{"paper_id":"e0c8970f-c497-459f-8edf-92c7e614b647","body_text":"Med. Weter. 2023, 79 (1), 11-16\n11\nArtykuł przeglądowy Review\nDOI: dx.doi.org/10.21521/mw.6722\nEndometrosis\nChoroby macicy znacząco wpływają na obniżenie \npłodności u klaczy, czego konsekwencją są duże \nstraty ekonomiczne. Endometrosis charakteryzuje \nsię włóknieniem zrębu błony śluzowej macicy wraz \nz obszarami wokół gruczołów macicznych (19, 29, \n30). W przebiegu endometrosis dochodzi do zaburzeń \nróżnicowania i proliferacji nabłonka gruczołowego \nprowadzących do powstawania tzw. gniazd gruczo-\nłowych, tworzenia się torbieli gruczołowych i lim-\nfatycznych, ubytków w nabłonku powierzchniowym \noraz nacieku komórek układu odpornościowego, takich \njak neutrofile, limfocyty T i B (19, 29, 30). Ponadto \ndochodzi do zaburzeniach w czynnościach wydzielni-\nczych komórek błony śluzowej macicy. Wyniki badań \nwskazują na zmiany w ekspresji białek, glikopeptydów, \ncytokin, receptorów steroidów jajnikowych oraz syntaz \nprostaglandyn (PG) w błonie śluzowej macicy u klaczy \nz endometrosis, czego wynikiem są zaburzenia w funk-\ncji błony śluzowej macicy i przebiegu wczesnej ciąży \n(9, 14, 25, 26, 34, 48, 49).\nDiagnostyka występowania endometrosis u klaczy \njest możliwa jedynie na podstawie oceny histologicznej \nbłony śluzowej macicy. Stopień zaawansowania endo-\nmetrosis ocenia się poprzez określenie stopnia nasile-\nnia włóknienia około gruczołowego i zmian zapalnych \nwg systemu opracowanego przez Kenney i Doig (29). \nW zależności od stopnia nasilenia włóknienia błona \nśluzowa macicy może być sklasyfikowana jako kate-\ngoria I (prawidłowe endometrium, brak włóknienia), \nkategoria IIA (łagodne włóknienie), kategoria IIB \n(umiarkowane włóknienie) i kategoria III (zaawan-\nsowane włóknienie) (29) (ryc. 1). Wraz z rozwojem \nwłóknienia obniża się płodność u klaczy. W kategorii \nI, IIA, IIB i III szanse na poczęcie zakończone poro-\ndem wynoszą, odpowiednio, około 80-90%, 50-80%, \nRola mediatorów stanu zapalnego  \nw rozwoju endometrosis u klaczy\n ANNA SZÓSTEK-MIODUCHOWSKA,  ANNA WÓJTOWICZ,  \n AGNIESZKA SADOWSKA,   DARIUSZ SKARŻYŃSKI\nZakład Immunologii i Patologii Rozrodu, Instytut Rozrodu Zwierząt i Badań Żywności Polskiej Akademii Nauk w Olsztynie, \nul. Tuwima 10, 10-748 Olsztyn\nOtrzymano 30.06.2022 Zaakceptowano 26.09.2022\nSzóstek-Mioduchowska A., Wójtowicz A., Sadowska A., Skarżyński D.\nRole of inflammatory mediators in the development of endometrosis in mare\nSummary\nEquine endometrosis is a chronic degenerative condition with progressive fibrosis that forms in the \nendometrial stroma and around the endometrial glands. Equine endometrosis causes histological changes and \nalterations in the secretory function of endometrial cells. These alterations lead to changes in the endometrium \nand early pregnancy dysfunction. Thus, this condition is one of the main causes of subfertility in mares, resulting \nin enormous economic losses to the horse-breeding industry. In general, fibrosis is characterized by excessive \ndeposition of extracellular matrix (ECM) components. It destroys normal tissue architecture and compromises \ntissue function. The cellular and molecular events associated with the development of tissue fibrosis are complex \nand poorly understood. In recent years, research has been carried out on the involvement of immune cells \nand their products in the pathogenesis of endometrosis in mares. These studies focused mainly on the role of \ncytokines, such as transforming growth factor (TGF)-β1, interleukin (IL) 6, IL-1β, prostaglandin (PG), and \ncomponents of neutrophil extracellular traps (NET), such as myeloperoxidase, cathepsin G, and elastase, in the \nmost important processes associated with the development of endometrosis. The results showed that TGF-β1, \nIL-1β, IL-6, and PGs act on myofibroblast differentiation, fibroblast proliferation, deposition of ECM protein, \nand expression of matrix metalloproteinases (MMPs), and their inhibitors. It suggests their involvement in \nprocesses associated with pathological endometrial remodeling. Moreover, the response of endometrial tissue \nto selected factors changes according to the stage of endometrosis. The action of inflammatory mediators on \nprocesses related to the development of fibrosis shows a connection between inflammation and endometrosis.