{"paper_id":"d9d5f605-c44e-4ce4-a8a6-b81f5c865d45","body_text":"FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO \nUNIVERSIDADE DE SÃO PAULO \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n“Perfil diferencial de microRNAs em células do Cummulus \noophorus de mulheres inférteis com e sem endometriose \nsubmetidas à estimulação ovariana” \n \nLiliane Fabio Isidoro da Silva \n \n \n \n \n \nRIBEIRÃO PRETO \n2017\n\n \n \n \n \nLiliane Fabio Isidoro da Silva \n \n \n \n \n“Perfil diferencial de microRNAs em células do Cummulus oophorus de \nmulheres inférteis com e sem endometriose submetidas à estimulação \novariana” \n \n \nTese apresentada ao Departamento de Ginecologia \ne Obstetrícia da Faculdade de Medicina de \nRibeirão Preto para obtenção do Título de Doutor \nem Ciências Médicas. \nÁrea de concentração: Ginecologia e Obstetrícia \n \nOrientador (a): Professora Doutora Paula Andrea  \nde Albuquerque Salles Navarro \nCo-orientadora: Dra Juliana Meola Lovato \n \n \n \n \nRIBEIRÃO PRETO \n2017  \n\n \n \n \n \n Autorizo a reprodução e divulgação total ou parcial deste trabalho, por \nqualquer meio convencional ou eletrônico, para fins de estudo e pesquisa, desde que citada \na fonte. \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \nFICHA CATALOGRÁFICA \n \n \n \n \n \n \n  \n \n     Silva, Liliane Fabio Isidoro da \n \n“Perfil diferencial de microRNAs em células do Cummulus oophorus de \nmulheres inférteis com e sem endometriose submetidas à estimulação ovariana” \n \n \n152 pg \n \n      Tese para título de Doutor apresentada à Faculdade de Medicina de \nRibeirão Preto da Universidade de São Paulo. Área de concentração: \nGinecologia e Obstetrícia. \n \n        Orientadora: Navarro, Paula Andrea de Albuquerque Salles. \n            Co-orientadora: Dra Juliana Meola Lovato \n \n \n        1. Endometriose. 2. Infertilidade feminina. 3. MicroRNAs.  4. Células \ndo cumulus. 5.  Qualidade oócitaria. 6. Estresse oxidativo. \n\n \n \n \n \nFOLHA DE APROVAÇÃO \n \nLiliane Fabio Isidoro da Silva \n \nPerfil diferencial de microRNAs em células do Cummulus oophorus de \nmulheres inférteis com e sem endometriose submetidas à estimulação ovariana. \n \nTese apresentada ao Departamento de Ginecologia e \nObstetrícia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto \npara obtenção do Título de Doutor em Ciências Médicas. \nÁrea de concentração: Ginecologia e Obstetrícia \n \nOrientador (a): Professora Doutora Paula Andrea de \nAlbuquerque Salles Navarro \n \nBanca examinadora: \n \nProfa. Dra. Paula Andrea de Albuquerque Salles Navarro \nFMRP – USP Assinatura: ____________________________ \nProf. Dr Wilson Araujo da Silva Junior \nFMRP – USP Assinatura:_____________________________ \nProf. Dr Júlio César \nFMRP – USP Assinatura: ____________________________ \nProf. Dr. Fernando Marcos dos Reis \nFM – UFMG Assinatura: _____________________________ \nProf. Dr. Eduardo Shor \nUNIFESP Assinatura: _______________________________ \n \n\n \n \n \n \nDedicatória \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \nDedico este trabalho aos meus pais, José e Edilaine: \nVocês me transmitiram importantes valores: o Respeito, a Honestidade, o \nPerdão, a Persistência, a Amizade e o Amor a minha grande família.  \nAMO MUITO VOCES! \n\n \n \nAgradecimentos \nA Deus, pelo conforto, amparo e força. \n \nAos meus pais e ao meu irmão Guilherme, que sempre estiveram ao meu lado, incentivando, \napoiando e encorajando. Obrigada por compreenderem minha ausência, acreditarem no meu \nsonho, apoiarem nos momentos difíceis e fazerem todo o esforço valer a pena. \n \n \nA minha orientadora, Profa. Dra. Paula Navarro e a minha co-orietandora Dra Juliana \nMeola Lovato, por terem me proporcionado tamanho crescimento pessoal e profissional. \nObrigada pela oportunidade, pelo suporte, pela atenção, confiança e preocupação sempre a \nmim dedicados.  \n \n \nA grande colaboradora Caroline Mantovani.o meu muito obrigada pelo auxílio na execução \ndeste projeto, pelo apoio em todos os momentos e pela dedicação. \n \nAgradeço a Michele Da Broi e a Vanessa Sig pelas sugestões e correções feitas durante o \ntrabalho, as quais contribuíram para o meu crescimento profissional.  \n \n \nÀs funcionárias do Laboratório de Ginecologia e Obstetrícia – Setor de Reprodução Humana \n– HC-FMRP-USP, pelo carinho e apoio.  \n \nAo Laboratório Multiusuário da FMRP-USP, especialmente a Lilian Eslaine Costa \nMendes da Silva, técnica do Laboratório Multiusuário de Biologia Molecular, pelo \naconhimento, pelas palavras de apoio e incentivo e pelo treinamento. \n \nÀ secretária Suelen Soares pela amizade e constante auxílio. \n\n \n \n \n \n \nAos meus colegas de pós-graduação, por todo o companheirismo e apoio. \n \nAos meus amigos Manuele, Felipe e Paula que sempre me apoiaram e estavam ao meu lado \nem todos os momentos. \nÀ CAPES- Comissão de Aperfeiçoamento de Pessoal do Nível Superior pela concessão da \nbolsa de doutorado (2013-2017). \n \nAos componentes da banca avaliadora, Prof. Dr. Eduardo Schor, Prof. Dr. Fernando Marcos \ndos Reis, Prof. Dr. Rui Alberto Ferriani e Prof. Dr. Wilson Araújo da Silva Junior, \npela disponibilidade e pelas valiosas contribuições. \n. \n \nEspecialmente a todas as pacientes que aceitaram participar do estudo e doaram amostras \ndas células do cumulus.\n\n \n \n \nAgradecimento Especial \n \nÀ Dra Juliana Meola Lovato \nQue tornou viável a conquista dos meus objetivos e sonhos, que me fortaleceu para \nultrapassar os obstáculos impostos no meu caminho e, acima de tudo, muito compreensiva \ncom minhas dificuldades. \nAgradeço a você pelas sugestões e correções feitas durante o trabalho, as quais \ncontribuíram para o meu crescimento profissional.  \nMuito obrigada! \n \n  \n\n \n \n \n \nEpígrafe \n \n \n \n \n \n \n \n \nCerteza!!! \n De tudo ficaram três coisas...  \nA certeza de que estamos começando...  \nA certeza de que é preciso continuar...  \nA certeza de que podemos ser interrompidos  \nantes de terminar...  \nFaçamos da interrupção um caminho novo...  \nDa queda, um passo de dança...  \nDo medo, uma escada...  \nDo sonho, uma ponte...  \nDa procura, um encontro!  \n(Fernando Pessoa) \n  \n\n \n \n \n \nResumo \nSILVA, LFI. Perfil diferencial de microRNAs em células do Cummulus oophorus  de \nmulheres inférteis com e sem endometriose submetidas à estimulação ovariana.  \nFaculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2017. \n \nQuestiona-se um possível papel deletério da endometriose sobre a qualidade oocitária (QO), \nque é, em grande parte, condicionada pelo papel das células do cumulus. A função dessas \ncélulas envolve a expressão de diversas moléculas codificadas por genes específicos, regulada \na nível de transcrição, pós-transcrição e tradução. Os microRNAs atuam como reguladores pós-\ntranscricionais da expressão gênica , de modo que qualquer alteração nesse mecanismo pode \nlevar a anormalidades no desenvolvimento oocitário. Desta forma, propusemos um estudo \ninédito da análise de microRNAs em células do cumulus (CC) de mulheres inférteis com e sem \nendometriose com o objetivo de evidenciar processos biológicos e vias de atuação \ncorrelacionados com o papel da endometriose na infertilidade e seu possível impacto na \naquisição da competência oocitária.  Foram in cluídas no estudo 15 pacientes inférteis (5 \ncontroles com fator tubário e/ou masculino, 5 com endometriose  estágios I/II e 5 com \nendometriose estágios III/IV) submetidas à estimulação ovariana controlada ( EOC) para \ninjeção intracitoplasmática de espermatozoide (ICSI). Imediatamente após a captação oocitária, \nas CCs foram isoladas e armazenadas para extração dos miRNAs. O perfil de 754 miRNAs foi \nanalisado por meio da técnica de TaqMan®Array Human MicroRNA Cards . Considerou-se \nsignificativo p<0,05. Os miRNAs hsa-let-7f-1#, hsa-miR-1291, hsa-miR-140-5p, hsa-miR-218, \nhsa-miR-30b e hsa -miR-629-5p f oram identificados menos expressos nas pacientes com \nendometriose I/II comparadas às controles. Os miRNAs hsa-miR-1291, hsa-miR-187-3p, hsa-\nmiR-30b, hsa -miR-532-3p e hsa -miR-629-5p f oram identificados menos expressos nas \npacientes com endometriose III/IV em relação às controles. Ao comparar -se os grupos \nendometriose I/II e endometriose III/IV entre si, os miRNAs hsa -miR-187-3p e hsa-miR-532-\n3p foram menos expr essos e os miRNAs hsa-let-7f-1# e hsa-miR-362-3p mais expressos nas \npacientes com endometriose III/IV. A análise de enriquecimento identificou os genes regulados \npelos miRNAs e as respectivas vias metabólicas em que estão envolvidos, sugerindo aumento \nde apoptose, diminuição de proliferação celular, alterações no controle do ciclo celular e no \nmetabolismo energético das CCs de mulheres com a doença inicial e avançada. Os dados \napontam para alterações na regulação pós -transcricional em CCs de mulheres inférteis com \nendometriose inicial e avançada, o que pode afetar processos e vias essenciais à aquisição de \n\n \n \n \n \ncompetência oocitária e estar envolvido na infertilidade associada à doença . Este estu do \ncontribui para o entendimento da etiopatogênese da infertilidade relacionada à endometriose \nidentificando mecanismos pós-transcricionais relacionados à piora da qualidade gamética \nnestas mulheres.  \nPalavras-chave: Endometriose; infertilidade; microRNAs,  células do cumulus; perfil de \nexpressão gênica. \n  \n\n \n \n \n \nAbstract \nSILVA, LFI. Differential profile of microRNAs in Cumulus oophorus cells from infertile \nwomen with and without endometriosis submitted to ovarian stimulation. \nFaculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2017. \n \nIt is questioned a possible deleterious role of endometriosis on oocyte quality (OQ), which is \nlargely conditioned by the function of cumulus cells. The role of these cells involve the \nexpression of several molecules encoded by specific genes, regulated at transcription  level, \npost-transcription and translation. The m icroRNAs act as transcriptional regulators of gene \nexpression, thus any alteration in this mechanism can lead to abnormalities in oocyte  \ndevelopment. In this way, we proposed an unpublished study of the microRNAs analysis in \ncumulus cells (CC) of infertile women with and without endometriosis, aiming to evidence the \nbiological processes and pathways of action correlated with the presence of endometriosis in \ninfertility and its possible impact on the acquisition of oocyte competence. Fifteen infertile \npatients (5 controls with tubal factor and/or male, 5 with stage I/II of endometriosis and 5 with \nstages III/ IV of endometriosis) submitted to the controlled ovarian stimulation ( EOC) for \nintracytoplasmic sperm injection (ICSI) were included in the study. Immediately after oocyte \nuptake, CCs were isolated and stored for miRNA extrac tion. The 754 miRNAs profile was  \nanalyzed using the TaqMan®Arr ay Human MicroRNA Cards technique. Significant  values \nwere considered when p <0.05. The hsa-miR-218, hsa-miR-301 and hsa-miR-629-5p miRNAs \nwere identified as less expressed in the patients with endometriosis I/II compared to controls. \nThe miRNAs hsa -miR-1291, hsa -miR-187-3p, hsa -miR-30b, hsa -miR-532-3p and hsa -miR-\n629-5p were identified as less expressed in patients with endometriosis III /IV compared to \ncontrols. Comparing the groups with endometriosis I/II and endometriosis III/IV, hsa-miR-187-\n3p and hsa -miR-532-3p miRNAs were less expressed and hsa -let-7f-1# and hsa-miR-362-3p \nmore expressed in patients with endometriosis III/IV. The enrichment analysis identified the \ngenes regulated by the miRNAs and the respective metabolic pathways in which they are \ninvolved, suggesting apoptosis increase, decreased cell proliferation, alterations in the cell cycle \ncontrol and energetic metabolism of the CCs of women with initial and advanced disease. The \ndata point to changes in post -transcriptional regulation in CCs of  infertile women with early \nand advanced endometriosis, which may affect processes and pathways essential for acquiring \noocyte competence and resulting in infertility associated with the disease. This study \ncontributes to the understanding of the etiopatho genesis of infertility related to endometriosis \n\n \n \n \n \nby identifying post-transcriptional mechanisms related to the deterioration of quality of gametes \nin these women. \n \nKeywords: Endometriosis; infertility; microRNAs, cumulus cells; gene expression profile. \n  \n\n \n \n \n \nLista de figuras \n \nFigura 1. MicroRNAs analisados no experimento TaqMan®Array Human MicroRNA \nCards A... .................................................................................................................................. 35 \nFigura 2. MicroRNAs analisados no experimento de TaqMan®Array Human MicroRNA \nCards B.. ................................................................................................................................... 36 \nFigura 3. Fluxograma do Estudo. ............................................................................................. 41 \n \n  \n\n \n \n \n \nLista de tabelas \nTabela 1. Caracterização clínica, resposta à estimulação ovariana controlada e resultados de \nICSI  de  pacientes  inférteis  controles,  com  endometriose  pélvica I/II  e endometriose III/IV\n ................................................................................................................................................. 42 \nTabela 2: Perfil diferencial de microRNAs expressos em CCs de mulheres inférteis com \nendometriose ............................................................................................................................ 44 \nTabela 3: Vias gênicas relacionadas a comparação controle versus endometriose estágios I/II \nreguladas pelos microRNAs desregulados (hsa-lef-7f-1#, hsa-miR-1291, hsa-miR-140-5p, hsa-\nmiR-218 hsa-miR-30b e hsa-miR-629-5p) .............................................................................. 