soit indispensable au maintien des \néquilibres biologiques nécessaires à la vie explique que l’on s’interroge \nbeaucoup aujourd’hui sur les conséquences d’une éventuelle rupture de cet \néquilibre par les contaminants de l’environnement. Hormis le cas du DES, \ndes pesticides comme le DDT ou le chlordécone, connus depuis longtemps \ncomme facteurs d’infertilité chez l’homme, et dont le mode d’action relève \nbien (DES) ou probablement (pesticides ci-dessus) d’une perturbation \nendocrinienne, il existe peu de données fiables établissant un lien entre \nPE et santé humaine. Il faut en outre noter que même pour des produits \ntels que le DES et les pesticides cités, il s’agit de situations d’exposition \ndifficilement extrapolables à l’ensemble de la population. Néanmoins, la \nproblématique des faibles doses, telle qu’elle apparaît aujourd’hui avec le \nbisphénol A, ou le fait que certains mélanges de PE soient toxiques alors \nque pris individuellement et aux mêmes doses, chacun des composés ne \nl’est pas, incite à la vigilance. Par ailleurs, la liste des substances suspec-\ntées d’être des PE est bien plus longue que les quelques exemples que nous \navons brièvement traités. Ainsi, à partir d’une liste initiale de 564 compo-\nsés suspectés d’être des PE [38], la Commission Européenne en a retenu \nprioritairement 66, parmi lesquels figurent, outre les quelques familles \ncitées ci-dessus, des métaux et organométalliques, des composés bromés \net des dérivés phénoliques.\nLa présence de xénobiotiques et de composés pharmaceutiques dans l’en-\nvironnement fait l’objet d’actions européennes depuis le 5e programme \ncommun de recherche et développement (PCRD). Celui-\nci comprend un groupe de quatre grands programmes \ndénommé CREDO (www.credocluster.info/intro.htm). Le 6e \nPCRD prolonge ces actions (www.cordis.lu/food/home.html) \nen y adjoignant divers programmes tels que des STREP à visée \nplus appliquée. Un réseau d’excellence (CASCADE, www.cas-\ncadenet.org) a été créé. Le CEFIC (conseil européen de l’in-\ndustrie chimique, www.cefic.org) a lancé le programme LRI \n(long range research initiative, www.cefic-lri.org) qui a pour \nbut de coordonner la recherche publique et privée au niveau \neuropéen, de même que l’ECPI (European council for plastici-\nsers and intermediates) finance des projets visant à élucider \nles effets des phtalates sur la santé animale et humaine. \nEn France, le Ministère de l’écologie et du développement \ndurable dispose d’un certain nombre de conseils et comités \nnationaux, dont le comité de prévention et de précaution \n(CPP) (http://www.ecologie.gouv.fr/rubrique.php3?id_rubri-\nque=444) qui publie des rapports réguliers (http://www.\necologie.gouv.fr/article.php3?id_article=1827). Ce même \nministère a aussi lancé en 2005 un programme national \nde recherche sur des perturbateurs endocriniens (PNRPE ; \nhttp://www.ecrin.asso.free.fr/pdf/prog/apr2005pnrpe.pdf). \nEnfin, le Ministère de l’Éducation nationale, de l’enseigne-\nment supérieur et de la recherche (http://www.recherche.\ngouv.fr/rapport/santetravail/1.1contaminantsmilieuxexpos.\npdf) a inscrit la problématique « Atteintes de la reproduc-\ntion » dans le Plan National Santé Environnement et le Plan \nSanté au Travail. Le groupe ECRIN articule des réflexions de \nl’industrie publique et privée et de différents acteurs de la \nrecherche et les pouvoirs publics (www.ecrin.asso.fr). Les \nprincipaux points prioritaires qui méritent de plus amples \nrecherches figurent dans le rapport récent publié par le \nMinistère de l’Éducation Nationale, de l’Enseignement Supé-\nrieur et de la Recherche (http://www.recherche.gouv.fr/rap-\nport/santetravail/1.1contaminantsmilieuxexpos.pdf). ‡\nSUMMARY\nThe concept of endocrine disruption \nand human health\nIn Europe, endocrine disruptors (EDs) have been defined as \nsubstances foreign to the body that have deleterious effects \non the individuals or their descendants, due to changes in \nendocrine function. In the United States, EDs have been \ndescribed as exogenous agents that interfere with the pro-\nduction, release, transport, metabolism, binding, action or \nelimination of the natural ligands responsible for maintaining \nhomeostasis and regulating body development. These two \ndefinitions are complementary, but both indicate that the \neffects induced by EDs probably involve mechanisms relating \nin some way to hormonal homeostasis and action. EDs are \ngenerally described as substances with anti-oestrogenic, \noestrogenic, anti-androgenic or androgenic effects. More \nCravedi.indd   203Cravedi.indd   203 30/01/2007   16:53:3030/01/2007   16:53:30\n\nM/S n° 2, vol. 23, février 2007 204\nTIRÉS À PART\nB. Jégou\nrecently, other targets have been evidenced such as the \nthyroid and immune system. Many different EDs are present \nin the various compartments of the environment (air, water \nand land) and in foods (of plant and animal origin). They \nmay originate from food packaging, combustion products, \nplant health treatments, detergents and the chemical indus-\ntry in general. In addition to the potential effects of these \ncompounds on adults, the sensitivity of embryos and fetuses \nto many of the xenobiotic compounds likely to cross the \nplacenta has raised considerable concern and led to major \nresearch efforts. With the exception of the clearly established \nlinks between diethylstilbestrol, reproductive health abnor-\nmalities and cancers, very little is known for certain about the \neffects of EDs on human health. Given the lack of available \ndata, current concerns about the possible involvement of EDs \nin the increase in the incidence of breast cancer, and possibly \nof endometriosis and early puberty in girls, remain hypotheti-\ncal. Conversely, the deterioration in male reproductive health \nis at the heart of preoccupations and progress in analyses of \nthe relationship between EDs and human health. This litera-\nture review aims to describe the current state of knowledge \nabout endocrine disruption, focusing in particular on the \nproblem of food contaminants. ‡\nRÉFÉRENCES\n 1. Kavlock RJ, Daston GP , DeRosa C, et al. Research needs for the risk \nassessment of health and environmental effects of endocrine disruptors: \na report of the U.S. EPA-sponsored workshop. Environ Health Perspect \n1996 ; 104 (suppl 4) : 715-40.\n 2. Toppari J, Larsen JC, Christiansen P , et al. Male reproductive health and \nenvironmental xenœstrogens. Environ Health Perspect 1996 ; \n104 (suppl 4) : 741-803.\n 3. Jégou B, Auger J, Multigner L, et al. The saga of the sperm count decrease \nin humans and wild and farm animals. In : Gagnon C, ed. The male \ngamete : from basic sciences to clinical applications . Vienna, IL, USA : \nCache River Press 1999 : 445-54.\n 4. Eustache F, Auger J, Cabrol D, Jouannet P . Are volunteers delivering semen \nsamples in fertility studies a biased population ? 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