\nKeywords: endometrosis, mare, inflammatory mediators, fibrosis\n\nMed. Weter. 2023, 79 (1), 11-16\n12\n10-50% i 10%, co wskazuje skalę strat hodowlanych \nzwiązanych z endometrosis (29), jednakże szacowanie \npotencjału rozrodczego klaczy nie może być opar -\nte jedynie na mikroskopowej ocenie endometrium. \nNależy również uwzględnić: wiek klaczy, kondycję, \nukształtowanie krocza, wyniki badania palpacyjnego \ni ultrasonograficznego macicy oraz nieprawidłowości \nw zakresie anatomii i funkcji szyjki macicy. Istotną \nrolę w szacowaniu potencjału rozrodczego klaczy mają \nwyniki cytologicznego i mikrobiologicznego badania \nendometrium.\nEtiologia i patogeneza endometrosis pozostają nieja-\nsne. Do czynników wpływających na jej występowanie \ni rozwój należą wiek klaczy (15), powtarzające się \nstany zapalne (43), liczba przebytych ciąż i porodów \n(54, 55) oraz problemy endokrynologiczne (45). Mimo \nże przez niemal cztery dekady zaproponowano szereg \nmetod leczenia włóknienia błony śluzowej macicy kla-\nczy, nadal brakuje skutecznej terapii. Łyżeczkowanie \nbłony śluzowej macicy zmniejsza stopień zaawanso-\nwania endometrosis u 80% klaczy, u 60% zwiększa \nczęstość występowania ciąż, jednakże rokowania są \ngorsze u starszych klaczy (44). Ze względu na wła-\nściwości lecznicze zaproponowano wykorzystanie di-\nmetylosulfotlenku (DMSO) oraz kerozyny w leczeniu \nendometrosis (10, 35). Domaciczne podanie 10-30% \nroztworu DMSO zmniejszało ostry naciek zapalny \ni włóknienie okołogruczołowe u 30% klaczy, jednakże \nnie poprawiło wskaźników ciąż w porównaniu z grupą \nkontrolną (35). Z kolei płukanie macicy 250-500 ml \nkerozyny powodowało utrzymujący się 1-2 dni obrzęk \nmacicy, a następnie usuwanie \nzatrzymanych wydzielin, po-\nprawiając wskaźniki płodności \n(10). Zastosowanie tej terapii \nprzynosiło krótkotrwały efekt, \ngdyż połowa klaczy, które \nzaszły w ciążę po leczeniu ke-\nrozyną, roniła (2). Najnowsze \nwyniki badań wskazują, iż \nkomórki macierzyste, dzięki \nswoim zdolnościom immuno-\nmodulującym mogą stanowić \nobiecującą metodę leczenia \nendometrosis (17, 37). Podanie \ndo macicy komórek macierzy-\nstych moduluje profil ekspresji \nczynników biorących udział \nwe włóknieniu oraz zwiększa \nproliferację komórek nabłonka \ngruczołowego (37).\nProces włóknienia tkanek\nWłóknienie tkanek jest wy- \nnikiem przewlekłej reakcji \nzapalnej wywołanej szeregiem \nczynników, takich jak: powta-\nrzające się infekcje, reakcje \nautoimmunologiczne i alergiczne, promieniowanie, \nsubstancje chemiczne lub bodźce mechaniczne (57). \nCzynniki te zapoczątkowują kaskadę procesów na-\nprawczych w uszkodzonych tkankach w celu przywró-\ncenia ich integralności. Proces naprawczy obejmuje \nfazę regeneracyjną, podczas której uszkodzone komór-\nki są zastępowane komórkami tego samego typu, co \nnie pozostawia śladów uszkodzenia oraz rozrost tkanki \nłącznej włóknistej (fibroplazja) (57). Proces ten po-\nczątkowo jest korzystny, jednak staje się patologiczny, \ngdy nie jest odpowiednio kontrolowany, co skutkuje \nznacznym odkładaniem się składników macierzy po-\nzakomórkowej, a w konsekwencji prowadzi do zabu-\nrzeń prawidłowej struktury tkanki i upośledzenia jej \nfunkcji (16). Do miejsca działania czynnika napływają \nkomórki układu odpornościowego, takie jak granulo-\ncyty, makrofagi, limfocyty B i T oraz komórki tuczne. \nKomórki te są odpowiedzialne za produkcję i uwalnia-\nnie prozapalnych oraz przeciwzapalnych cytokin m.in. \nczynnika martwicy nowotworu-α (tumor necrosisfactor \nα, TNFα) oraz transformującego czynnika wzrostu-β1 \n(transforming growth factor β1, TGF-β1), które modu-\nlują odpowiedź zapalną, jak również wywierają wpływ \nna procesy związane z rozwojem włóknienia, takie \njak aktywacja miofibroblastów, proliferacja i migracja \nfibroblastów, a także regulacja ekspresji i aktywacja \nmetaloproteinaz macierzy (matrix metalloproteina -\nses, MMP) (8, 57, 59). Metaloproteinazy macierzy \nto enzymy odpowiedzialne za przebudowę istniejącej \nmacierzy pozakomórkowej, a ich tkankowe inhibitory \n(tissue inhibitors of metalloproteinase, TIMP) odpo-\nRyc. 1. Błona śluzowa macicy klaczy wg klasyfikacji Kenney i Doig (30): (A) kategoria I, \n(B) kategoria IIA, (C) kategoria IIB, (D) kategoria III\nObjaśnienia: barwienie hematoksyliną i eozyną. NP – nabłonek powierzchniowy, NG – na-\nbłonek gruczołowy, GG – gniazdo gruczołowe\n\nMed. Weter. 