45 \nTabela 4: Vias gênicas relacionadas a comparação controle versus endometriose estágios III/IV \nreguladas pelos microRNAs desregulados (hsa-miR-1291, hsa-miR-187-3p, hsa-miR-30b, hsa-\nmiR-532-3p e hsa-miR-629-5p) .............................................................................................. 47 \nTabela 5: Vias gênicas relacionadas a comparação controle versus endometriose estágios I/II e \ncontrole versus endometriose estágios III/IV reguladas pelos microRNAs desregulados (hsa -\nmiR-1291, hsa-miR-30b e hsa-miR-629-5p) ........................................................................... 48 \nTabela 6: Vias gênicas dos genes de interesse relacionadas a comparação endometriose estágios \nI/II versus endometriose estágios III/IV relacionados aos microRNAs (let-7f-1# e hsa-miR-362-\n3p) ............................................................................................................................................ 49 \nTabela 7: Descricão das vias metabólicas relacionadas aos genes-alvo dos microRNAs \n(miRNAs) ................................................................................................................................ 50 \n \n \n \n \n  \n\n \n \n \n \nLista de siglas \n \nATP: Adenosina trifosfato \nC: controle \nCC: Células do cumulus \ncDNA: DNA complementar \nDAVID: Database for annotation, visualization and integrated Discovery \nDNA: Ácido desorirribonucleico \nEOC: Estimulação ovariana controlada \nESHRE: Special Interest GRoup for Endometriosis and Endometrium \nFF: Fluído folicular \nFIV: Fertilização in vitro \nFMRP: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto \nFSH: Hormônio folículo estimulante \nGnRH: Hormônio liberador de gonadotrofina \nhCG: Gonadotrofina coriônica humana \nHCRP: Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto \nHIV: Vírus da imuno deficiência humana \nHTF: meio de cultura Human Tubal Fluid-HEPES \nIQ: Intervalo interquartil \nICSI: Injeção intracitoplasmática de espermatozoides \nIMC: Índice de massa corporal \nKEGG: Kyoto encyclopedia of genes and genomes \nLUF: Síndrome do folículo não roto \nLH: Hormônio lteinizante \nmiRNA:  MicroRNA \n\n \n \n \n \nQO: Qualidade oocitária \nRNA: Ácido ribonucleico \nRNA-Seq: Sequenciamento de nova geração de RNA mensageiro \nROS: Espécies reativas de oxigênio \nTRA: Técnicas de reprodução assistida \nUSTV: Ultrassonografia transvaginal \nVLPS: Videolaparoscopia \nOC: oócito cumulus \nPCR - Reação em cadeia da polimerase \ncDNA : DNA complementar \nRA: Reprodução assistida \nRQ: nível de expressão \n2-ΔΔCT (ou 2-Ct): dois - delta delta Ct \n \n \n \n  \n\n \n \n \n \nSumário \n1. INTRODUÇÃO ................................................................................................................ 19 \n1.1. Endometriose ............................................................................................................. 19 \n1.2. Endometriose e infertilidade ...................................................................................... 19 \n1.3. Qualidade oocitária .................................................................................................... 21 \n1.4. Células da granulosa/cumulus e endometriose .......................................................... 21 \n1.5. Células do cumulus e expressão gênica ..................................................................... 23 \n1.6. MicroRNAs e CCs ..................................................................................................... 24 \n2. OBJETIVOS...................................................................................................................... 27 \n3. CASUÍSTICA E MÉTODOS............................................................................................ 29 \n3.1. Desenho do estudo, contexto e considerações éticas ................................................. 29 \n3.2. Pacientes .................................................................................................................... 29 \n3.3. Protocolo de Estimulação Ovariana e Suplementação de Fase Lútea ....................... 30 \n3.4. Captação Oocitária ..................................................................................................... 31 \n3.5. Células do Cummulus oophorus ................................................................................ 32 \n3.6. ICSI e avaliação da qualidade embrionária ............................................................... 32 \n3.7. Isolamento RNA total ................................................................................................ 33 \n3.8. Transcrição Reversa ................................................................................................... 33 \n3.9. Pré-Amplificação do cDNA ....................................................................................... 33 \n3.10. PCR em Tempo Real Quantitativo (qPCR) de microRNA .................................... 34 \n3.11. Análise estatística ................................................................................................... 37 \n3.12. Análise de enriquecimento ..................................................................................... 38 \n4. RESULTADOS ............................................................................................................. 40 \n4.1. Fluxograma do estudo ................................................................................................ 40 \n4.2. Caracterização dos grupos ......................................................................................... 42 \n4.2.1. Controle versus endometriose estágios I/II: ....................................................... 44 \n4.2.2. Controle versus endometriose estágios III/IV .................................................... 46 \n4.2.3. Micros comuns das comparações controle versus endometriose estágios I/II e \ncontrole verus endometriose estágios III/IV ..................................................................... 47 \n4.2.4. Endometriose estágios I/II versus endometriose estágios III/IV ........................ 48 \n5. DICUSSÃO ....................................................................................................................... 53 \n6. CONCLUSÕES ................................................................................................................. 58 \n7. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS .............................................................................. 60 \n8. ANEXOS ........................................................................................................................... 71 \n\n  \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \nIntrodução\n\n19 \n \n \n \n1. INTRODUÇÃO \n1.1.Endometriose  \nA endometriose é um distúrbio ginecológico dependente de estrogênio que afeta 6-10% \ndas mulheres em idade reprodutiva ( Eskenazi, et al .,1997). Caracteriza -se por implante e \ncrescimento de tecido endometrial (glândulas e/ou estroma) fora da cavidade uterina, \nprincipalmente no peritôneo pélvico, ovários e septo reto -vaginal. Pode apresentar quadro \nclínico bastante diversificado, variando desde assintomático, até caracterizado pela presença de \ndor pélvica crônica, dismenorréia, dispareunia, sangramento uterino anormal e infertilidade \n(Giudice e Kao, 2004, Bulun, 2009). Tanto por seu impacto na saúde física e psicológica, como \npelo impacto sócio -econômico diante dos custos para o seu diagnóstico e tratamento, a \nendometriose tem sido considerada um problema  atual de saúde pública (Signori le e Baldi, \n2010). \nA etiopatog enia da endometriose é ainda não completamente esclarecida, havendo \ndiversas teorias e hipóteses tentando justificar a origem desta enigmática doença. De modo \ngeral, há teorias propondo que os implantes se originam do endométrio uterino e outras \nsugerindo que os implantes surgem de tecidos extra -uterinos ( Burney e Giudice, 2012) .  \nIntrinsicamente a estas teorias têm sido estudados fatores desencadeadores e potencial \nsusceptibilidade genética, cujos papéis estão começando a ser delineados, apesar de, até o \npresente, estarem insuficientemente estabelecidos para confirmar uma relação causa -efeito no \ndesenvolvimento da doença.  \n \n1.2. Endometriose e infertilidade \nUm aspecto muito interessante em portadoras de endometriose é a sua enigmática \nassociação com a infertilidade. A doença está presente em 25 a 40% das mu lheres inférteis, \nsendo que 30 a 50% das portadoras de endometriose têm dificuldade em ter filhos (Holoch e \nLessey, 2010). Até o presente momento, pouco é conhecido acerca dos mecanismos envolvidos \nna etiopatogênese da infertilidade relacionada a esta doen ça, especialmente nos casos de \nendometriose mínima e leve, em que não se observam alterações significativas da anatomia \npélvica.  \nAs técnicas de reprodução assistida (TRA) de alta complexidade têm sido cada vez mais \naplicadas na abordagem terapêutica da infertilidade relacionada a esta afecção. A introdução da \nfertilização in vitro (FIV) no tratamento da infertilidade secundária à endometriose tornou -se \n\n20 \n \n \n \numa importante ferramenta para o estudo dos efeitos potenciais da endometriose em alguns \nestágios específ icos do processo reprodutivo, incluindo a foliculogênese, a fertilização, o \ndesenvolvimento embrionário e a implantação.  \nSe por um lado há evidências de associação entre endometriose e infertilidade, por outro, \nencontramos resultados controversos acerca d os resultados da FIV em pacientes com \nendometriose, o que vem sendo foco de diversos estudos e hipóteses nos últimos anos (García -\nVelasco e Arici, 1999; Garrido et al., 2000; Barnhart et al., 2002; Al-Fadhli et al., 2006; Opoien \net al., 2012; Harb et al.; 2013, Barbosa et al., 2014; Senapati et al., 2016). Resultados conflitantes \nde alguns estudos têm sugerido a ocorrência de menores taxas de implantação e gestação em \nportadoras de endometriose, que poderiam ser decorrentes do comprometimento da qualidad e \noocitária e, consequentemente, embrionária, de defeitos endometriais e/ou anomalias da \ninteração entre o endométrio e o embrião (Barnhart et al., 2002; Al-Fadhli et al., 2006; Lin et al., \n2012).  \nOs achados conflitantes da presença de algumas alterações no endométrio eutópico de \npacientes com endometriose, poderiam explicar, pelo menos em parte, distúrbios na interação \nentre o embrião e o endométrio, gerando anomalias no processo de implantação (García -\nVelasco e Arici, 1999; Simón, 2000). Contudo, o achado de taxas de implantação semelhantes \nem mulheres com e sem endometriose que receberam oócitos de doadoras saudáveis, tem \nreforçado o papel crucial da qualidade embrionária no comprometimento da implantação \nverificado neste grupo de pacientes (Brizek et al., 1995; Pellicer et al., 1995; Garrido et al., \n2000; Pellicer et al., 2001; Katsoff et al., 2006). O comprometimento da qualidade embrionária \npode ser induzido tanto por defeitos relacionados à foliculogênese e qualidade oocitária, como \npor eventos poster iores à fertilização. Neste contexto, alguns autores sugerem alterações na \nqualidade do oócito como responsáveis pelo comprometimento (Brizek et al. , 1995) ou \ncompleto bloqueio do desenvolvimento embrionário (Pellicer et al., 1995) em mulheres com \nendometriose quando comparadas a controles saudáveis, reforçando o papel da piora da \nqualidade oocitária nos resultados dos procedimentos de reprodução assistida nestas pacientes.  \nSabemos que embriões de boa qualidade (aqueles com habilidade para implantar e \ndesenvolver adequadamente), originam-se de oócitos de boa qualidade, que, por sua vez, são \nprovenientes de folículos com um adequado meio ambiente, condicionado tanto pelo conteúdo \ndo fluido folicular, como pela influência das células vizinhas (Canipari et al., 2000; Gilchrist, \n2011).  \n\n21 \n \n \n \n \n1.3. Qualidade oocitária \n A qualidade oocitária resulta de um complexo e sincronizado processo de \ndesenvolvimento que tem duração de vários meses, desde a fase de folículo primordial até a \nfase de folículo pré -ovulatório (Pellicer et al .,1998; Garrido et al ., 2002). Os folículos que \niniciam esse processo o fazem inicialmente de modo gonadotrofina -independente e, \nposteriormente, gonadotrofina-dependente. Nessa última fase, oócito, células da granulosa e \nFSH interagem de forma sinérgi ca e a multiplicação das células da granulosa e o modo como \nrespondem ao FSH e, posteriormente, ao LH para a produção de esteróides intra-foliculares são \neventos fundamentais desse processo (Speroff e Fritz, 2005). Sabe -se que existem gap-\njunctions entre as células da granulosa e entre essas e o oócito (Furger et al., 1996), havendo, \nassim, interação através de moléculas sinalizadoras como o GDF -9 (fator de diferenciação de \ncrescimento 9) e o BMP -15 (proteína óssea morfogenética -15) (Albertini e Barrett, 20 03; \nCombelles et al ., 2004; Thomas e Vanderhyden, 2006; Hutt e Albertini, 2007). Existem \nevidências de que as células do cumulus ( CCs) contribuem para o processo de maturação \ncitoplasmática oocitária (Tanghe et al., 2002) através da rede de gap junctions entre as próprias \ncélulas do cumulus e entre essas e o oócito (Albertini, 2003; Combelles et al., 2004. Thomas e \nVanderhyden, 2006; Hutti e Albertini, 2007). Além disso, a presença das CCs é importante para \nque ocorra a fertilização (Tanghe et al., 2002) por atraírem espermatozóides selecionados e \npromoverem sua capacitação e penetração (Eisenbach, 1999). Por outro lado, deve-se enfatizar \nque as CCs protegem os oócitos de entrarem em apoptose induzida por estresse oxidativo \n(Tatemoto et al., 2000), que ocorre quando há uma grande quantidade de espécies reativas d e \noxigênio (EROs) ou nitrogênio (ERN) em relação aos antioxidantes disponíveis (Halliwell B., \n2007). Alguns estudos sugerem que a análise das CCs possa ser utilizada como preditor indireto \nda qualidade oocitária e dos resultados dos procedimentos de reprodução assistida, o que \npoderia ter distintas aplicações clínicas (Hamamah et al., 2006; Assou et al., 2006, 2008; Hamel \net al., 2008; Tesfaye et al., 2009; Haouzi e Hamamah, 2009).   \n \n1.4. Células da granulosa/cumulus e endometriose  \nAlguns estudos evidenciam incidência aumentada de síndrome do folículo luteinizado \nnão roto (LUF) e defeitos de fase lútea em mulheres com endometriose (Cheesman et al., 1983; \nHoltz et al., 1985; Saracoglu et al., 1985; Kaya e Oral, 1999 ). Alguns dados demonstram um \n\n22 \n \n \n \ndefeito da esteroidogênese das células da granulosa associado à endometriose, representada não \napenas pela redução da atividade basal da aromatase, mas també m pela menor produção de \nprogesterona tanto em ciclos estimulados quanto não estimulados (Harlow et al, 1996). Desse \nmodo, a disfunção ovulatória resultante da secreção alterada de esteróides ovarianos ou da \nfunção lútea inadequada pode ser importante na p atogênese da infertilidade associada à \nendometriose. Um defeito funcional do oócito devido à função folicular anormal pode ser \nresultado dessa disfunção ovulatória (Wardle et al., 1985).  \nA aromatase está presente nas células da granulosa e, de fato, exerc e um papel \nfundamental para o processo de maturação folicular e estabelecimento da qualidade oocitária \n(Erickson et al., 1989; Foldesi et al., 1998; Speroff e Fritz, 2005). Estudos in vitro, de cultivo \nde células da granulosa de mulheres com endometriose submetidas a ciclos de hiperestimulação \novariana controlada demonstraram que essas apresentam um comprometimento na atividade da \naromatase. Harlow e colaboradores (1996) pesquisaram a atividade da aromatase em pacientes \ncom endometriose mínima e leve através de cultura de células da granulosa na qual avaliaram \na produção de estrógeno frente à adição de testosterona ao meio de cultura. Estes autores \nencontraram redução da atividade da aromatase nas pacientes com endometriose em \ncomparação ao controle. Pesquisadores do mesmo grupo (Cahill et al ., 2003) utilizando a \nmesma técnica, constataram uma menor sensibilidade ao LH nas células da granulosa de \nmulheres com endometriose. \nAbreu e colaboradores (2006) encontraram redução na produção de estradiol nas células \nda granulosa murais luteinizadas in vitro, obtidas de mulheres com endometriose, após 24 horas \nde cultivo celular. Em outro estudo realizado por Abreu e colaboradores (2009) não se observou \ndiferença na expressão gênica da aromatase ( CYP19A1) em células murais luteinizadas de \nmulheres com endometriose e controles submetidas a técnica de reprodução assistida. Todavia, \nsegundo Barcelos e colaboradores  (2013) dados recentemente obtidos de nosso g rupo, \nevidenciaram que a expressão do gene CYP19A1, codificante da aromatase, é \nsignificativamente menor nas células do Cumulus oophorus  de mulheres inférteis com \nendometriose, quando comparadas a mulheres inférteis sem a doença, submetidas à estimulação \novariana para fertilização in vitro . Assim, sugere -se que o comprometimento da \nesteroidogênese ovariana participe da etiopatogênese da infertilidade relacionada à doença. \nTodavia, os mecanismos envolvidos na desregulação da esteroidogênese ovariana em \nportadoras de infertilidade relacionada à endometriose permanecem desconhecidos.  \n\n23 \n \n \n \n Se por um lado há indícios de que o comprometimento da esteroidogênese ovariana \npossa participar da etiopatogênese da infertilidade relacionada à endometriose, por outro \ntambém temos indícios de anomalias na foliculogênese e maturação oocitária relacionadas a \nesta doença (Barcelos et al., 2008; 2009). Alguns autores apontam para um possível atraso na \nmaturação do oócito (Barcelos et al., 2009), assim como, para a presença de estresse oxidativo \nno microambiente folicular dessas mulheres (Andrade et al., 2010; Da Broi et al., 2016). Sabe-\nse que diversas moléculas são responsáveis pela comunicação precisa entre CCs, entre oócito e \nCCs, assim como, por sua defesa antioxidante, a fim de garantir um adequado desenvolvimento \nfolicular com consequente ovulação de um oócito competente (Albertini et al., 2003; Assou et \nal., 2006). Estas moléculas são codificadas por genes específicos, cuja expressão deve ser \ncoordenada a fim de promover as funções fisiológicas esperadas neste microambiente.  \n \n1.5. Células do cumulus e expressão gênica \nApesar de ainda ser pouco explorada, a avaliação da expressão gênica em CC de \nmulheres inférteis com  endometriose tem sido utilizada em estudos que investigam os \nmecanismos envolvidos na infertilidade associada à doença. Nosso grupo foi pioneiro nesta \ntemática, demonstrando maior expressão do gene SOD1 em CC de pacientes inférteis com \nendometriose pélvica nos estadios avançados (III/IV), quando comparadas a pacientes inférteis \nsem endometriose e com endometriose pélvica em estadios iniciais (I/II). Estes re sultados \nsugerem uma tentativa de prevenção ao dano oxidativo oocitário desencadeado pela doença \n(Donabela et al ., 2015). Há, também, evidência de menores níveis do gene que codifica a \nCicloxigenase-2 ( PTGS2) nas CCs de mulheres inférteis com a doença, o q ue pode estar \nenvolvido no comprometimento da qualidade oocitária em pacientes com endometriose  (Da \nLuz, et al, 2017). Allegra e colaboradores (2014) analisaram o perfil de expressão gênica em \nCC de mulheres com endometriose severa utilizando a técnica de microarray realizada com \napenas um pool de amostras por grupo, controle e endometriose. Essa avaliação evidenciou \ngenes desregulad os e potencialmente associados à doença e à baixa taxa de fertilização de \npacientes com endometriose (Allegra et al., 2014). Em estudo recente, ao avaliar as CCs de \nmulheres com endometriose avançada com e sem endometrioma e controles inférteis através de \nsequenciamento de nova geração (RNA-Seq), nosso grupo evidenciou genes diferencialmente \nexpressos entre os grupos, sugerindo fortemente alterações nas CCs dessas pacientes com \npossível prejuízo para o desenvolvimento oocitário (Da Luz, et al., 2016). \n \n\n24 \n \n \n \n \n \n1.6. MicroRNAs e CCs \n O processo de expressão gênica é complexo e altamente controlado e regulado a nível \nde transcrição e tradução. Recentemente, tornou -se evidente que um grupo de genes não \ncodificantes de proteínas também atuam como reguladores essenciais da estabilidade da \nexpressão gênica (Ambros et al., 2007; Lee et al., 2006). Portanto, a regulação precisa desses \ngenes não codificantes é crucial para a adequada expressão de seus genes-alvo.  \n Os miRNAs representam uma classe de RNAs não -codificantes que possuem de 18 a \n24 pares de bases de nucleotídeos. Seu papel na regulação gênica consiste na sua ligação a uma \npequena sequência correspondente a região não traduzida 3´(3´UTR) do RNAm alvo especifico, \nocasionando um bloqueio na tradução proteic a ou a degradação do RNAm alvo (Ioiro et al., \n2005). Uma vez que os miRNAs podem regular mais de um alvo, estimativas indicam que um \núnico miRNA pode regular mais de 30% dos genes codificantes de proteína no genoma humano \n(Lewis et al., 2005), comprovando sua importância como regulador global da expressão gênica. \n Apesar de não terem suas funções totalmente esclarec idas, a descoberta dos miRNAs \natraiu a comunidade científica pelas evidências sugestivas de que essas moléculas apresentam \npapel fundamental em diversos processos biológicos. Em mamíferos, esses pequenos RNAs \nforam associados à regulação da proliferação ce lular, apoptose, diferenciação celular, \nhematopoiese, entre outras funções (Chen et al.,  2005; Brennecke et al.,  2003; Esau et al., \n2004). Alterações em miRNAs já foram associadas com várias doenças humanas (Singh et al., \n2008), incluindo doenças ginecológicas benignas, neoplasias ginecológicas e problemas de \nfertilidade do trato reprodutivo feminino (Carletti e Christenson, 2009). \n Nesse sentido, alterações nos mecanismos de regulação gênica dos microRNAs \npoderiam estar envolvidas na desregulação dos genes previamente identificados com expressão \naberrante em CCs de mulheres inférteis com a doença. Considerando o microambiente folicular \ne as funções das CCs, qualquer alteração nos mecanismos de controle pós -transcricionais \npoderia levar a anormalidades no desenvolvimento dos oócitos, induzir apoptose e prejudicar a \ncomunicação celular entre as células somáticas, afetando assim, o desen volvimento e \nrecrutamento dos folículos.  Como mencionado anteriormente, mulheres com endometriose \nparecem ter  uma fase folicular  mais longa  (Cahill et al.,  1997), uma taxa mais lenta de \ncrescimento folicular (Doody et al., 1998) e uma redução do folículo d ominante (Tummon et \n\n25 \n \n \n \nal., 1998), quando comparadas com mulheres inférteis sem causa aparente. Portanto, é possível \nque na endometriose a sequência dos eventos de maturação dos oócitos esteja comprometida \npela expressão alterada de moléculas cruciais, o que poderia ser decorrente de uma regulação \nanormal exercida pelos microRNAs corresppondentes, fato que precisa ser avaliado em estudos \ncom metodologias pertinentes (Teague et al., 2009).  \n Apesar de v ários estudos tentarem buscar um perfil diferencial de expressão de \nmiRNAs em tecidos endometriais eutópico e ectópico de mulheres com a doença através de \nanálises de bioinformática e dados de microarrays, (Ohlsson et al., 2009; Pan et al., 2007)  \n Assim, determinar o perfil di ferencial de miRNAs em células do Cummulus oophorus \nde pacientes inférteis com endometriose, submetidas à estimulação ovariana para a realização \nde injeção intracitoplasmática de espermatozoide (ICSI), pode ajudar a elucidar mecanismos \nmoleculares envolvidos no comprometimento da qualidade oocitária relacionado à doença, \nassim como identificar biomarcadores d e qualidade gamética e sucesso gestacional nessas \npacientes.  \n \n \n \n \n \n \n \n \n\n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \nObjetivos \n\n27 \n \n \n2. OBJETIVOS  \n1º. Comparar a expressão de 754 microRNAs em células do Cummulus (CCs) entre \nmulheres inférteis controles (fatores masculino e/ou tubário de infertilidade) , endometriose \npélvica estágios I/II e estágios III/IV submetidas à estimulação ovariana para a realizaçã o de \nTécnicas de Reprodução Assistida de alta complexidade; \n2º. Realizar uma análise in silico para enriquecimento das vias dos genes regulados pelos \nmiRNAs diferencialmente expressos entre os grupos e destacar as vias relacionadas à aquisição \nde competência oocitária possivelmente alteradas nas pacientes com a doença. \n \n \n \n \n \n\n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n Casuística e Métodos \n\n29 \n \n \n \n3. CASUÍSTICA E MÉTODOS \n3.1. Desenho do estudo, contexto e considerações éticas \nRealizou-se um estudo caso-controle prospectivo de fevereiro de 2013 a maio de 2014. \nEste estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital das Clínicas da \nFaculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP), Universidade de São Paulo ( USP) -SP \nprocesso CAAE nº 10735012.8.0000.5440. \nForam incluídas consecutivamente no presente estudo todas as mulheres submetidas à \nestimulação ovariana para a realização de ICSI, junto ao Setor de Reprodução Humana do \nDepartamento de Ginecologia  e Obstetrícia da FMRP -USP, que preencheram os critérios de \nelegibilidade abaixo descritos e manifestaram o desejo de participar do projeto, mediante a \nassinatura do termo de consentimento pós-informado. \nO estudo foi realizado junto ao Laboratório de Ginec ologia - Setor de Reprodução \nHumana do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia – FMRP-USP e Laboratório de \nBiologia Molecular do Laboratório Multiusuário, FMRP-USP. \n3.2. Pacientes \nAs pacientes tiveram seus prontuários avaliados de acordo com os critérios de \nelegibilidade e as consideradas elegíveis foram contatadas para a realização do convite e da \nentrevista inicial. Ao concordarem em participar do estudo, as pacientes foram acompanhadas \naté a data da captação. \nForam consideradas elegíveis as pacientes  com i dade menor que 40 anos, FSH do \nterceiro dia do ciclo menstrual ≤ 10 mUI/mL,  índice de massa corporal (IMC) menor ou igual \n30 kg/m 2, com ausência de doenças como diabetes mellitus ou quaisquer outras \nendocrinopatias, doença cardiovascular, dislipidemia, lúpus eritematoso sistêmico e outras \ndoenças reumatológicas, ausência de infecção pelo vírus HIV ou qualquer infecção ativa, \nausência de tabagismo ou o uso de medicações hormonais e antiinflamatórios hormonais e não-\nhormonais nos últimos seis meses, previa mente à programação para o procedimento de \nreprodução assistida. \nNo grupo controle, foram incluídas as pacientes submetidas à estimulação ovariana para \nrealização de injeção intracitoplasmática de espermatozóide, indicada pela  presença \nexclusivamente de fa tor masculino e/ou fator tubário (excluindo -se a presença de \nhidrossalpinge) e ausência de quaisquer doenças pélvicas associadas à infertilidade, quando da \nrealização da laparoscopia diagnóstica, utilizada como parte da propedêutica da investigação \n\n30 \n \n \n \nde infertilidade. No grupo endometriose I/II e III/IV, foram incluídas as pacientes submetidas \nà estimulação ovariana para realização de injeção intracitoplasmática de espermatozóide, \nindicada pela presença exclusivamente de endometriose, com diagnóstico de endometriose e \nclassificação do estágio da doença por videolaparoscopia realizada no Hospital de Clínicas da \nFaculdade de Medicina de Ribeirão Preto, segundo os critérios definidos pela American Society \nfor Reproductive Medicine (1997) e com ausência de qualquer tratamento clínico ou cirúrgico \npara a endometriose nos últimos seis meses. \nPara a caracterização clínica das pacientes foram coletados dados como : o tempo de \ninfertilidade; número de oócitos captados, maduros, injetados e fertilizados; taxa de fertilização; \nnúmero de embriões clivados, embriões formados e embriões transferidos. \n \n3.3. Protocolo de Estimulação Ovariana e Suplementação de Fase Lútea \nCom o objetivo de sincronizar e programar o início do ciclo de estimulação ovariana \ncontrolada foi utilizada a programação da menstru ação, que consiste em se administrar \nanticoncepcionais orais combinados diariamente, iniciados no período menstrual do ciclo \nprecedente até cinco dias antes do previsto para o início da estimulação ovariana. \nA hiperestimulação ovariana controlada foi inici ada cinco dias após a interrupção dos \ncontraceptivos orais combinados usados para a programação do ciclo. Todas as mulheres foram \nmonitorizadas apenas por ultrassonografia transvaginal (UStv) (Martins et al., 2014), submetidas \nao protocolo flexível com antagonista do GnRH e a estimulação ovariana controlada realizada \nde acordo com um dos dois protocolos descritos a seguir: \n- Protocolo flexível com antagonista  e alfacorifolitropina (Elonva®, Schering -Plough, \nBrasil). Cinco dias após a interrupção do contraceptivo oral combinado foi administrada a \nalfacorifolitropina na dose de 100 mcg para pacientes com até 60kg e 150 mcg para pacientes \ncom mais de 60kg. Seis dias após a administração da alfacorifolitropina foi realizado o primeiro \nUStv para monitoriz ação do ciclo. O bloqueio hipofisário foi realizado com antagonista do \nGnRH (Cetrotid ® ou Orgalutran ®), iniciado quando havia um  folículo com diâmetro médio \nmaior ou igual a 14 mm e mantido até o dia da administração da gonadotrofina coriônica humana \n(hCG) (Ovidrel®, Serono, Brasil). No oitavo dia após a administração da alfacorifolitropina, as \npacientes que não apresentaram critério para uso do hCG recombinante, iniciaram o uso diário \nde gonadotrofinas (150-300 IU/dia), usadas até a véspera do dia de uso do hCG.   \n\n31 \n \n \n \n- Protocolo flexível com antagonista  e FSH recombinante (FSHr) (Gonal -F®, Serono, \nBrasil; Puregon®, Organon, Brasil) .  Cinco dias após a interrupção do contraceptivo oral \ncombinado foi administrado FSHr, 150 a 300 UI por dia, durante os seis primeiros dias da EOC. \nA partir do sétimo dia EOC, a dose foi ajustada de acordo com o crescimento folicular , \nmonitorado com USTV diariamente ou em dias alternados e mantida até a véspera do dia de uso \ndo hCG . O bloqueio hipofisário foi rea lizado com antagonista do GnRH (Cetrotid ® ou \nOrgalutran®), iniciado quando havia um folículo com diâmetro médio maior ou igual a 14 mm  \ne mantido  até o dia da administração da gonadotrofina coriônica humana (hCG) (Ovidrel®, \nSerono, Brasil). \nQuando pelo menos dois folículos atingiram 17 mm de diâmetro médio, foi administrado \n250 µg de hCG recombinante às 22:00. A captação dos oócitos foi realizada 34 a 36h após a \nadministração do hCG recombinante.  \nA suplementação da fase lútea foi realizada com progesterona natural micronizada \n(Utrogestan®, Besins Healthcare, Brasil) por via vaginal na dose de 200mg, três vezes ao dia, a \npartir do dia da captação oocitária e mantida até a décima segunda semana da gestação, nas \npacientes que engravidaram. \n \n3.4. Captação Oocitária \nA captação dos oócitos foi realizada mediante prévia anestesia geral endovenosa com \npropofol (Diprivan®, Astra-Zeneca, Brasil) associado a citrato de fentanil (Fentanil®, Janssen-\nCilag, Brasil). A aspiração dos folículos por via endovaginal guiada por tran sdutor \nultrassonográfico transvaginal, foi realizada utilizando-se uma agulha de lúmen simples padrão, \ncom 300 mm de comprimento, 1,1 mm de diâmetro interno, duplo bizel cortante, ranhurado nos \ndois centímetros terminais para uma maior ecogenicidade (Labor atório CCD, França), com \npressão aspirativa artificial constante de 100 mmHg, por meio de bomba de sucção com \ncontrole eletrônico (Craft® Suction Pump, Rocket Medical, Inglaterra). Os folículos foram \naspirados em pool, ou seja, foi realizada a aspiração do maior número possível de folículos em \ncada punção, observando -se o esvaziamento completo de cada folículo e puncionando -se o \novário o menor número de vezes possível. A punção foi realizada sob aspiração contínua, \ntomando-se o cuidado de tirar a pressão durante a entrada e retirada da agulha na parede vaginal, \npara evitar aspiração de células vaginais.  \n\n32 \n \n \n \nPara a identificação e o isolamento dos complexos oócito-cumulus, o material aspirado foi \ntransferido para placas de Petri com 10 cm de diâmetro, previament e aquecidas em platina \ntérmica a 37°C, não contendo meio de cultivo. Depois de identificados, os complexos oócito \ncumulus (OC) foram isolados do fluido folicular (FF) e colocados em placa separada. Os \ncomplexos OC foram lavados cuidadosamente em meio de cu ltura Human Tubal Fluid-HEPES \n(HTF, Irvine Scientific), para a remoção de sangue e debris. \nTodo o manuseio dos oócitos foi realizado em capela de fluxo laminar (Veco Modelo \nHLFS 12), com a finalidade de manter o meio estéril. \n \n3.5. Células do Cummulus oophorus \nImediatamente após a identificação dos OC, os mesmos foram lavados cuidadosamente em \nmeio de cultura Human Tubal Fluid-HEPES (HTF, Irvine Scientific), para a remoção de sangue \ne debris. As CC foram separadas do ovócito através de microdissecção com a utilização de duas \nagulhas de insulina, colocadas no criotubo com RNAlaterR Solution (Ambion) e após 24 horas à \n4C de imersão nesta solução, as amostras foram armazenadas em nitrogênio líquido até a sua \nutilização como descrito a seguir. As CCs de todos os OC  obtidos de cada paciente eram \narmazenadas no mesmo criotubo.  \n \n3.6. ICSI e avaliação da qualidade embrionária \nOs oócitos maduros foram submetidos à ICSI 3 a 4 horas após a captação de oócitos e \ndepois de injetados, foram cultivados em gotas separadas. A fertilização foi avaliada \naproximadamente 16-18 horas após ICSI, caracterizada pela presença de dois pronúcleos e dois \ncorpúsculos polares. A qualidade embrionária foi analisada aproximadamente 43-45 horas após \nICSI (segundo dia de desenvolvimento -D2), baseada no número e na simetria dos blastômeros, \npercentual de fragmentação e presença ou ausência de multinucleação. Nos casos em que a \ntransferência embrionária não foi realizada em D2, a qualidade embrionária foi novamente \nanalisada aproximadamente 67 -69 horas após ICSI (D3) (Alpha Scientists in Reproductive \nMedicine and ESHRE Special Interest Group of Embryology, 2011) . A transferência \nembrionária foi realizada em D2 ou D3 de acordo com as considerações individualizadas para \ncada caso. \n \n\n33 \n \n \n \nMetodologias \n3.7. Isolamento RNA total \n O RNA total foi extraído de células do cumulus usando o mirVana™ miRNA Isolation \nKit (Ambion/ThermoFisher, USA), seguindo as instruções do fabricante (protocolo em anexo \n– ANEXO 2). Em seguida, foi realizada a quantificação por fluorimetr ia do RNA total no \nequipamento Qubit® Fluorometer utilizando o Qubit® RNA HS Assay Kit (Life \nthecnology/ThermoFisher Scientific, USA). \n \n3.8. Transcrição Reversa  \n Foram realizadas duas sínteses de cDNA da mesma amostra com o conjunto de \nreagentes TaqMan® MicroRNA Reverse Transcription Kit e Megaplex™ RT Primers (Applied \nBiosystems/ThermoFisher Scientific, USA). Na primeira síntese utilizou-se um pool de primers \nA contendo 377 microRNAs alvos e 4 controles, e na segunda, um pool B contendo outros 377 \nmicroRNAs alvos e os mesmos 4 controles. Foi preparada uma reação contendo: 0,8µl \nMegaplex RT Primers A/B (10x), 0,20 µl dNTPs with dTTP (10mn), 1,50 µl Multi Scribe \nReversa (75U), 0,80 µl 10x RT Buffer, 0,90 µl MgCl 2 (25mm), 0,10 µl RNAse Inibitor, 0,20 \nµl água livre de nucleases e 3 µl da amostra (10 ng de RNA total). Logo em seguida, o mix de \nreação foi incubado por 5 minutos no gelo e submetido às seguintes condições de ciclagem: 40 \nciclos de 16ºC por 2 minutos, 42ºC por 1 minuto e 50º por 1 segundo, 1 ciclo de 85ºC por 5 \nminutos e 4ºC infinito no termociclador Veriti Thermal Cycler (Applied \nBiosystems/ThermoFisher Scientific, USA).  \n \n3.9. Pré-Amplificação do cDNA  \nA reação de pré -amplificação do cDNA foi realizada utilizando -se o conjunto de \nreagentes TaqMan® PreAmp Master Mix, Megaplex PreAmp Primers Human Pool A e \nMegaplex PreAmp Primers Human Pool B (Applied Biosystems/ ThermoFisher Scientific, \nUSA). Para o preparo da reação utilizou -se os seguintes reagentes: 12,5 µl TaqMan PreAmp \nMaster Mix (2x), 2,5 µl Megaplex PreAmp Primers A ou B (10x), 2,5 µl de água livre de \nnucleases e 7,5 µl de cDNA. Após a incubação do mix de reação por 5 minutos em temperatura \nambiente, este foi submetido às seguintes condições de ciclagem: 1 ciclo de 95ºC por 10 \nminutos, 55ºC por 2 minutos, 72ºC por 2 minutos, 12 ciclos de 95º por 15 segundos e 60ºC por \n4 minutos, 1 ciclo 99,9ºC por 10 minutos e 4ºC infinito no termociclador Veriti Thermal Cycler \n(Applied Biosystems/ ThermoFisher Scientific, USA).  \n\n34 \n \n \n \n \n3.10. PCR em Tempo Real Quantitativo (qPCR) de microRNA  \nO TaqMan®Array Human MicroRNA Cards A e B abrange um total de 754 alvos \nespecíficos para microRNAs do genoma humano baseados no banco de dados do Sanger \nmiRBase v14. Cada card (A ou B) contém 4 controles (3 controles enógenos  candidatos - \nRNU44, RNU48, U6 e 1 controle negativo - ath-mir-159a) e 377 microRNAs alvos. As figuras \n1 e 2 apresentam, respectivamente, o desenho dos cards A e B com o nome dos microRNAs \nanalisados. \nPara as reações de qPCR foram utilizados os seguintes r eagentes: 450 µl de TaqMan® \nUniversal Master Mix II no UNG (Applied Biosystems), 50 µl do produto da Pré – \nAmplificação A ou B na diluição de 1:4 e 400 µl de água livre de nucleases. Pipetou-se 100 µl \ndeste preparo em cada um dos 8 reservatórios do card, e  esta solução foi distribuída \nhomogeneamente em cada poço por centrifugação a 1200 rpm por 1 minuto (3 vezes). A reação \nde amplificação dos microRNAs ocorreu na seguinte condição de ciclagem: 1 ciclo 95ºC por \n10 minutos, 40 ciclos 95ºC por 15 segundo e 60ºC por 1 minuto no equipamento ViiA™ 7 Real-\nTime PCR System (Applied Biosystems/ ThermoFisher Scientific, USA). \nOs resultados de amplificação foram analisados no software Thermo Fisher Cloud.  \nComo controle de qualidade do RNA foi utilizad a como parâmetro  a amplificação dos \nmicrosRNAs RNU44, RNU48, U6 (variações de 12 a 18 Cts). Os microRNAs que apresentaram \nCts (ciclo threshould) maiores ou iguais a 36 ciclos foram considerados como não detectados \n(Vandesompele et al ., 2009) e foram excluídos das análises todos os microRNAs que não \namplificaram (não det ectados) em pelo menos 50% das amostras por grupo . A amostra \nreferência (calibrador) deste estudo foi elaborada com a mistura de cDNA pré -amplificado de \ncada amostra do grupo controle, formando-se, assim, um pool com 5 amostras. Os microRNAs \nque não amplificaram na amostra de referência também foram excluídos das análises.  Como \nestratégia de normalização dos dados, utilizou -se o método de normalização global \nrecomendado por Vandesompele e cols (2009). Resumidamente, nesta normalizaç ão os alvos \nexpressos em todas as amostras são encontrados e então, usa-se a mediana dos Cts destes alvos \ncomo fator de normalização para calcular a quantificação relativa (RQ) baseada no método 2 -\nCt (Livak and Schmittgen, 2001). Os microRNAs RNU44, RNU48, U6 não foram utilizados \nneste cálculo de normalização uma vez que não foram adotados como genes de referencia  \n(Vandesompele et al., 2009).  \n\n35 \n \n \n \n \nFigura 1. MicroRNAs analisados no experimento TaqMan®Array Human MicroRNA Cards A. \n \n \n \n \n \n\n\n36 \n \n \n \n \n \nFigura 2. MicroRNAs analisados no experimento de TaqMan®Array Human MicroRNA Cards B\n\n\n37 \n \n \n \nCasuística \nConsiderando os restritivos critérios de elegibilidade, a dificuldade esperada em obter \namostras satisfatórias e por se tratar de estudo inédito, sem dados prévios passíveis de estimar \nmédias e desvios -padrão dos microRNAs avaliados, propusemos um tamanho amostral que \npermite identificar ou descartar uma grande diferença entre os grupos (Cohen, 1988).  \nUm n amostral de 5 pacientes por grupo (controle, endometrioses I/II e endometrioses \nIII/IV) é suficiente para descartar uma diferença de 2,42 desvios-padrão (large effect size) com \num poder de teste de 90% e alfa de 5% ou uma diferença de 2,09 desvios-padrão para um poder \nde teste de 80% e alfa de 5%. Essa análise de sensibilidade foi realizada no programa G Power \nconsiderando o teste de Mann Whitney. \n \n3.11. Análise estatística  \nAs variáveis (idade, IMC, tempo de infertilidade, número oócitos captados, número de \noócitos maduros, número de oócitos injetados, número de oócitos fertilizados, taxa fertilização, \nnúmero de embriões clivados, taxa de clivagem, número de embriões formados),  foram \nrepresentadas pela mediana e intervalo interquartil e apresentadas de modo descritivo.  \nA expressão dos microRNAs (valores de RQ) foi representada pela mediana e intervalo \ninterquartil. Foi utilizado o teste não-paramétrico de Kruskal-Wallis para verificar a existência \nde diferença na expressão (valores de RQ) dos microRNAs analisados nos diferentes grupos \n(Controle, Endometriose I/ II e endo metriose III/ IV). A hipótese nula testada foi de que as \npopulações de cada grupo provem da m esma distribuição, ou seja, tem a mesma forma e \ndispersão. Quando a hipótese nula foi rejeitada foi utilizado o pós -teste de Dunn. Foi \nconsiderado significativo p<0,05. Estes procedimentos foram implementados no programa R \nversão 3.2.2.  \n \n\n38 \n \n \n \n3.12. Análise de enriquecimento \n A pesquisa de vias em que os genes regulados pelos microRNAs identificados como \ndiferencialmente expressos entre os grupos foi realizada por meio da ferramenta DAVID, com \nbase na Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG). \n\n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \nResultados \n\n40 \n \n \n \n4. RESULTADOS \n4.1. Fluxograma do estudo \nNo período de fevereiro de 2013 a maio de 2014 foram analisados 651 prontuários de \nmulheres que participaram do Programa de Reprodução Assistida do Hospital Universitário da \nFaculdade de Medicina de Ribeirão Preto e foram submetidos à estimulação ovariana para ICSI. \nDestas pacientes 520 não atenderam os critérios de elegibilidade, sendo 30 exclusivamente por \napresentarem idade superior a 40 anos  e 490 por apresentarem  outros fatores ou fatores \nassociados (hipertensão arterial, uso de medicamentos, tabagista, uso de álcool, obesidade, \noutros fatores de infertilidade, infertilidade sem causa aparente , entre outros). Assim, as 131 \nelegíveis para participação no estudo foram entrevistadas, 47 pacientes não aceitaram participar \nda pesquisa e 84 assinaram o TCLE (Anexo 1), sendo 26 pacientes do grupo endometriose I/II, \n34 pacientes do grupo endometriose III/IV e 24 pacientes do grupo controle. Das 84 pacientes, \n30 não foram submetidas à captação de oócitos, sendo  2 por motivos financeiros (ausência de \nrecursos financeiros para aquisição das medicações usadas para estimulação ovariana), 24 por \nausência de resposta a estimulação ovariana, 3 pacientes por uso incorreto da medicação, 1 por \nexames alterados e outras 14 pacientes não entraram no estudo devido a diferentes protocolos \nde estimulação  ovariana. Desta forma, obtivemos CCS doadas por 40 pacientes, sendo 11 \npacientes com endometriose I/II, 16 pacientes com endometriose I/II e 13 pacientes controles. \nDestas, foram excluídas 25 pacientes sendo, 6 pacientes endometriose I/II, 11 pacientes \nendometriose III/IV e 8 pacientes controle, devido à baixa quantificação de RNA obtida. Sendo \nassim, foram analisadas CCs de 5 pacientes com endometriose I/II, 5 pacientes endomet riose \nIII/IV e 5 pacientes controles, que tiveram amostras adequadas para dar seguimento ao estudo \n(Figura 3). \n \n \n\n41 \n \n \n \nAnalisados \nAvaliadas para Elegibilidade \n (n =  651)  \nNão elegíveis ( n = 520) \n- Idade > 40 anos (n = 30) \n- Outros fatores (n = 490) \nHipertensão arterial, uso de medicamentos, tabagista, uso de \nálcool, obesidade, fatores de infertilidade, ESCA entre outros. \nElegíveis (n= 131) \nIncluídas ( n= 84) \nEndometriose I/II (n =  26) \nEndometriose III/IV(n =  34) \n Controle(n =  24) \nEndometriose I/II (n =  26) \n Endometriose III/IV(n =  34) \n Doadoras CCs (n =  24) \nEndometriose III/IV(n =  5) \nEndometriose I/II(n =  5) \n Controle (n =  5) \nExcluídas (n=21)  \n- 1 exames alterados \n- 9 má resposta \n- 5 pacientes devido ao \nprotocolo de estimulação \n- 6 amostras com baixa \nquantificação de RNA \nExcluídas (n=29)  \n- 3 uso incorreto da medicação \n- 1 problemas financeiros \n- 9 má resposta \n- 5 pacientes devido ao protocolo \nde estimulação \n- 11amostras com baixa \nquantificação de RNA. \nExcluídas (n=19)  \n- 6 má resposta \n- 1 problemas financeiros \n- 4 pacientes devido ao \nprotocolo de estimulação \n- 8 amostras com baixa \nquantificação de RNA \nRecrutamento \nIncluídas \nSeguidas \nFigura 3. Fluxograma do estudo. \n- 47 não aceitaram \nparticipar \n\n42 \n \n \n \n \n4.2. Caracterização dos grupos \nAs pacientes do grupo controle foi composto por 5 pacientes sendo 3  pacientes com \nfator tubário bilateral e 2 pacientes com fator masculino. O grupo endometriose I/II foi \ncomposto por 3 pacientes com endomotriose leve e 2 pacientes com endometriose minima \nassociada a fator masculino. O grupo de endometriose III/IV foi composto por 5 pacientes com \nendometriose sendo 2 pacientes com endometriose avaçanda e 3 pacientes com endometriose \nsevera. Todas as pacientes do grupo endometriose III/IV não apresentavam imagem no US \ntransvaginal sujetiva de endometrioma ovariano no ciclo que foram obtidas as células do \ncumulus. \nOs dados clínicos das pacientes controle, endometriose I/II e endometriose III/IV estão \nrepresentados na Tabela 1.  \n \nTabela 1. Caracterização clínica, resposta à estimulação ovariana controlada e resultados de \nICSI de pacientes inférteis controles, com endometriose pélvica I/II e endometriose III/IV. \n   Variável Controle \nEndometriose \n I/ II \nEndometriose \nIII/ IV \nIdade (anos)  29 (28 ;33) 37 (35;38) 34 (28;35) \nIMC 22,01 (20,98;27,18) 23,73 (22,58;26,89) 24 (23,5;26,33) \nTempo de infertilidade (meses) 78 (48;89) 96 (72;188) 54 (48 ;89) \nNúmero oócitos captados 11 (10 ; 12) 4 (4;6) 8 (5;8) \nNúmero de oócitos maduros 8 (6; 9) 4 (3 ;4) 7 (5;7) \nNúmero de oócitos injetados 8 (6;9) 4 (3;4) 7 (5;7) \nNúmero de oócitos fertilizados  7 (5;8 ) 4 (3;4) 5 (3; 6) \nTaxa fertilização  88 (87,50 ; 90) 100 (100;100) 85,71 (71,42;100) \nNúmero de embriões clivados  5 (4 ;6) 4 (2 ;4) 4 (3 ; 4) \nTaxa de clivagem (%)  100 (85,71;100) 100 (89;100) 80 (66,67; 100) \nNúmero de embriões formados 2 (2;3) 2 (2;4) 4 (2; 4) \nNúmero de embriões transferidos  2 (2;2) 2 (2;2) 2 (0; 2) \n            Nota. Dados apresentados como mediana (intervalo interquartil).  \n\n43 \n \n \n \n \n1. Resultados referentes ao objetivo 1: Comparar a expressão de 754 microRNAs em \ncélulas do Cummulus (CCs) entre mulheres inférteis controles (fatores masculino e/ou \ntubário de infertilidade), endometriose pélvica estágios I/II e estágios III/IV submetidas \nà estimulação ovariana para a realização de técnicas de Reprodução Assistida (RA) de \nalta complexidade \n \nDos 754 microRNAs  alvos analisados no PCR em tempo real, 350  miRNAs foram \nexcluídos por não amplificarem em 50% das amostras por grupo e 1 microRNA por não \napresentar amplificação na amostra de referência. Desta forma, analisamos a quantificação \nrelativa (RQ) de um total de 404 microRNAs (Anexo 3).  \nApós a análise do perfil de expressão dos 404 microRNAs em CCs de pacientes inférteis \ncontroles e com endometriose I/II e III/IV por TaqMan Array cards , 09 microRNAs \napresentaram uma diferença significativa de expressão (Tabela 2). \nAo comparar-se endometriose I/II e controle, os microRNAs hsa-let-7f-1#, hsa-miR-\n1291, hsa-miR-140-5p, hsa-miR-218, hsa-miR-30b e hsa-miR-629-5p foram menos expressos \nnas pacientes com endometriose I/II em relação as pacientes controles. \nAo comparar -se endometriose III/IV e controle, os microRNAs hsa -miR-1291, hsa -\nmiR-187-3p, hsa -miR-30b, hsa -miR-532-3p e hsa -miR-629-5p foram menos expressos nas \npacientes com endometriose III/IV em relação as pacientes controles. \nOs microRNAs, hsa-miR-1291, hsa-miR-30b e hsa-miR-629-5p foram menos expressos \ntanto no grupo endometriose I/II como no grupo endometriose III/IV quando comparados ao \ngrupo controle.  \nAo comparar -se os grupos endometriose I/II e endometriose III/IV entre s i, os \nmicroRNAs hsa -miR-187-3p e hsa -miR-532-3p foram menos expressos nas pacientes com \nendometriose III/IV. Por outro lado, os microsRNAs hsa-let-7f-1# e hsa -miR-362-3p foram \nmais expressos nas pacientes com endometriose III/IV quando comparadas às pacien tes com \nendometriose I/II. \n \n\n44 \n \n \n \n \nTabela 2. Perfil diferencial de microRNAs expressos em células do cumulus  de \nmulheres inférteis sem endometriose e com endometriose estágios I/II e III/IV. \nMicroRNA \nControle  \nMediana (IIQ) \nEndometriose \nI/II Mediana \n(IIQ) \nEndometriose III/IV \nMediana (IIQ) \nExpressão \ndiferencial (C \nx EI/II) \nExpressão \ndiferencial \n(C x \nEIII/IV) \nExpressão \ndiferencial \n(EI/II x \nEIII/IV) \nhsa-let-7f-1# 3.37 (1.51;4.22) 1.08 (0.26 ; 1.18) 4.78 (3.09;-7.94) down ... up \nhsa-miR-1291 0.91 (0.32 ; 1.19) 0.06 (0.03 ; 0.09) 0.13 (0.09 ;0.23) down down ... \nhsa-miR-140-5p 1.03 ( 0.88 ; 1.38) 0.61 (0.55 ;0.77) 0.71 (0.61;0.89) down ... ... \nhsa-miR-187-3p 2.32 (1.02 ; 6.73) 2.59 (1.27 ;3.83) 0.10 (0.05 ; 0.55) ... down down \nhsa-miR-218 0.25 (0.21 ;0.75) 0.16 (0.14 ;0.16) 0.17 (0.15 ; 0.30) down ... ... \nhsa-miR-30b 0.56 (0.55;0.82) 0.49 (0.19 ; 0.49) 0.24 (0.18 ; 0.27) down down ... \nhsa-miR-362-3p 1.97 (1.00 ; 2.31) 0.53 (0.23 ;1.26) 4.06 (2.79 ;6.91) ... ... up \nhsa-miR-532-3p 1.27 (1.25 ; 1.85) 1.16 (1.14 ; 1.48) 0.11 (0.02 ;0.34) ... down down \nhsa-miR-629-5p 1.95 (1.56 ; 3.04) 0.79 (0.36 ; 1.12) 0.52 (0.47;1.07) down down ... \nNota. C: controle. EI/II: endometriose estágios I/II. EIII/IV: endometriose estágios III/IV. Os valores \nestão expressos em Mediana (intervalo interquartil - IIQ). Valores de p < 0,05 foram considerados \nestatisticamente significativos. Utilizado o pós-teste de Dunn. \n \n2. Realizar uma análise in silico para enriquecimento das vias dos genes regulados pelos \nmiRNAs diferencialmente expressos entre os grupos e destacar as vias relacionadas à \naquisição de competência oocitária possivelmente alteradas nas pacientes com a \ndoença \n \n4.2.1. Controle versus endometriose estágios I/II: \n \nOs microRNAs hsa-lef-7f-1#, hsa-miR-1291, hsa-miR-140-5p, hsa-miR-218 hsa-miR-\n30b e hsa -miR-629-5p regulam um total de 2048 genes  validados. Destes, 1558 não  se \nencontram em vias descritas e 490 genes participam de 57 diferentes vias do KEGG. D ez vias \nforam consideradas de interesse para este estudo por terem possível papel na função das CCs e \nna aquisição de competência oocitária (Tabela 3). \n\n45 \n \n \n \n \n \nTabela 3. Vias gênicas relacionadas a comparação controle versus endometriose estágios \nI/II reguladas pelos microRNAs desregulados (hsa-lef-7f-1#, hsa-miR-1291, hsa-miR-140-\n5p, hsa-miR-218 hsa-miR-30b e hsa-miR-629-5p). \n \nVia \nGenes envolvidos \nVia de sinalização p53 \n \n \nATM,ATR, MDM2, MDM4, PERP, CASP3, CCNB2, \nCCND1,CCND, CCNE2, CCNG1, CDK6, CDKN1A \nVia de sinalização Wnt \n \nAPC, CREBBP, CXXC4, EP300,WNT5A,ROCK2, \nVANGL2, WNT7B, AXIN1, CSNK1E, CHD8, CCND1, \nCCND3, DKK2, DVL3, FZD4, FZD5, FZD6, FZD9, \nGSK3B, GPC4, LEF1, MAPK8, NFATC3, PPARD, \nPRICKLE1,  PRICKLE1, PRKCA, PPP3CB, RHOA, \nSOST, SFRP2, TP53, MYC \nVia de sinalização Ras ABL1, BCL2L1, BRAP, ETS2, GNB1, GNB4, GNG5, \nGAB1, GAB2, MET, RAP1B, RASGRP3 ,RALA, RASA4, \nSHC1, ANGPT4, CALM1,CSF1, .EFNA1, EGFR, FGF2, \nFGF9, IKBKB, IGF1R, IGF1, KSR1, KSR2, MAPK8, \nNRAS, PAK2, PLCE1, PLCG2, PDGFRA, PDGFRB, \nPDGFB,PRKCA, PRKCA, RHOA, STK4, SYNGAP1, \nVEGFA,  VEGFC \nJunções aderentes \n \nCREBBP ,EP300, MET,WASL, ACTB, ACTN1, CTNNA1, \nCTNND1, EGFR, IGF1R, LEF1, PARD3 ,PTPRB, RHOA,  \nSNAI1, SNAI2, TGFBR1, VCL \nVia de sinalização  PI3K-Akt BCL2L1, BCL2L11 ,BCL2, GNB1, GNB4, GNG4, GNG5, \nJAK1, MDM2, MET, ANGPT4, CREB1, CREB3L1, \nCOL4A1, COL5A1, COL5A1, CSF1, CCND1, CCND3, \nCCNE2, CDK6, CDKN1A, CDKN1B, EFNA1, EGFR, \nFGF2, FGF9, FN1, FOXO3, GSK3B, HSP90B1 ,IKBKB, \nIGF1R, IGF1, ITGA3, ITGAV, ITGB1, ITGB3, IFNAR2, \nLAMB3, LAMC1, MTOR, NRAS, PDGFRA, PDGFRB, \nPDGFB, PDGFB, PRLR, PRK CA, PPP2CB, PPP2R5E, \nPPP2R2A, THBS1, TP53,YWHAB, YWHAQ, YWHAZ, \nMYC, VEGFA \n  \n\n46 \n \n \n \n \nVia Genes envolvidos \nVia de sinalização Rap1 CRKL,GNAI2,GNAS,MET,RAP1B,RASGRP3,RALA,ACT\nB,ANGPT4,CALM1,CTNND1,CSF1,EFNA1,EGFR,FGF\n2,FGF9,FPR1,IGF1R,IGF1,ITGB1,ITGB3,MAP2K3,NR\nAS,PARD3,PLCE1,PDGFRA,PDGFRB,PDGFB,PFN2,P\nRKCA,RHOA,SIPA1L2,SIPA1L2,TLN1,THBS1,VEGFA, \nVEGFC \nVia de sinalização FoxO APC, CRKL, GN A12, GNA13 ,ROCK2, WASL ,ABI2, \nACTB, ARPC1B, ARPC3, ACTN1, EGFR, FGF2, FGF9, \nFN1, ITGA3, ITGAV, ITGB1, ITGB3, NRAS, PAK2, \nRAC1, PIP4K2A, PIP4K2B, PDGFRA, PDGFRB, \nPDGFB, PFN2, PPP1CC, PPP1R12A, PPP1R12B, RDX, \nRHOA, SSH1, VAV2, VCL \nVia de sinalização ErbB \n \n \nABL1,CRKL,CBL,GAB1,SHC1,CDKN1A,CDKN1B,EGF\nR,GSK3B,MTOR,MAPK8,MAP2K7,NRAS,PAK2,PLCG2,\nPRKCA,TGFA, MYC \nVia de sinalização MAPK PFKFB3, ELAVL1 ,RAB10, STRADB, ACACA, ADIPOR2, \nADIPOQ, CREB1, CREB3L1, CCND1, FOXO3, HNF4A, \nIGF1R, IGF1, MTOR, PPARG, PRKAG1, PPP2CB, \nPPP2R5E, PPP2R2A, PPP2R1B,  SCD5. \nMetabolismo de ácidos graxos ELOVL5 ,ELOVL6, ACAA2, ACACA, ACADL, EHHADH, \nFADS1, FADS2, HSD17B12, MECR , SCD5 \n \n4.2.2. Controle versus endometriose estágios III/IV \nOs microsRNAs hsa-miR-1291, hsa-miR-187-3p, hsa-miR-30b, hsa-miR-532-3p e hsa-\nmiR-629-5p regulam um total de 1134 genes validado s e, destes, 989 não foram descritos em \nnenhuma via, sendo que 145 genes foram enriquecidos em 17 diferentes vias do KEGG. Destas, \n5 vias são de interesse para o estudo pelo seu possível papel na função das CCs e na aquisição \nde competência oocitária. (Tabela 4). \n \n \n \n \n\n47 \n \n \n \nTabela 4: Vias gênicas relacionadas a comparação controle versus endometriose estágios III/IV \nreguladas pelos microRNAs desregulados (hsa-miR-1291, hsa-miR-187-3p, hsa-miR-30b, hsa-\nmiR-532-3p e hsa-miR-629-5p). \nVia Genes envolvidos \nApoptose ATM,BCL2,CFLAR,DFFA,TNFRSF10B,TNFRSF10D,XIAP,CAS\nP3,CYCS,TNF e TP53 \nVia de sinalização p53 \n \n \nATM,PERP,CASP3,CCNE2,CDK2,CYCS,IGF1,PPM1D,RRM2,S\nERPINE1 e TP53 \nVia de sinalização Rap1 CRKL,GNAI2,GNAS,RAP1B,RASGRP3,RAPGEF6,ANGPT4,CTN\nNB1,CTNND1,CSF1,GRIN2B,IGF1,ITGB3,PARD3,PLCE1,PDG\nFRA,PDGFRB,SIPA1 e TLN1 \nVia de sinalização Wnt \n \nCXXC4,ROCK2,VANGL2,WNT7B,CAMK2G,CSNK1E,CTNNB1,\nFRAT2,GPC4,MAPK8,PRICKLE1,PPP3CB,PPP3R1,PPP3R2, \nTP53 \nMetabolismo de ácidos graxos ELOVL5,ACAA2,ACADL,ACSL6,EHHADH,HSD17B12, SCD5 \n \n4.2.3. Micros comuns das comparações controle versus endometriose estágios I/II e  \ncontrole verus endometriose estágios III/IV \nOs microsRN As hsa -miR-1291, hsa -miR-30b e hsa -miR-629-5p são comuns nas \ncomparações controle x endometriose I/II e controle x endometriose III/IV, sendo menos \nexpressos tanto na doença inicial como na avançada. Esses microRNAs regulam 934 genes e, \ndestes, 78 genes são enriquecidos em 8 diferentes vias do KEGG, sendo 3 vias focos de interesse \ndeste estudo (Tabela 5). \n \n \n \n \n\n48 \n \n \n \nTabela 5: Vias gênicas relacionadas a comparação controle versus endometriose estágios I/II e controle \nversus endometriose estágios III/IV reguladas pelos microRNAs desregulados (hsa-miR-1291, hsa-miR-\n30b e hsa-miR-629-5p). \nVia Genes envolvidos \nApoptose ATM,BCL2,CFLAR,DFFA,TNFRSF10B,TNFRSF10\nD,XIAP,CASP3, TP53 \nVia de sinalização p53 \n \n \nATM,PERP,CASP3,CCNE2,IGF1,PPM1D,RRM2,SE\nRPINE1, TP53 \nMetabolismo de ácidos graxos ELOVL5,ACAA2,ACADL,EHHADH,HSD17B12,SC\nD5 \n \n4.2.4. Endometriose estágios I/II versus endometriose estágios III/IV \nAo comparar -se os grupos endometriose I/II e endometriose III/IV entre si, os \nmicroRNAs hsa-let-7f-1# e hsa-miR-362-3p apresentaram-se mais expressos e os microRNAs \nhsa-miR-187-3p e hsa-miR-532-3p menos expressos na doença avançada. Analisando os genes \nregulados pelos microRNAs identificados, 18 genes foram comuns a micros mais e menos \nexpressos, de modo que foram excluídos da análise.   \n Os microsRNAs hsa-let-7f-1# e hsa-miR-362-3p, estão mais expressos na endometriose \nIII/IV, regulam 916 genes e, destes, 152 genes foram enriquecidos em 37 diferentes vias do \nKEGG. Destas, 4 vias são de interesse para o estudo (Tabela 6) por seu possível papel na função \ndas CCs e desenvolvimento oocitário. \n \n \n \n \n \n\n49 \n \n \n \nTabela 6 . Vias gênicas dos genes de interesse relacionadas a comparação endometriose \nestágios I/II versus endometriose estágios III/IV relacionados aos microRNAs (let-7f-1# e \nhsa-miR-362-3p). \nVia Genes envolvidos \nVia de sinalização Jak-STAT \n \nMPL,CCND1,IFNLR1,IL13,IL5RA,IL6ST,PIK3CG,P\nIK3R1,PIAS1,STAT2,STAM,SOCS1,SOCS3,SOCS7,\nMYC \nVia de sinalização FoxO FASLG,MDM2,SMAD2,ATG12,CCNB2,CCND1,CD\nKN1A,CDKN1B,IGF1R,IRS1,PIK3CG,PIK3R1,SOD\n2, TGFBR1 \nVia de sinalização Wnt \n \nBAMBI,VANGL1,WNT7A,WNT9A,CCND1,DAAM2,\nDVL3,FZD2,FZD4,FZD5,FZD9,GSK3B,GPC4, \nMYC \nVia de sinalização ErbB \n \nCRK,CDKN1A,CDKN1B,GSK3B,MAP2K7,PAK6,PI\nK3CG,PIK3R1,PLCG2,MYC \n \nPor outro lado, os microRNAs hsa-miR-187-3pe hsa -miR-532-3p, que estão menos \nexpressos na endometriose III/IV , regulam 203 genes e estes não se encontram descritos em \nvias. \nNa tabela 7, encontram-se descritas todas as vias relacionadas aos microRNas que foram \nsignificativos para este estudo. \n \n \n \n \n \n \n \n\n50 \n \n \n \nTabela 7. Descricão das vias metabólicas relacionadas aos genes-alvo dos microRNAs (miRNAs)  \n             Vias                                                                                     Descrição \nVia de sinalização p53 \n \nA proteína p53 é um ativador transcricional, resultando em parada do ciclo celular, senescência celular ou apoptose.  A \nativação desta via é induzida por uma série de sinais, incluindo danos ao DNA, estresse oxidativo e ativação de oncogenes  \nVia de sinalização Wnt \n \nEsta via está relacionada a processos de desenvolvimento básicos como destino celular, proliferação e controle da divisão celular \nassimétrica embrionária e consiste em uma  cascata de sinalização celular. Existem três vias Wnt diferentes: a via canônica, a \nvia de polaridade celular planar e a via Wnt/Ca2+. A via canônica está associada à estabilização do citoesqueleto e proliferação \ncelular, enquanto a via de polaridade está relacionada à adesão celular, ao controle da migração e da orientação celulares e a via \ndo cálcio está relacionada ao aumento do Ca2+ livre intracelular e ativação de quinases \n. \nVia de sinalização Ras As proteínas Ras são GTPases que funcionam como comutadores moleculares para vias de sinalização que regulam a \nproliferação celular, sobrevivência, crescimento, migração, diferenciação celular. Tem relação com a via PI3K -Akt. \n \nJunções aderentes \n \nAs junções aderentes são importantes para manter a arquitetura do tecido e a polaridade celular e podem limitar o movimento \ncelular e a proliferação. As alterações no estado de fosforilação da beta-catenina afetam a adesão célula-célula, a migração \ncelular e o nível de sinalização da beta-catenina. Possui relação com a via Wnt. \nVia de sinalização  PI3K-Akt É ativada por muitos tipos de estímulos celulares ou insultos tóxicos e regula funções celulares fundamentais tais como \ntranscrição, tradução, proliferação, crescimento e sobrevivência \n \nVia de sinalização Rap1 Rap1 é uma pequena GTPase que controla diversos processos, tais como adesão celular, formação de junção célula -célula e \npolaridade celular. \n\n51 \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n                     Vias                                                                                    Descrição \nVia de sinalização FoxO Regula a expressão de genes em eventos fisiológicos celulares incluindo apoptose, controle do ciclo celular, \nmetabolismo da glicose, resistência ao stress oxidativo e longevidade \n. \nVia de sinalização ErbB \n \nEstá relacionada a fatores de crescimento extracelular e a vias de sinalização intracelular que regulam diversas \nrespostas biológicas, incluindo proliferação, diferenciação, motilidade celular e sobrevivência. \nVia de sinalização MAPK \nO sistema MAPK atua como um sensor de status de energia celular. Esta cascata de ativação está envolvida em \ndiversas funções celulares, incluindo proliferação, diferenciação e migração celular.  \nMetabolismo de ácidos graxos \n \nN/D \nApoptose \n \nVia de sinalização Jak-STAT \n \nÉ um processo geneticamente programado para a eliminação de células danificadas ou redundantes por ativação de \ncaspases (cisteína-proteases específicas de aspartato). \n \nÉ uma via de ativação de uma cascata transcricional de sinais envolvidos no desenvolvimento e homeostase. Em \nmamíferos, está via é o principal mecanismo de sinalização para uma ampla gama de citocinas e fatores de crecimento. \nRelacionada a outras vias como MAPK, P13kK e Ras. \n \n\n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n                                                            Discussão\n\n53 \n \n \n5. DISCUSSÃO \nA endometriose é uma doença frequentemente associada à infertilidade, sendo altamente \nprevalente entre mulheres inférteis (D'hooghe et al., 2003; Holoch e Lessey, 2010). Apesar de \nos mecanismos de causa e efeito dessa relação ainda carecerem de esclarecime ntos, diversos \nestudos propõem um impacto deletério da endometriose sobre a qualidade oocitária (Brizek et \nal., 1995; Saito et al., 2002; Allegra et al., 2014; Barcelos et al., 2009, 2015; Da Broi et al., \n2014; Donabela et al ., 2015 ; Da Luz et al ., 2017 ). A aquisição da competência oocitária é \ncondicionada pelo conteúdo do fluido folicular e a influência das células da granulosa e do \ncumulus (Canipari, 2000; Thomas et al., 2005; Thomas e Vanderhyden, 2006; Gilchrist, 2011).  \nPara que ocorra um desenvolvimen to folicular e oocitário adequados, levando à ovulação, é \nnecessário que ocorra uma comunicação precisa entre as células do cumulus e entre elas e o \noócito, por meio de várias moléculas codificadas por genes específicos ( Albertini et al., 2003; \nAssou et al., 2006), cuja expressão é regulada a nível de transcrição e tradução. Os microRNAs \natuam como reguladores pós-transcricionais (Ambros et al., 2007; Lee et al., 2006), e alguns \nestudos evidenciaram que a desregulação de microRNAs pode  levar a comprometimento da \nqualidade gamética (Chen et al., 2017; Machtinger et al., 2017). Desta forma, propusemos um \nestudo inédito da análise de microRNAs em CCs de mulheres inférteis com e sem endometriose \ncom o objetivo de avaliar se ocorre desregulação de microRNAs env olvidos na regulação de  \nprocessos biológicos e vias de atuação importantes para a aquisição e manutenção da qualidade \noocitária, visando obter mais informações sobre os mecanismos pelos quais a endometriose \npoderia interferir com a qualidade oocitária. Con siderando o restrito acesso populacional às \ntécnicas de reprodução assistida, mesmo em países desenvolvidos, c ompreender esses \nmecanismos etiopatogênicos pode ser valioso na concepção de abordagens terapêuticas efetivas \npara melhorar a fecundidade natural desses pacientes. \nAo compararmos os grupos controle e endometriose I/II, encontramos os microRNAs  \nhsa-let-7f-1#, hsa-miR-1291, hsa-miR-140-5p, hsa-miR-218, hsa-miR-30b e hsa -miR-629-5p \nmenos expressos nas pacientes com a doença. Os genes regulados por esses microRNAs estão \nenvolvidos em vias relacionadas, na sua maioria, a processos de controle do ciclo celular, \nproliferação celular e apoptose (via de sinalização p53, via de sinalização Wnt , via de \nsinalização Ras, junções aderentes, via de sinalização PI3K -Akt, via de sinalização Rap1, via \nde sinalização FoxO, via de sinalização ErbB, via de sinalização MAPK e metabolismo de \nácidos graxos). Como os miRNAs atuam como silenciadores de expressão (Singh et al., 2008) \nacreditamos que haja uma maior expressão dessas vias na doença inicial.  \n\n54 \n \n \nA via de sinalização p53 está envolvida com processos de reparo de danos ao DNA, \nregulação do ciclo celular e indução de apoptose. A ativação do p53 é induzida por uma série \nde sinais como o estresse oxidativo (Pietenpol et al., 2002). A via de sinalização FoxO também \nestá envolvida no controle do ciclo celular, apoptose , resistência ao estresse oxidativo e \nlongevidade (Hagenbuchner  et al., 2013). Da mesma forma, a via de sinalização PI3K-Akt está \nrelacionada a processos como controle do ciclo celular e apoptose. A  via de sinalização Ras \ntambém atua na parada do ciclo celular e apoptose, tendo a função de regular a proliferação e \nsobrevivência celular (Cox et al., 2003). Uma maior ativação tanto da via p53 como das vias \nFoxO, PI3K-Akt e Ras  pode indicar que as CCs estejam sofrendo um dano oxidativo, com \ntentativa de reparo ao DNA e indução de apoptose, o que pode comprometer o desenvolvimento \nfolicular e afetar a maturação e a qualidade oocitárias. Esses achados corroboram evidências da \nliteratura de alterações no ciclo celular e maior apoptose em CCs dessas pacientes (Toya et al., \n2000 e Díaz et al., 2009). Além disso, a endometriose é uma doença que tem sido associada ao \nestresse oxidativo (Choi, et al., 2015; Da Broi et., 2016; Huang et al., 2014; Liu et al., 2013; \nNasiri et al., 2017; Prieto et al. 2012; Singh et al., 2013 ) com alterações em marcadores tanto \na nível peritoneal (Polak et al., 2013; Santulli et al., 2015;  Shanti et al., 1999), como sistêmico \n(Andrade et al., 2010; Da Broi et al., 2016; Liu et al., 2013; Nasiri et al., 2017; Singh et al., \n2013 ) e folicular (Choi, et al., 2015; Donabela et al., 2015; Da Broi et al., 2016; Huang et al., \n2014; Liu et al ., 2013 ), havendo evidência de dano oxidativo ao DNA no microambiente \nfolicular dessas mulheres (Da Broi et al, 2016). Sabe-se que as CCs atuam na proteção do oócito \ncontra agentes pro -oxidantes ( Devine et al., 2012). No entanto, quando essa capacidade \nantioxidante é exacerbada, elas podem ser danificadas e os oócitos sofrem os efeitos nocivos \ndo estresse oxidativo (Shaeib et al., 2016). Assim, acreditamos que o estresse oxidativo possa \nestar envolvido no comprometimento da CCs e, consequ entemente, da qualidade oocitária \ndessas pacientes, o que poderia estar envolvido na infertilidade apresentada por elas.  \n As vias de sinalização Wnt, junções aderentes, Rap1 e ErbB estão envolvidas no \ncontrole da polaridade, adesão e proliferação celular (Saito et al., 2001; Nakanishi et al., 2004; \nHattori et al., 2003; Yarden Y, Sliwkowski et al., 2001). A alteração dessas vias em CCs de \nmulheres inférteis com endometriose sugere uma inibição do processo de proliferação celular, \no que, juntamente com a ativação de vias relacionadas à indução da apoptose, indica dano às \nCCs, com possível comprometimento do desenvolvimento oocitário. \nJá o sistema MAPK atua como um sensor de status de energia celular. É ativado por \naumentos na relação AMP:ATP celular causada por estresses metabólicos que interferem com \n\n55 \n \n \na produção de ATP ou que aceleram o consumo de ATP. Uma vez ativada, a MAPK conduz a \numa inibição concomitante de vias biossintéticas que consomem energia, tais como síntese de \nproteínas, ácidos graxos e  glicogênio e ativação de vias catabólicas produtoras de ATP, tais \ncomo oxidação de ácidos graxos e glicólise ( Hardie et al., 2004). A via de metabolismo de \nácidos graxos te m relação direta com a via MAPK e está envolvida nos processos de \nfosforilação oxidativa e cadeia respiratória. Esses processos são extremamente importantes para \na célula. A fosforilação oxidativa, tem por função produzir energia na forma de ATP através da \noxidação de nutrienetes e liberação de elétrons ( Weber e Senior, 2003; Dumesic et al., 2015 \nWeber e Senior, 2003; Dumesic et al., 2015). Esse mecanismo molecular de formação de ATP \nocorre por meio dos complexos da cadeia respiratória mitocondrial localizad a na membrana \ninterna da mitocôndria e também contribui para a geração de espécies reativas de oxigênio \n(Weber e Senior, 2013; Dumesic et al., 2015). Os ácidos graxos são considerados importantes \nfontes de energia para o oócito (Sanchez-Lazo et al.,2014). As células do cumulus são capazes \nde incorporar e armazenar os ácidos graxos formando gotículas lipídicas (LDs), protegendo \nassim o oócito dos níveis elevados de ácidos graxos saturados (Sanchez-Lazo et al., 2014). \nAssim, a maior expressão dessas vias em CCs pode indicar uma maior  necessidade de aporte \nenergético frente ao estresse oxidativo folicular já evidenciado na doença, com consequente \naumento da oxidação de ácidos graxos e glicólise, culminando com maior produção de ATP e \ntambém maior geração de es pécies reativas, o que pode danificar mais ainda as CCs e \ncomprometer a aquisição de competência oocitária. Nesse sentido, Hsu et al., 2015 evidenciou \natividade mitocondrial comprometida em CCs de mulheres inférteis com endometriose, o que \npode reforçar nossos achados. \nQuando comparamos os grupos controle e endometriose III/IV encontramos os \nmicroRNAs hsa-miR-1291, hsa-miR-187-3p, hsa-miR-30b, hsa-miR-532-3p e hsa -miR-629-\n5p menos expressos nas pacientes com endometriose III/IV em relação às pacientes controles. \nOs genes regulados por estes microRNAs estão envolvidos em vias semelhantes à comparação \nendometriose I/II e controle, envolvidas, na sua maioria, em processos de apoptose, regulação \ndo ciclo e proliferação celular (via de apoptose, via de sinalização p53, via de sinalização Rap1, \nVia de sinalização Wnt e metabolismo de ácidos graxos). Sendo assim, esse grupo de mulheres \ntambém apresentaram maior atividade na via de apoptose, cuja ativação pode se dar por danos \nao DNA e estresse metabólico. Esses achados sugerem que, na doença, essas vias também estão \nmais ativas, decorrentes dos danos ao DNA promovidos pelo estre sse oxidativo , com \nconsequente indução de apoptose, redução de prolifera ção, aumento de adesão celular,  maior \n\n56 \n \n \nnecessidade energética e maior produção de EROs nessas células. Nesse contexto, um estudo \nque