2023, 79 (1), 11-16\n13\nwiadają za regulację ich działania. Równowaga między \nekspresją, aktywacją i hamowaniem metaloproteinaz \nma kluczowe znaczenie w utrzymaniu homeostazy \ntkankowej. Metaloproteinazy macierzy rozkładają \nwszystkie rodzaje białek ECM, ale aktywują również \nwiele czynników, takich jak cytokiny. Wykazano, że \nekspresja MMP i TIMP w błonie śluzowej macicy \nklaczy zmienia się w zależności od stadium zaawan-\nsowania endometrosis i fazy cyklu rujowego (53).\nPostępujące odkładanie składników ECM zwiększa \nsztywność tkanki (46), zakłóca dyfuzję składników \nodżywczych i tlenu, powodując uszkodzenia komórek \ni aktywację miofibroblastów (36). Miofibroblasty, \nprodukujące znaczne ilości kolagenu, należą do naj-\nważniejszych komórek regulujących proces włóknie-\nnia tkanek (24). Mogą one powstać z różnych typów \nkomórek, głównie z fibroblastów, komórek nabłonka \ni śródbłonka w procesach określanych jako różnicowa-\nnie lub przemiana nabłonkowo/śródbłonkowo-mezen-\nchymalna. Miofibroblasty charakteryzują się ekspresją \nde novo α-aktyny mięśni gładkich (alpha-smooth \nmuscle actin, α-SMA), kurczliwością i opornością \nna apoptozę. Podczas prawidłowo przebiegających \nprocesów naprawy tkanek miofibroblasty odgrywa-\nją ważną fizjologicznie rolę, przyczyniając się do \nprzebudowy tkanki i przywrócenia jej integralności, \njednakże ich nadmierne nagromadzenie i aktywacja \npowodują intensywną i niekontrolowaną produkcję \nECM, co prowadzi do rozwoju i nasilenia procesu \nwłóknienia (40). Obecność miofibroblastów w błonie \nśluzowej macicy u klaczy z endometrosis ogranicza \nsię głównie do obszarów okołogruczołowych (26, 37, \n52). Na wczesnych etapach włóknienia pojedyncze \nmiofibroblasty gromadzą się wokół nabłonka gruczo-\nłowego, co sugeruje ich rolę w patogenezie włóknienia \n(56). Wykazano również, że istnieje pozytywna zależ-\nność pomiędzy obecnością miofibroblastów w błonie \nśluzowej macicy klaczy a stopniem zaawansowania \nwłóknienia (52).\nWystępowanie stanów zapalnych macicy (endo-\nmetritis) i endometrosis wydaje się ściśle ze sobą \npowiązane, jednakże molekularne mechanizmy leżące \nu podstaw rozwoju włóknienia jako konsekwencji \nstanów zapalnych nie zostały wystarczająco poznane \n(28). Celem niniejszego opracowania jest przybliżenie \naktualnych poglądów na temat rozwoju endometrosis \nu klaczy, w kontekście roli mediatorów zapalnych, \ni omówienie zagadnień leżących u podłoża zmian \nprowadzących do rozwoju włóknienia, a przez to do \nzaburzeń funkcji błony śluzowej macicy.\nRola mediatorów stanu zapalnego  \nw rozwoju endometrosis\nWłóknienie tkanek należy rozpatrywać jako konse-\nkwencję działania wielu czynników i nakładających się \nprocesów. Wyniki badań nad procesami związanymi \nz patogenezą włóknienia w różnych tkankach wyka-\nzują, że cytokiny uwalniane przez komórki układu \nodpornościowego oraz inne czynniki o właściwościach \nzapalnych regulują proces włóknienia pośrednio po-\nprzez przyciąganie komórek układu odpornościowego \ndo miejsca zapalenia lub bezpośrednio oddziałując \nna sąsiadujące komórki. Regulacja odkładania białek \nECM jest kluczowym procesem w wielu stanach fizjo-\nlogicznych i patologicznych. Obejmuje ona aktywność \nmediatorów działających autokrynnie i parakrynnie, \na także interakcje komórek z otaczającą macierzą \npozakomórkową. Ściśle regulowana równowaga \npomiędzy procesami syntezy i rozkładu białek ECM \ngwarantuje szybką i adaptacyjną odpowiedź komór -\nkową w reakcji na zmiany biologiczne zachodzące \nw środowisku. Zaburzenia tej równowagi prowadzą \ndo upośledzenia procesu naprawy tkanki, a następnie \ndo rozwoju włóknienia.\nPełne zrozumienie molekularnych mechanizmów \nleżących u podstaw procesów inicjujących włóknienie \nbłony śluzowej macicy stanowi istotny krok w opra-\ncowaniu skutecznej metody leczenia endometrosis. \nBadania własne pozwoliły poznać niektóre aspekty \ntego procesu, a pozostałe jeszcze niewiadome skła-\nniają do ich kontynuacji (50-54). W  badaniach tych \nkluczowe jest poznanie wpływu mediatorów stanu za-\npalnego na różnicowanie miofibroblastów, proliferację \nfibroblastów oraz ekspresję białek ECM, oraz MMP \ni TIMP w komórkach błony śluzowej macicy klaczy. \nDo tej pory działanie mediatorów stanu zapalnego, ta-\nkich jak: TGF-β1, interleukina 6 (IL-6) i IL-1β, a także \npochodnych kwasu arachidonowego: prostaglandyny \nE\n2 (PGE2) oraz F 2α w patogenezie endometrosis nie \nbyło poznane.\nTransformujący czynnik wzrostu-β1 uważany jest \nza jeden z najsilniejszych czynników profibrotycznych \n(38). Prowadzone wcześniej badania wskazują, iż ak-\ntywność TGF-β1 w błonie śluzowej macicy zwiększa \nsię wraz z zaawansowaniem endometrosis u klaczy \n(20). Cytokina ta indukuje różnicowanie miofibro-\nblastów i proliferację fibroblastów oraz zwiększa \nekspresję kolagenu typu I (COL1) i III (COL3) oraz \nfibronektyny (FN) w fibroblastach pochodzących \nz błony śluzowej macicy klaczy hodowanych w wa-\nrunkach in vitro, co sugeruje jej ważną rolę w procesie \nwłóknienia (52). Wykazano również wpływ TGF-β1 \nna ekspresję i aktywność MMP oraz TIMP zarów-\nno w fibroblastach, jak i komórkach nabłonkowych \nbłony śluzowej macicy klaczy (53). Transformujący \nczynnik wzrostu-β1 zwiększa uwalnianie MMP-1, -9, \n-13 i TIMP-1 z fibroblastów oraz komórek nabłonka \nw warunkach in vitro. Co więcej, zwiększa również \naktywność żelatynolityczną pro-MMP-9 i zmniejsza \nuwalnianie MMP-3 przez fibroblasty, a także TIMP-2 \nprzez komórki nabłonka w warunkach in vitro. Wyniki \nbadań własnych wskazują, iż TGF-β1 zwiększa różni-\ncowanie miofibroblastów z fibroblastów oraz prolife-\nrację fibroblastów (52).\nKolejnymi czynnikami uwalnianymi przez makrofa-\ngi o istotnym znaczeniu w procesie włóknienia są IL-6 \n\nMed. Weter. 2023, 79 (1), 11-16\n14\ni IL-1β. Interleukina 6 przyczynia się do chorób zwłók-\nnieniowych tkanek i narządów, takich jak otrzewna lub \nserce (13, 18, 32). Z kolei IL-1β jest jednym z ważnych \nczynników towarzyszących rozwojowi włóknienia \nwątroby (21), serca (12) czy płuc (22). Interleukina 6 \nzwiększa proliferację fibroblastów pochodzących \nz błony śluzowej macicy klaczy w warunkach in vitro \n(47). Badania własne wykazały, że ekspresja IL-6  \ni IL-1β oraz ich wpływ na ekspresję markerów charak-\nterystycznych dla włóknienia w błonie śluzowej ma-\ncicy różni się w zależności od stopnia zaawansowania \nwłóknienia (48, 50). Wyniki badań uzyskane z hodowli \ntkankowych eksplantów błony śluzowej macicy kla-\nczy dowodzą, iż IL-6 jest silniejszym stymulatorem \nprodukcji białek ECM w porównaniu do IL-1β (50). \nInterleukina 6 zwiększa uwalnianie COL1, COL3 oraz \nFN zarówno w inkubowanych eksplantach pobranych \nz prawidłowej błony śluzowej macicy (kategoria I), jak \ni w błonie śluzowej macicy w przebiegu włóknienia, \nszczególnie w najbardziej zaawansowanym stadium. \nInterleukina 1β zwiększa natomiast uwalnianie COL1 \nw inkubowanych eksplantach pobranych z prawidło-\nwej błony śluzowej macicy (kategoria I) oraz najbar-\ndziej zaawansowanego stadium włóknienia (kategoria \nIII). Ponadto IL-6 oraz IL-1β wpływają na uwalnianie \nMMP i TIMP oraz ich ekspresję na poziomie genu. \nInterleukina 6 zwiększa uwalnianie MMP-2 i MMP-3 \noraz zmniejsza uwalnianie MMP-9 w inkubowanych \neksplantach pobranych z prawidłowej błony śluzowej \nmacicy (kategoria I), a także zwiększa uwalnianie \nMMP-1, -2, - 3, -9, -13 oraz TIMP-1 i -2 w najbardziej \nzaawansowanym stadium włóknienia (kategoria III). \nNatomiast IL-1β zwiększa uwalnianie MMP-2, TIMP-1  \ni -2 w inkubowanych eksplantach pochodzących z pra-\nwidłowej błony śluzowej macicy (kategoria I) oraz \nzwiększa uwalnianie MMP-1, -9 i TIMP-2 w najbar-\ndziej zaawansowanym stadium włóknienia (kategoria \nIII). Zmiany odpowiedzi tkanki na IL-6 oraz IL-1β \nw zależności od stopnia zaawansowania wskazują \nna dużą dynamikę procesów, jakie zachodzą podczas \nwłóknienia (50).