avaliou a expressão de genes codificantes de antioxidantes enzimáticos em CCs de \nmulheres com endometriose evidenciou maior expressão do gene SOD1 em CC de pa cientes \ninférteis com endometriose III/IV quando comparadas a pacientes inférteis sem endometriose \ne com endometirose I/II, sugerindo uma resposta antioxidante compensatória frente ao dano \noxidativo oocitáio desencadeado pela doença (Donabela et al., 2015). \nAo comparar-se os grupos endometriose I/II e endometriose III/IV, os microRNAs hsa-\nlet-7f-1# e hsa-miR-362-3p estavam mais expressos e os microRNAs hsa -miR-187-3p e hsa-\nmiR-532-3p apresentaram -se menos expressos  nas pa cientes com endometriose III/IV . \nAnalisando os genes regulados pelos microRNAs desregulados, 18 genes eram comuns a \nmicros mais e menos expressos, de modo que foram excluídos da análise. Os genes relacionados \naos microRNAs mais expressos estão envolvidos com as vias de sinalização JAK -Stat, via de \nsinalização FoxO, via de sinalização Wnt e via de sinalização ErbB. A via de sinalização do \nJak-Stat está envolvida com interação de receptor de citocina, ciclo celular e anti -apoptose. \nComo descrito anteriormente, a via de sinalização FoxO tem  relação com estresse oxidativo, \nreparo de DNA e apoptose. E as vias de sinalização Wnt e ErbB estão envolvidas no controle \nda polaridade, adesão e proliferação celular. A menor atividade dessas vias em mulheres \ninférteis com endometriose avançada indicam menor reparo de dano de DNA, mais apoptose e \nmenos proliferação  celular nas CCs dessas pacientes, sugerindo maior dano folicular e, \nconsequentemente, oocitário com a progressão da doença. Os genes regulados pelos micr os \nmenos expressos na endometriose I/II comparada à III/IV não estão envolvidos em vias comuns, \nsendo necessária a realização de mais estudos a fim de se verificar as funções biológicas em \nque cada um desses genes está envolvido e, assim, entender melhor seu papel na qualidade \noocitária diante da doença inicial. \n\n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \nConclusões\n\n58 \n \n \n \n6. CONCLUSÕES \nOs microRNAs hsa-let-7f-1#, hsa-miR-1291, hsa-miR-140-5p, hsa-miR-218, hsa-miR-\n30b e hsa -miR-629-5p apresentam-se menos expressos nas CCs d as pacientes inférteis com \nendometriose I/II em relação às pacientes controles.  \nOs microRNAs hsa-miR-1291, hsa-miR-187-3p, hsa-miR-30b, hsa-miR-532-3p e hsa-\nmiR-629-5p apresentam-se menos expressos nas CCs d as pacientes com endometriose III/IV \nem relação às pacientes controles.  \nOs microRNAs hsa-miR-1291, hsa-miR-30b e hsa -miR-629-5p apresentam-se menos \nexpressos nas CCs tanto do grupo endometriose I/II , como do grupo endometriose III/IV , \nquando comparados ao grupo controle.  \nOs microRNAs hsa -miR-187-3p e hsa -miR-532-3p apresentam-se menos expressos e \nos microsRNAs hsa -let-7f-1# e hsa -miR-362-3p mais expressos nas CCs d as pacientes com \nendometriose III/IV em relação às pacientes com endometriose I/II.  \nA análise de enriquecimento das vias reguladas por esses micros sugere alterações em \nvias de apoptose, dano oxidativo ao DNA e proliferação nas CCs de mulheres inférteis tanto \ncom endometriose inicial como avançada o que poderia estar envolvido na etiopatogênese da \ninfertilidade associada à doença. Dessa forma, nossos achados evidenciam desregulação em \nmicroRNAs em células do cumulus de mulheres inférteis com endometriose inicial e avançada \npassíveis de comprometer vias envolvidas na aquisição da competência oocitária, auxiliando a \nelucidar mecanismos moleculares envolvidos no comprometimento da qualidade oocitária \nrelacionado à doença.  \n\n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \n \nReferências Bibliográficas\n\n60 \n \n \n \n7. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS \n \nAbreu LG , Romão GS , Dos Reis RM , Ferriani RA , De Sá MF , De Moura MD . Reduced \naromatase activity in granulosa cells of women with endometriosis undergoing assisted \nreproduction techniques. 2006 Aug;22(8):432-6. \n \nAlbertini DF, Barrett SL. Oocyte -somatic cell communication. Reproduction. 2003 61:49 -54. \n2003.   \n \nAl-Fadhli R, Kelly SM, Tulandi T, Tanr SL. Effects of different stages of endometriosis on the \noutcome of in vitro fertilization. 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NOME DA PESQUISA: “Perfil diferencial de microRNAs em células do Cummulus \noophorus de mulheres inférteis com e sem endometriose submetidas à estimulação \novariana” \n \n2. PESQUISADOR RESPONSÁVEL: Prof. Dra. Paula Andrea de A. Salles Navarro e \nLiliane Fabio Isidoro da Silva \n Você está sendo convidada a participar da pesquisa intitulada“Perfi l diferencial de \nmicroRNAs em células do Cummulus oophorus de mulheres inférteis com e sem endometriose \nsubmetidas à estimulação ovariana”. \nA endometriose, doença na qual há endométrio (tecido que em situações normais está presente \napenas na parte interna do útero) em atividade fora da cavidade uterina, apresenta elevada \nprevalência em mulheres em idade reprodutiva. Existe uma forte associação entre a ocorrência \nde endometriose e infertilidade (não ocorrência de gravidez após 12 meses de atividade sexual \nregular sem uso de métodos para evitar a gestação). Os mecanismos responsáveis tanto pela \nredução da fertilidade natural, como pelos piores resultados dos procedimentos de reprodução \nassistida em portadoras desta doença são pouco conhecidos, sendo questionad o um possível \npapel prejudicial da endometriose sobre a esteroidogênese ovariana, foliculogênese e qualidade \noocitária. Como os oócitos humanos são extremamente raros e a sua utilização em estudos \ninvasivos, que impossibilitam a utilização dos mesmos nos p rocedimentos de reprodução \nassistida, geralmente não é exequível, a identificação de biomarcadores não invasivos, passíveis \n \nHOSPITAL DAS CLÍNICAS DA FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO \nPRETO-USP \nDEPARTAMENTO DE GINECOLOGIA E OBSTETRÍCIA \nAv. Bandeirantes, 3900 - 1º andar - Ribeirão Preto-SP - CEP 14049- 900 \nFone (016) 3602-2231 - Fax (016)3633-0946 \n Setor de Reprodução Humana \n \n\n72 \n \n \n \nde predição da qualidade oocitária, é bastante desejável. Neste contexto, as células do Cumulus \noophorus podem ser utilizadas como b iomarcadores indiretos de qualidade oocitária e \nresultados de fertilização in vitro. Pequenas moléculas de RNA (microRNAs) desempenham \npapel importante na regulação pós -transcricional de genes -alvo, parecem estar envolvidos na \nregulação esteroidogênese ovariana, foliculogênese e maturação oocitária. Acreditamos que a \ndesregulação dessas pequenas moléculas em células do Cumulus oophorus  possa ajudar a \nentender os processos envolvidos com a infertilidade observada em portadoras desta doença, o \nque motivou a realização do presente estudo. \n Propomos avaliar se os níveis dessas pequenas moléculas (microRNAs) nas células do \nCumulus oophorus  no dia da realização da captação de óvulos. Fui informada de que o \nprocedimento pode ocasionar discreta dor local, podendo ap arecer hematomas no local da \npunção. Também autorizo a utilização das células da granulosa (células que envolvem o óvulo, \nrepresentando a parede do folículo ovariano) obtidos, durante o procedimento de captação dos \nóvulos, após a identificação e separação dos óvulos pela bióloga responsável, como realizado na \nprática do laboratório de reprodução. Fui informada de que, após o isolamento dos óvulos, as \ncélulas da granulosa (que ficam misturadas ao fluido) são desprezadas, uma vez que não \napresentam qualquer u tilidade para o procedimento de reprodução ao qual serei submetida.\n Temos indícios de que a endometriose possa também comprometer a qualidade dos \nóvulos, levando a redução das chances de gravidez, mesmo quando se realizam procedimentos \nde reprodução assist ida. Nas mulheres inférteis com endometriose e, questiona -se se um dos \nmotivos responsáveis pela maior dificuldade em engravidar, seja a inadequada qualidade dos \nóvulos (oócitos), que poderão produzir embriões também de má qualidade e, conseqüentemente, \ngerar uma gestação menos viável. Contudo, na atualidade, não se realiza a avaliação adequada \nda qualidade oocitária, devido à ausência de métodos bem estabelecidos capazes de predizer se \nos óvulos são bons ou não. A identificação da presença de alterações nas células do cumulus de \npacientes portadoras de endometriose, não somente ajudaria a elucidar o mecanismo causador da \ninfertilidade, como também abriria perspectivas futuras de tratamento para este grupo de \npacientes. Contudo, para podermos dizer se os óvulos destas pacientes com endometriose são ou \nnão são de boa qualidade, precisamos comparar a qualidade dos mesmos com a de óvulos \nprovenientes de um grupo de pacientes tido como grupo controle, ou seja, cuja qualidade dos \nóvulos seja considerada como padrã o de normalidade. Desta forma, você está sendo convidada \npara participar deste estudo na posição de paciente do grupo controle, ou seja, cujos óvulos sejam \n\n73 \n \n \n \nconsiderados como padrão de normalidade, para fins de comparação com os óvulos das pacientes \ncom endometriose. \n Também devemos ressaltar que a sua participação no presente estudo não implicará na \nrealização de nenhum procedimento complementar durante o seu tratamento para tentar \nengravidar, com exceção da coleta de sangue no dia de início de estimulação da ovulação, no dia \nem que for prescrito o uso da gonadotrofina coriônica humana e no dia da realização da captação \nde óvulos, como descrito acima. \n Sua colaboração, portanto, no fornecimento de amostras de células da granulosa, será \nimprescindível para um  melhor conhecimento da qualidade dos oócitos de pacientes com \ndificuldade para engravidar devido à Endometriose. Este conhecimento no futuro poderá ser \nusado no sentido de propiciar um tratamento mais eficaz da infertilidade associada à \nEndometriose. É importante ressaltarmos que este estudo não trará nenhuma despesa para você \ne seu companheiro. Todo o material obtido será utilizado exclusivamente para a avaliação das \ncélulas da granulosa. Autorizo, caso haja amostras remanescentes de materiais colhidos (células \nda granulosa), ao armazenamento das mesmas, sendo que somente poderão ser utilizadas para a \nrealização de pesquisas futuras, caso eu dê a minha autorização expressa, mediante a assinatura \ndo termo de consentimento livre e esclarecido específico da n ova(s) pesquisa(s). No caso de \nhaver amostras remanescentes, eu assinarei um termo de consentimento específico, autorizando \na sua estocagem e onde conste os tipos e quantidades de alíquotas armazenadas. \n3. INFORMAÇÕES ADICIONAIS: Todos as dúvidas com relaç ão ao estudo que, \nporventura, possam ocorrer durante o seu tratamento para engravidar, serão prontamente \nesclarecidas pelos pesquisadores responsáveis pelo presente estudo. Você tem a liberdade de \nretirar o seu consentimento e de deixar de participar do es tudo, a qualquer momento, sem que \nisto traga qualquer prejuízo à continuidade do seu tratamento.  Asseguramos o total sigilo em \nrelação aos nomes dos integrantes deste estudo, bem como garantimos que será mantido o caráter \nconfidencial de toda informação r elacionada a sua privacidade. Temos o compromisso de que \nserão prestadas informações atualizadas durante todo o estudo, ainda que isto possa afetar a vossa \nvontade de continuar dele participando. Asseguramos o compromisso de que você será \ndevidamente acompanhada e assistida durante todo o período de participação neste projeto, bem \ncomo de que será garantida a continuidade do seu tratamento, após a conclusão dos trabalhos da \npesquisa. \n\n74 \n \n \n \nEu, _______________________________ ______________, RG nº:___________ aba ixo \nassinada, declaro que fui informada e estou inteiramente de acordo com o exposto acima e \naceito livremente participar do estudo em questão, fornecendo amostras de células da \ngranulosa.,. Autorizo a pesquisadora abaixo mencionada a utilizá -los para a pesquisa : “Perfil \ndiferencial de microRNAs em células do Cummulus oophorus de mulheres inférteis com e sem \nendometriose submetidas à estimulação ovariana”,estando ciente que terei a liberdade de retirar \no meu consentimento e de deixar de participar do estud o a qualquer momento, sem que isto \ntraga qualquer prejuízo à continuidade do meu tratamento. \nRibeirão Preto _______ / _______ / _________ \n_______________________________           ___________________________ \nAssinatura- Paciente    Assinatura do Pesquisador \n4. PESQUISADORA RESPONSÁVEL: \n Prof. Dra. Paula Andrea de A. Salles Navarro – CRM: 84930 – SP \n Liliane Fabio Isidoro da Silva – CRBM: 13993 – SP \n Telefone de contato: 16-3602-2231 \nEndereço: Av. Bandeirantes, 3900 - 1º andar (Hospital das Clínicas- Setor de \nReprodução Humana), Ribeirão Preto – SP. CEP: 14049-900. \n \n  \n\n75 \n \n \n \n \nTERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO \n(GRUPO ENDOMETRIOSE) \n \n1. NOME DA PESQUISA: “Perfil diferencial de microRNAs em células do Cummulus \noophorus de mulheres inférteis c om e sem endometriose submetidas à estimulação \novariana” \n2. PESQUISADOR RESPONSÁVEL: Prof. Dra. Paula Andrea de A. Salles Navarro e \nLiliane Fabio Isidoro da Silva \n Você está sendo convidada a participar da pesquisa intitulada“Perfil diferencial de \nmicroRNAs em células do Cummulus oophorus de mulheres inférteis com e sem endometriose \nsubmetidas à estimulação ovariana”. \nA endometriose, doença na qual há endométrio (tec ido que em situações normais está \npresente apenas na parte interna do útero) em atividade fora da cavidade uterina, apresenta \nelevada prevalência em mulheres em idade reprodutiva. Existe uma forte associação entre a \nocorrência de endometriose e infertilida de (não ocorrência de gravidez após 12 meses de \natividade sexual regular sem uso de métodos para evitar a gestação). Os mecanismos \nresponsáveis tanto pela redução da fertilidade natural, como pelos piores resultados dos \nprocedimentos de reprodução assistid a em portadoras