\nKolejnymi interesującymi mediatorami stanu zapal-\nnego, zwłaszcza w kontekście układu rozrodczego, wy-\ndają się PG. Stężenie PG oraz ekspresja genów syntaz \nprostaglandynowych w błonie śluzowej macicy klaczy \nzmienia się w poszczególnych etapach włóknienia (49). \nWyniki badań niezależnych grup badawczych wykaza-\nły, że PGE\n2 hamuje fibrogenezę i działa jako czynnik \nprzeciwwłóknieniowy w skórze i płucach u człowieka \ni gryzoni (31, 33, 61). W  przeciwieństwie do PGE 2 \nwykazano, że PGF2α jest czynnikiem profibrotycznym \ni można ją powiązać z włóknieniem, m.in. płuc i skó-\nry u ludzi i gryzoni (1, 27, 39). Prostaglandyna F 2α \nzwiększa w sposób zależny od dawki i czasu działania \nprodukcję COL1 poprzez wpływ na ekspresję genu \nCol1a1 w fibroblastach pochodzących z błony śluzo-\nwej macicy klaczy hodowanych w warunkach in vitro \n(51). Ponadto PGF\n2α zwiększa uwalnianie MMP-2,  \n-13 i zmniejsza uwalnianie MMP-1 z fibroblastów. \nZ kolei w komórkach tych PGE2 zwiększa uwalnianie \nMMP-2, -9 i zmniejsza uwalnianie MMP-13. Wyniki \nprzeprowadzonych badań wskazują więc, że PG oprócz \nważnej roli w rozrodzie, mogą wywierać wpływ na \nekspresję białek ECM oraz enzymów, które odgrywają \ngłówną rolę w przebudowie tkanek (51).\nW badaniach dotyczących roli mediatorów stanu \nzapalnego w rozwoju endometrosis szczególną uwagę \nnależy poświęcić neutrofilom. Komórki te są jednymi \nz pierwszych komórek układu odpornościowego, \nktóre pojawiają się w miejscu infekcji. Neutrofile do \nwalki z patogenami, oprócz fagocytozy, wykorzystują \nneutrofilowe sieci zewnątrzkomórkowe (neutrophil \nextra cellular traps, NET). Sieci te, złożone głównie \nz chromatyny i proteaz serynowych uwalnianych \nz ziarnistości neutrofili, wiążą drobnoustroje (11). \nProwadzone bardzo intensywnie w ostatnich lata ba-\ndania in vitro wskazują, iż enzymy, które znajdują się \nwewnątrz ziarnistości neutrofili, tj. mieloperoksydaza, \nelastaza oraz katepsyna G, wpływają na ekspresję \nbiałek ECM, MMP oraz TIMP w błonie śluzowej \nmacicy klaczy (5-7, 42). Najnowsze wyniki badań \nwykazały, że enzymy te mogą stymulować uwalnianie \nPGF\n2α z błony śluzowej macicy, która uznawana jest za \nczynnik profibrotyczny (41). Zahamowanie działania \nmieloperoksydazy, elastazy oraz katepsyny G może \nwięc stać się obiecującym celem terapeutycznym, \njednakże dalsze badania powinny być prowadzone \nw tym kierunku (5-7, 42).\nNowe obszary badań\nAnaliza bogatego i aktualnego piśmiennictwa, \ndotyczącego zarówno endometrosis u klaczy, jak \ni włóknienia narządów u ludzi, sugeruje ważną rolę \nzmian epigenetycznych (3, 4), a także metabolizmu \n(23) w molekularnych mechanizmach leżących u pod-\nstaw włóknienia błony śluzowej macicy. U klaczy \nwykazano, że wraz z zaawansowaniem endometrosis \ndochodzi do zaburzeń w korelacji ekspresji genów \nCOL i metylotransferaz DNA (DNMT) (4), a także \ndo hipermetylacji wysp CpG w obrębie genów Mmp2 \ni Mmp9 (3). Badania dotyczące roli komórek układu \nodpornościowego powinny być kontynuowane ze \nszczególnym naciskiem na rolę neutrofili, makrofagów \noraz limfocytów pomocniczych oraz na interakcje \npomiędzy poszczególnymi cytokinami. Badania pro-\nwadzone u innych gatunków wskazują, iż makrofagi \noraz limfocyty pomocnicze odgrywają ważną rolę \nw procesie włóknienia poprzez wpływ na różnicowa-\nnie miofibroblastów, rozkład i odkładnie składników \nECM, apoptozę i proliferację fibroblastów oraz eks-\npresję MMP (58, 59).\nBadania dotyczące roli mediatorów stanu zapalnego \nw patogenezie endometrosis u klaczy poszerzają do-\ntychczasową wiedzę na temat procesów zachodzących \n\nMed. Weter. 2023, 79 (1), 11-16\n15\npodczas włóknienia tkanek i dowodzą związku między \nprocesem zapalnym a powstawaniem włóknienia błony \nśluzowej macicy u klaczy. W wyniku przewlekłych \nstanów zapalnych cytokiny uwalniane przez komórki \nukładu odpornościowego, a także PG mogą wpływać \nna stan endometrium poprzez działanie na różnico -\nwanie miofibroblastów, proliferację fibroblastów, \nekspresję białek ECM oraz regulację ekspresji i aktyw-\nności MMP oraz TIMP. Co więcej, mając na uwadze \nliczne podobieństwa na poziomie komórkowym oraz \nmolekularnym w procesach, które rozpoczynają oraz \nnasilają włóknienie w narządach i tkankach u różnych \ngatunków, badania nad rolą komórek układu odpor -\nnościowego w rozwoju włóknienia błony śluzowej \nmacicy u klaczy mogą w przyszłości przyczynić się do \nopracowania skutecznej terapii przeciwwłóknieniowej \nu zwierząt i ludzi.\nPiśmiennictwo\n 1. Aihara K., Handa T., Oga T., Watanabe K., Tanizawa K., Ikezoe K., Taguchi Y., \nSato H., Chin K., Nagai S., Narumiya S., Wells A. U., Mishima M.: Clinical \nRelevance of Plasma Prostaglandin F2α Metabolite Concentrations in Patients \nwith Idiopathic Pulmonary Fibrosis. PLoS ONE 2013; 8:e66017.\n 2. Allen W. R.: Proceedings of the John P. Hughes international workshop on \nequine endometritis. Equine Vet. J. 1993, 25, 184-193.\n 3. Alpoim-Moreira J., Fernandes C., Pimenta J., Bliebernicht M., Rebordão \nM. R., Castelo-Branco P ., Szóstek-Mioduchowska A., Skarzynski D. J., \nFerreira-Dias G.: Metallopeptidades 2 and 9 genes epigenetically modulate \nequine endometrial fibrosis. Front. Vet. Sci. 12 August 2022, doi: 10.3389/\nfvets.2022.97000.\n 4. Alpoim-Moreira J., Fernandes C., Rebordão M. R., Amaral A., Pinto-Bravo P ., \nBliebernicht M., Skarzynski D. J., Ferreira-Dias G.: Collagens and DNA \nmethyltransferases in mare endometrosis. Reprod. Domest. Anim. 2019, 54, \n46-52.\n 5. Amaral A., Fernandes C., Morazzo S., Rebordão M. R., Szóstek-\nMioduchowska A., Lukasik K., Gawronska-Kozak B., Telo da Gama L., \nSkarzynski D. J., Ferreira-Dias G.: The Inhibition of Cathepsin G on \nEndometrial Explants With Endometrosis in the Mare. Front Vet. Sci. 2020, \n7, 582211.\n 6. Amaral A., Fernandes C., Rebordão M. R., Szóstek-Mioduchowska A., \nLukasik K., Pinto-Bravo P ., Telo da Gama L., Skarzynski D. J., Ferreira-\nDias G.: Myeloperoxidase Inhibition Decreases the Expression of Collagen \nand Metallopeptidase in Mare Endometria under In Vitro Conditions. Animals \n(Basel) 2021, 11 (1), 208.\n 7. Amaral A., Fernandes C., Szóstek-Mioduchowska A., Rebordão M. R., \nSkarzynski D. J., Ferreira-Dias G.: Noscapine Acts as a Protease Inhibitor of \nIn Vitro Elastase-Induced Collagen Deposition in Equine Endometrium. Int. \nJ. Mol. Sci. 2021, 22, 5333.\n 8. Atamas S. P .: Complex cytokine regulation of tissue fibrosis. Life Sci. 2002, \n72, 631-643.\n 9. Aupperle H., Schoon D., Schoon H.-A.: Physiological and pathological ex-\npression of intermediate filaments in the equine endometrium. Res. Vet. Sci. \n2004, 76, 249-255.\n10. Bracher V ., Neuschaefer A., Allen W. R.: The effect of intrauterine infusion of \nkerosene on the endometrium of mares. J. Reprod. Fert. 1991, 706-707.\n11. Brinkmann V ., Reichard U., Goosmann C., Fauler B., Uhlemann Y., Weiss \nD. S., Weinrauch Y., Zychlinsky A.: Neutrophil extracellular traps kill bacteria. \nScience 2004, 303, 1532-1535.\n12. Bujak M., Dobaczewski M., Chatila K., Mendoza L. H., Li N., et al.: \nInterleukin-1 receptor type I signaling critically regulates infarct healing and \ncardiac remodeling. Am. J. Pathol. 2008, 173, 57-67.\n13. Cui W., Zhang H., Liu Z. L.: Interleukin-6 receptor blockade suppresses sub-\nretinal fibrosis in a mouse model. Int. J. Ophthalmol. 2014, 7, 194-197.\n14. Domino M., Jasinski T., Kautz E., Juszczuk-Kubiak E., Ferreira-Dias G., \nZabielski R., Sady M., Gajewski Z.: Expression of genes involved in the NF-κB-\ndependent pathway of the fibrosis in the mare endometrium. Theriogenology \n2020, 147, 18-24.\n15. Ebert A., Schoon D., Schoon H.-A.: Age-related endometrial alterations in \nmares – biopsy findings of the last 20 years. Leipziger Blaue Hefte, 7\nth Leipzig \nVeterinary Congress, 8th International Conference on Equine Reproductive \nMedicine. V olume 2. Lehmanns Media GmbH, Berlin, Germany, 2014,  \ns. 230-232.\n16. Eckes B., Zigrino P ., Kessler D., Holtkötter O., Shephard P ., Mauch C., \nKrieg T.: Fibroblast-matrix interactions in wound healing and fibrosis. Matrix \nBiol. 2000, 19, 325-332.\n17. Falomo M. E., Ferroni L., Tocco I., Gardin C., Zavan B.: Immunomodulatory \nRole of Adipose-Derived Stem Cells on Equine Endometriosis. Biomed. Res. \nInt. 2015, 2015, 141485.\n18. Fielding C. A., Jones G. W., McLoughlin R. M., McLeod L., Hammond V . J., \nUceda J., Williams A. S., Lambie M., Foster T. L., Liao C. T., Rice C. M., \nGreenhill C. J., Colmont C. S., Hams E., Coles B., Kift-Morgan A., Newton Z., \nCraig K. J., Williams J. D., Williams G. T., Davies S. J., Humphreys I. R., \nO’Donnell V . B., Taylor P . R., Jenkins B. J., Topley N., Jones S. A.: Interleukin-6 \nsignaling drives fibrosis in unresolved inflammation. Immunity 2014, 40,  \n40-50.\n19. Flores J. M., Rodriguez A., Sánchez J., Gómez-Cuétara C., Ramiro F .: \nEndometrosis in Mares: Incidence of Histopathological Alterations. Reprod. \nDom. Anim. 1995, 30, 60-65.\n20. Ganjam V . K., Evans T. J.: Equine endometrial fibrosis correlates with 11 \nbeta-HSD2, TGF-beta1 and ACE activities. Mol. Cell Endocrinol. 2006, 248, \n104-108.\n21. Gieling R. G., Wallace K., Han Y. P .: Interleukin-1 participates in the progres-\nsion from liver injury to fibrosis. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. \n2009, 296, G1324-31.\n22. Guo J., Gu N., Chen J., Shi T., Zhou Y., Rong Y., Zhou T., Yang W., Cui X., \nChen W.: Neutralization of interleukin-1 beta attenuates silica-induced \nlung inflammation and fibrosis in C57BL/6 mice. Arch. Toxicol. 2013, 87,  \n1963-1973.\n23. Henderson J., O’Reilly S.: The emerging role of metabolism in fibrosis. \nTrends Endocrinol. Metab. 2021 Aug. 32 (8), 639-653, doi: 10.1016/ \nj.tem.2021.05.003. Epub. 2021 May 20. PMID: 34024695.\n24. Hinz B., Phan S. H., Thannickal V . J., Galli A., Bochaton-Piallat M. L., \nGabbiani G.: The myofibroblast: one function, multiple origins. Am. J. Pathol. \n2007, 170, 1807-1816.\n25. Hoffmann C., Bazer F . W., Klug J., Aupperle H., Ellenberger C., Schoon \nH.-A.: Immunohistochemical and histochemical identification of proteins \nand carbohydrates in the equine endometrium. Expression patterns for mares \nsuffering from endometrosis. Theriogenology 2009, 71, 264-274.\n26. Hoffmann C., Ellenberger C., Mattos R., Aupperle H., Dhein S., Stief B., \nSchoon H. A.: The equine endometrosis: New insights into the pathogenesis. \nAnim. Reprod. Sci. 2009, 111, 261-278.\n27. Kanno Y., Kawashita E., Kokado A., Okada K., Ueshima S., Matsuo O., et al.: \nAlpha2-Antiplasmin Regulates the Development of dermal fibrosis in mice \nby Prostaglandin F2α synthesis through adipose triglyceride Lipase/Calcium-\nindependent phospholipase. Arthritis Rheum. 2013, 65, 492-502.\n28. Katila T., Ferreira-Dias G.: Evolution of the Concepts of Endometrosis, Post \nBreeding Endometritis, and Susceptibility of Mares. Animals (Basel) 2022, \n12 (6), 779.\n29. Kenney R. M.: Cyclic and pathologic changes of the mare endometrium as \ndetected by biopsy, with a note on early embryonic death. J. Am. Vet. Med. \nAssoc. 1978, 172, 241-262.\n30. Kenney R. M., Doig P . A.: Equine endometrial biopsy, [w:] Morrow D. A. \n(red.): Current Therapy in Theriogenology 2. Saunders W. B., Philadelphia \n1986, 726-729.\n31. Kolodsick J. E., Peters-Golden M., Larios J., Toews G. B., Thannickal V . J., \nMoore B. B.: Prostaglandin E2 inhibits fibroblast to myofibroblast transition \nvia E. prostanoid receptor 2 signaling and cyclic adenosine monophosphate \nelevation. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2003, 29, 537-544.\n32. Kong X., Ma L., Ji Z., Dong Z., Zhang Z., Hou J., Zhang S., Ma L., Jiang L.: \nPro-fibrotic effect of IL-6 via aortic adventitial fibroblasts indicates IL-6 as \na treatment target in Takayasu arteritis. Clin. Exp. Rheumatol. 2018, 36, 62-72.\n33. Lama V ., Moore B. B., Christensen P ., Toews G. B., Peters-Golden M.: \nProstaglandin E2 synthesis and suppression of fibroblast proliferation by \nalveolar epithelial cells is cyclooxygenase-2-dependent. Am. J. Respir. Cell \nMol. Biol. 2002, 27, 752-758.\n34. Lehmann J., Ellenberger C., Hoffmann C., Bazer F . W., Klug J., Allen W. R.: \nMorpho-functional studies regarding the fertility prognosis of mares suffering \nfrom equine endometrosis. Theriogenology 2011, 76, 1326-1336.\n35. Ley W. B., Bowen J. M., Sponenberg D. P ., Lessard P . N.: Dimethyl sulfoxide \nintrauterine therapy in the mare: effects upon endometrial histological features \nand biopsy classification. Theriogenology 1989, 32, 263-276.\n36. Lokmic Z., Musyoka J., Hewitson T. D., Darby I. A.: Hypoxia and hypoxia \nsignaling in tissue repair and fibrosis. Int. Rev. Cell Mol. Biol. 2012, 296, \n139-185.\n\nMed. Weter. 2023, 79 (1), 11-16\n16\n37. Mambelli L. I., Mattos R. C., Winter G. H., Madeiro D. S., Morais B. P ., \nMalschitzky E., Miglino M. A., Kerkis A., Kerkis I.: Changes in expression \npattern of selected endometrial proteins following mesenchymal stem cells \ninfusion in mares with endometrosis. PLoS One. 2014, 9, e97889.\n38. Meng X. M., Nikolic-Paterson D. J., Lan H. Y.: TGF-β: the master regulator \nof fibrosis. Nat. Rev. Nephrol. 2016, 12 (6), 325-338.\n39. Oga T., Matsuoka T., Yao C., Nonomura K., Kitaoka S., Sakata D., et al.: \nProstaglandin F2α receptor signaling facilitates bleomycin induced pulmonary \nfibrosis independently of transforming growth factor-β. Nat. Med. 2009, 15, \n1426-1430.\n40. Powell D. W., Mifflin R. C., Valentich J. D., Crowe S. E., Saada J. I., West A. B.: \nMyofibroblasts. II. Intestinal subepithelial myofibroblasts. Am. J. Physiol. \n1999, 277, C183-201.\n41. Rebordão M. R., Amaral A., Fernandes C., Silva E., Lukasik K., Szóstek-\nMioduchowska A., Pinto-Bravo P ., Galvão A., Skarzynski D. J., Ferreira-\nDias G.: Enzymes Present in Neutrophil Extracellular Traps May Stimulate \nthe Fibrogenic PGF\n2α Pathway in the Mare Endometrium. Animals (Basel) \n2021, 11 (9), 2615.\n42. Rebordão M. R., Amaral A., Lukasik K., Szóstek-Mioduchowska A., Pinto-\nBravo P ., Galvão A., Skarzynski D. J., Ferreira-Dias G.: Constituents of \nneutrophil extracellular traps induce in vitro collagen formation in mare \nendometrium. Theriogenology 2018, 113, 8-18.\n43. Reilas T., Rivera Del Alamo M. M., Liepina E., Yeste M., Katila T.: Effects \non the equine endometrium of cervical occlusion after insemination. \nTheriogenology 2016 Mar 1, 85 (4), 617-624.\n44. Ricketts S. W.: Endometrial curettage in the mare. Equine Vet. J. 1985, 17, \n324-328.\n45. Rossdale P . D., Ricketts S. W.: Events leading to conception, [w:] Equine \nStudfarm Medicine, 2\nnd Ed. Baillere Tindall, London 1980.\n46. Santos A., Lagares D.: Matrix stiffness: the conductor of organ fibrosis. Curr. \nRheumatol. Rep. 2018, 20, 2.\n47. Szóstek A. Z., Galvão A. M., Hojo T., Okuda K., Skarzynski D. J.: Interleukins \naffect equine endometrial cell function: modulatory action of ovarian steroids. \nMediators Inflamm. 2014, 208103.\n48. Szóstek A. Z., Lukasik K., Galvão A. M., Ferreira-Dias G. M., Skarzynski \nD. J.: Impairment of the interleukin system in equine endometrium during \nthe course of endometrosis. Biol. Reprod. 2013, 89, 79.\n49. Szóstek A. Z., Siemieniuch M. J., Lukasik K., Galvão A. M., Ferreira-Dias \nG. M., Skarzynski D. J.: mRNA transcription of prostaglandin synthases \nand their products in the equine endometrium in the course of fibrosis \nTheriogenology 2012, 78, 768-776.\n50. Szóstek-Mioduchowska A., Baclawska A., Okuda K., Skarzynski D. J.: Effect \nof proinflammatory cytokines on endometrial collagen and metallopeptidase \nexpression during the course of equine endometrosis. Cytokine 2019, 123, \n154767.\n51. Szóstek-Mioduchowska A., Baclawska A., Rebordão M., Ferreira-Dias G., \nSkarzynski D. J.: Prostaglandins effect on matrix metallopeptidase and collagen \nin mare endometrial fibroblasts. Theriogenology 2020, 153, 74-84.\n52. Szóstek-Mioduchowska A., Lukasik K., Skarzynski D. J., Okuda K.: Effect \nof transforming growth factor-β1 on α-smooth muscle actin and collagen \nexpression in equine endometrial fibroblasts. Theriogenology 2019, 124, 9-17.\n53. Szóstek-Mioduchowska A., Słowińska M., Pacewicz J., Skarzynski D. J., \nOkuda K.: Matrix metallopeptidase expression and modulation by transforming \ngrowth factor-β1 in equine endometrosis. Scientific Reports 2020, 10, 1119.\n54. Troedsson M. H. T.: Diseases of the uterus, [w:] Robinson N. D. (red.): Current \ntherapy in equine medicine. W. B. Saunders, Philadelphia 1997, s. 517-123.\n55. Van Camp S. D.: Uterine abnormalities, [w:] McKinnon A. O., V oss J. L., \n(red.): Equine reproduction. Lea&Febiger, Philadelphia 1993, s. 392-396.\n56. Walter I., Handler J., Reifinger M., Aurich C.: Association of endometriosis \nin horses with differentiation of periglandular myofibroblasts and changes of \nextracellular matrix proteins. Reproduction 2001, 121, 581-586.\n57. Wynn T. A.: Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. J. Pathol. 2008, \n214, 199-210.\n58. Wynn T. A., Vannella K. M.: Macrophages in Tissue Repair, Regeneration, and \nFibrosis. Immunity 2016, 44 (3), 450-462.\n59. Zeisberg M., Kalluri R.: Cellular Mechanisms of Tissue Fibrosis. 1. Common \nand organ-specific mechanisms associated with tissue fibrosis. Am. J. Physiol. \nCell. Physiol. 2013, 304, C216-25.\n60. Zhang M., Zhang S.: T Cells in Fibrosis and Fibrotic Diseases. Front Immunol. \n2020 Jun 26, 11, 1142.\n61. Zhao J., Shu B., Chen L., Tang J., Zhang L., Xie J., Liu X., Xu Y., Qi S.: \nProstaglandin E2 inhibits collagen synthesis in dermal fibroblasts and prevents \nhypertrophic scar formation in vivo. Exp. Dermatol. 2016, 25, 604-610.\nAdres autora: dr hab. Anna Szóstek-Mioduchowska, ul. Tuwima 10,  \n10-748 Olsztyn; e-mail: a.szostek-mioduchowska@pan.olsztyn.pl","source_license":"CC0","license_restricted":false}