desta doença são pouco conhecidos, \nsendo questionado um possível papel prejudicial da endometriose sobre a esteroidogênese \novariana, foliculogênese e qualidade oocitária. Como os oócitos humanos são extremamente \nraros e a sua utilização em estudos invasivos, que impossibilitam a utilização dos mesmos nos \nprocedimentos de reprodução assistida, geralmente não é exequível, a identificação de \nbiomarcadores não invasivos, passíveis de predição da qualidade oocitária, é bastante desejável. \nNeste contexto, as células do Cumulus oophorus podem ser utilizadas como biomarcadores \nindiretos de qualidade oocitária e resultados de fertilização in vitro. Pequenas moléculas de \n \nHOSPITAL DAS CLÍNICAS DA FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO \nPRETO-USP \nDEPARTAMENTO DE GINECOLOGIA E OBSTETRÍCIA \nAv. Bandeirantes, 3900 - 1º andar - Ribeirão Preto-SP - CEP 14049- 900 \nFone (016) 3602-2231 - Fax (016)3633-0946 \n Setor de Reprodução Humana \n \n\n76 \n \n \n \nRNA (microRNAs) desempenham papel importante na regulação pós -transcricional de genes-\nalvo, parecem estar envolvidos na regulação esteroidogênese ovariana, foliculogênese e \nmaturação oocitária. Acreditamos que a desregulação dessas pequenas moléculas em células do \nCumulus oophorus  possa ajudar a entender os processos envolvidos com a in fertilidade \nobservada em portadoras desta doença, o que motivou a realização do presente estudo. \n Propomos avaliar se os níveis dessas pequenas moléculas (microRNAs) nas células do \nCumulus oophorus  no dia da realização da captação de óvulos. Fui informada de que o \nprocedimento pode ocasionar discreta dor local, podendo aparecer hematomas no local da \npunção. Também autorizo a utilização das células da granulosa (células que envolvem o óvulo, \nrepresentando a parede do folículo ovariano) obtidos, durante o pro cedimento de captação dos \nóvulos, após a identificação e separação dos óvulos pela bióloga responsável, como realizado na \nprática do laboratório de reprodução. Fui informada de que, após o isolamento dos óvulos, as \ncélulas da granulosa (que ficam misturada s ao fluido) são desprezadas, uma vez que não \napresentam qualquer utilidade para o procedimento de reprodução ao qual serei submetida.\n Temos indícios de que a endometriose possa também comprometer a qualidade dos \nóvulos, levando a redução das chances de gr avidez, mesmo quando se realizam procedimentos \nde reprodução assistida. Nas mulheres inférteis com endometriose e, questiona -se se um dos \nmotivos responsáveis pela maior dificuldade em engravidar, seja a inadequada qualidade dos \nóvulos (oócitos), que poderão produzir embriões também de má qualidade e, conseqüentemente, \ngerar uma gestação menos viável. Contudo, na atualidade, não se realiza a avaliação adequada \nda qualidade oocitária, devido à ausência de métodos bem estabelecidos capazes de predizer se \nos óvulos são bons ou não. A identificação da presença de alterações nas células do cumulus de \npacientes portadoras de endometriose, não somente ajudaria a elucidar o mecanismo causador da \ninfertilidade, como também abriria perspectivas futuras de tratamento p ara este grupo de \npacientes. Contudo, para podermos dizer se os óvulos destas pacientes com endometriose são ou \nnão são de boa qualidade, precisamos comparar a qualidade dos mesmos com a de óvulos \nprovenientes de um grupo de pacientes tido como grupo contr ole, ou seja, cuja qualidade dos \nóvulos seja considerada como padrão de normalidade. Desta forma, você está sendo convidada \npara participar deste estudo na posição de paciente do grupo controle, ou seja, cujos óvulos sejam \nconsiderados como padrão de normalidade, para fins de comparação com os óvulos das pacientes \ncom endometriose. \n\n77 \n \n \n \n Também devemos ressaltar que a sua participação no presente estudo não implicará na \nrealização de nenhum procedimento complementar durante o seu tratamento para tentar \nengravidar, com exceção da coleta de sangue no dia de início de estimulação da ovulação, no dia \nem que for prescrito o uso da gonadotrofina coriônica humana e no dia da realização da captação \nde óvulos, como descrito acima. \n Sua colaboração, portanto, no fornecimen to de amostras de células da granulosa, será \nimprescindível para um melhor conhecimento da qualidade dos oócitos de pacientes com \ndificuldade para engravidar devido à Endometriose. Este conhecimento no futuro poderá ser \nusado no sentido de propiciar um tra tamento mais eficaz da infertilidade associada à \nEndometriose. É importante ressaltarmos que este estudo não trará nenhuma despesa para você \ne seu companheiro. Todo o material obtido será utilizado exclusivamente para a avaliação das \ncélulas da granulosa. Autorizo, caso haja amostras remanescentes de materiais colhidos ( células \nda granulosa), ao armazenamento das mesmas, sendo que somente poderão ser utilizadas para a \nrealização de pesquisas futuras, caso eu dê a minha autorização expressa, mediante a assi natura \ndo termo de consentimento livre e esclarecido específico da nova(s) pesquisa(s). No caso de \nhaver amostras remanescentes, eu assinarei um termo de consentimento específico, autorizando \na sua estocagem e onde conste os tipos e quantidades de alíquotas armazenadas. \n3. INFORMAÇÕES ADICIONAIS: Todos as dúvidas com relação ao estudo que, \nporventura, possam ocorrer durante o seu tratamento para engravidar, serão prontamente \nesclarecidas pelos pesquisadores responsáveis pelo presente estudo. Você tem a libe rdade de \nretirar o seu consentimento e de deixar de participar do estudo, a qualquer momento, sem que \nisto traga qualquer prejuízo à continuidade do seu tratamento.  Asseguramos o total sigilo em \nrelação aos nomes dos integrantes deste estudo, bem como garantimos que será mantido o caráter \nconfidencial de toda informação relacionada a sua privacidade. Temos o compromisso de que \nserão prestadas informações atualizadas durante todo o estudo, ainda que isto possa afetar a vossa \nvontade de continuar dele partic ipando. Asseguramos o compromisso de que você será \ndevidamente acompanhada e assistida durante todo o período de participação neste projeto, bem \ncomo de que será garantida a continuidade do seu tratamento, após a conclusão dos trabalhos da \npesquisa. \nEu, __ ___________________________________________, RG nº:___________ abaixo \nassinada, declaro que fui informada e estou inteiramente de acordo com o exposto acima e \naceito livremente participar do estudo em questão, fornecendo amostras de células da \n\n78 \n \n \n \ngranulosa.,. Autorizo a pesquisadora abaixo mencionada a utilizá -los para a pesquisa : “Perfil \ndiferencial de microRNAs em células do Cummulus oophorus de mulheres inférteis com e sem \nendometriose submetidas à estimulação ovariana”,estando ciente que terei a liberdade de retirar \no meu consentimento e de deixar de participar do estudo a qualquer momento, sem que isto \ntraga qualquer prejuízo à continuidade do meu tratamento. \nRibeirão Preto _______ / _______ / _________ \n_______________________________           ___________________________ \nAssinatura- Paciente    Assinatura do Pesquisador \n5. PESQUISADORA RESPONSÁVEL: \n Prof. Dra. Paula Andrea de A. Salles Navarro – CRM: 84930 – SP \n Liliane Fabio Isidoro da Silva – CRBM: 13993 – SP \n Telefone de contato: 16-3602-2231 \nEndereço: Av. Bandeirantes, 3900 - 1º andar (Hospital das Clínicas - Setor de \nReprodução Humana), Ribeirão Preto – SP. CEP: 14049-900. \n  \n\n79 \n \n \n \n8.2. Protocolo de Extração de RNA total (Kit mirVanaTMmiRNA Isolation) \n As amostras foram centrifugadas ‘a 4.000rpm  por 5 minutos a 4 ºC. Em seguida, foi \nadicionou-se 300µl de “ Cell Disreption Buffer” gelado em cada amostras. As amostras \nforam homogeneizadas usando Politron e mantidas no gelo. Adicionou -se 300µl de \n“Denaturing Solution” e homogeneizadas com a pipeta e incubadas por 5 minutos no \ngelo. Acrescentou -se 600µl do Acid – Phenol Choroform e agitamos durante 60 \nsegundos no vortex. Em seguida, as amostras foram centrifugadas por 5 minutos em \nvelocidade máxima (> 10.000g) em temperatura ambiente. Apos a centrifuga ção \nverificou-se a formação de 3 fases. Cuidadosamente, removeu -se a fase superior (fase \naquosa) e transferiu -se para um novo microtubo. Adicionou -se 1,25 volume de etanol \n100% (o volume retirado da fase aquosa multiplicado por 1,25).  Após misturar \ncompletamente o mesmo foi transferido para um novo microtubo com filtro. \nCentrifugou-se por 1 minuto a 10.000g em temperatura ambiente. Descartou -se o que \npassou pelo filtro e repetimos a pipetagem até que a mistura de fase aquosa + etamol \n100%  passe toda pelo filtro. Adicionou-se 700µl de “miRNA Wash Solution 1” no filtro \ne centrifugou -se por 1 minuto a 10.000g em emperatura ambiente. Descartou -se \nnovamente o que passou pelo filtro e reservou-se o tubo coletor e o filtro. Adicionou-se \n500µl de “Wash Solution 2/3” no filtro e novamente centrifugou-se a 1 minuto a 10.000g \nem temperatura ambiente. Descartou -se o que passou pelo filtro e reservou -se o tubo \ncoletor. Novamente, adicionou -se 500µl de “ Wash Solution 2/3” no filtro e \ncentrifugaou-se a 1 minuto a 10.000g em temperatura ambiente. Transferiu-se o “ Filtro \nCartridge” para um novo tubo coletor. Pipetou -se no centro do “Filtro Cartridge” 40µl \nde agua RNase free previamente aquecida a 95ºC no banho maria. Centrifugou-se por \n1 minuto a 10.000g em temperatura ambiente.   \n  \n\n80 \n \n \n \n8.3. Expressão dos microRNAs analisados. \n \nMicro Grupo N Mean Std Dev Median Lower Quartile \nUpper \nQuartile Minimum Maximum P-valor \ndme-miR-7 \nControle 5 0,41 0,59 0,17 0,14 0,23 0,05 1,46   \nEndo \nI/II 5 0,04 0,04 0,03 0,03 0,05 0 0,11 0.08943 \nEndo \nIII/IV 5 0,14 0,18 0,07 0,01 0,18 0,01 0,42   \nhsa-let-7a# \nControle 4 0,86 1,12 0,36 0,23 1,49 0,19 2,52   \nEndo \nI/II 5 0,41 0,26 0,48 0,26 0,62 0,04 0,67 0.2878 \nEndo \nIII/IV 3 1,04 0,61 0,93 0,49 1,69 0,49 1,69   \nhsa-let-7a \nControle 5 0,65 0,3 0,74 0,34 0,9 0,33 0,97   \nEndo \nI/II 5 0,41 0,26 0,48 0,26 0,62 0,04 0,67 0.4317 \nEndo \nIII/IV 5 0,49 0,46 0,33 0,13 0,79 0,05 1,15   \nhsa-let-7b# \nControle 4 0 0 0 0 0,01 0 0,01   \nEndo \nI/II 4 0,02 0,03 0,01 0 0,04 0 0,06 0.2259 \nEndo \nIII/IV 3 0,02 0,01 0,02 0,01 0,03 0,01 0,03   \nhsa-let-7b \nControle 5 0,92 0,12 0,91 0,91 0,92 0,76 1,1   \nEndo \nI/II 5 0,71 0,32 0,85 0,64 0,93 0,17 0,95 0.2982 \n\n81 \n \n \n \nEndo \nIII/IV 5 0,64 0,57 0,48 0,39 0,67 0,07 1,59   \nhsa-let-7c \nControle 5 0,85 0,46 0,76 0,63 0,76 0,46 1,65   \nEndo \nI/II 5 0,62 0,42 0,54 0,34 1,06 0,12 1,06 0.6766 \nEndo \nIII/IV 5 0,62 0,55 0,47 0,22 1,01 0,05 1,35   \nhsa-let-7d \nControle 5 2,84 1 2,6 2,4 2,62 2 4,56   \nEndo \nI/II 5 1,65 1,08 2,2 0,92 2,4 0,12 2,61 0.4152 \nEndo \nIII/IV 5 2,31 2,24 1,42 0,69 4,32 0,05 5,06   \nhsa-let-7e# \nControle 5 1,52 0,84 1,22 1,09 1,43 0,87 2,97   \nEndo \nI/II 4 0,73 0,76 0,44 0,21 1,24 0,21 1,83 0.2521 \nEndo \nIII/IV 4 4,02 3,46 4,13 1,17 6,88 0,14 7,7   \nhsa-let-7e \nControle 5 1,56 1,07 1,27 1,04 1,29 0,76 3,44   \nEndo \nI/II 5 0,68 0,46 0,96 0,31 0,97 0,06 1,09 0.3296 \nEndo \nIII/IV 5 1,03 0,7 0,9 0,83 1,49 0,04 1,88   \nhsa-let-7f \nControle 5 0,89 0,69 0,85 0,45 1,01 0,17 1,98   \nEndo \nI/II 5 0,49 0,32 0,61 0,27 0,75 0,06 0,77 0.6057 \nEndo \nIII/IV 4 0,98 0,93 0,74 0,25 1,7 0,24 2,18   \nhsa-let-7f-1# Controle 5 2,96 1,47 3,37 1,51 4,22 1,32 4,4   \n\n82 \n \n \n \nEndo \nI/II 5 1,05 0,95 1,08 0,26 1,18 0,2 2,55 0.01914 \nEndo \nIII/IV 3 5,27 2,46 4,78 3,09 7,94 3,09 7,94   \nhsa-let-7f-2# \nControle 5 6,49 3,66 4,76 4,67 5,6 4,43 12,99   \nEndo \nI/II 4 4,83 2,81 3,96 3,14 6,53 2,49 8,92 0.5853 \nEndo \nIII/IV 5 6,2 6,2 5,79 0,33 10,53 0,16 14,2   \nhsa-let-7g# \nControle 5 0,59 0,5 0,66 0,16 0,81 0,03 1,27   \nEndo \nI/II 3 0,69 0,42 0,87 0,2 0,99 0,2 0,99 0.7659 \nEndo \nIII/IV 3 0,69 0,4 0,67 0,3 1,1 0,3 1,1   \nhsa-let-7g \nControle 5 1,12 0,46 1,19 0,89 1,46 0,47 1,61   \nEndo \nI/II 5 0,72 0,53 0,81 0,39 0,95 0,04 1,41 0.4819 \nEndo \nIII/IV 5 1 0,8 0,73 0,57 1,59 0,07 2,05   \nhsa-let-7i# \nControle 4 1,72 1,76 1,18 0,48 2,96 0,31 4,21   \nEndo \nI/II 4 0,77 0,42 0,87 0,44 1,1 0,22 1,11 0.4981 \nEndo \nIII/IV 3 2,97 3 2,51 0,23 6,18 0,23 6,18  \nhsa-miR-100# \nControle 4 6,54 9,91 1,79 1,35 11,73 1,18 21,39   \nEndo \nI/II 4 7,34 7,21 7,03 1,11 13,56 1,02 14,28 0.9738 \nEndo \nIII/IV 3 4,04 2,8 3,65 1,45 7,02 1,45 7,02   \n\n83 \n \n \n \nhsa-miR-100 \nControle 5 1,67 0,9 1,36 0,95 2,3 0,82 2,91   \nEndo \nI/II 5 1,45 0,75 1,65 1,24 1,68 0,33 2,37 0.99 \nEndo \nIII/IV 5 2,39 2,16 1,23 0,81 4,54 0,43 4,93   \nhsa-miR-101 \nControle 5 0,39 0,47 0,27 0,14 0,29 0,02 1,21   \nEndo \nI/II 5 0,1 0,06 0,11 0,06 0,14 0,03 0,18 0.3086 \nEndo \nIII/IV 4 0,45 0,42 0,4 0,1 0,81 0,08 0,94   \nhsa-miR-103 \nControle 5 0,43 0,26 0,34 0,29 0,46 0,2 0,86   \nEndo \nI/II 5 0,23 0,11 0,29 0,24 0,3 0,04 0,3 0.6451 \nEndo \nIII/IV 5 0,79 0,98 0,2 0,1 1,39 0,02 2,24   \nhsa-miR-106a \nControle 5 0,82 0,31 0,85 0,78 1,06 0,33 1,1   \nEndo \nI/II 5 0,5 0,22 0,61 0,42 0,64 0,14 0,66 0.1075 \nEndo \nIII/IV 5 0,44 0,21 0,42 0,34 0,6 0,16 0,68   \nhsa-miR-106b# \nControle 5 1,12 0,92 0,62 0,59 1,32 0,43 2,66   \nEndo \nI/II 5 0,54 0,54 0,3 0,28 0,7 0,01 1,41 0.4764 \nEndo \nIII/IV 4 1,21 1,7 0,53 0,27 2,15 0,04 3,73   \nhsa-miR-106b \nControle 5 0,34 0,33 0,26 0,13 0,28 0,1 0,9   \nEndo \nI/II 5 0,13 0,06 0,13 0,08 0,19 0,07 0,19 0.4049 \n\n84 \n \n \n \nEndo \nIII/IV 5 0,26 0,24 0,17 0,08 0,44 0,03 0,59   \nhsa-miR-107 \nControle 5 0,92 0,42 0,8 0,59 1,29 0,49 1,42   \nEndo \nI/II 4 0,73 0,45 0,68 0,38 1,08 0,27 1,29 0.742 \nEndo \nIII/IV 4 1,68 1,61 1,38 0,36 3 0,33 3,62   \nhsa-miR-10a \nControle 5 1,4 0,9 1,05 0,86 1,59 0,6 2,88   \nEndo \nI/II 4 21,01 39,99 1,41 0,7 41,33 0,24 80,99 0.8969 \nEndo \nIII/IV 4 1,89 1,83 1,92 0,31 3,47 0,16 3,56   \nhsa-miR-10b# \nControle 5 0,57 0,67 0,36 0,26 0,4 0,09 1,75   \nEndo \nI/II 3 1,62 2,74 0,06 0,01 4,77 0,01 4,77 0.6054 \nEndo \nIII/IV 4 0,21 0,17 0,15 0,12 0,3 0,09 0,46   \nhsa-miR-1180 \nControle 5 0,61 0,21 0,56 0,45 0,8 0,39 0,86   \nEndo \nI/II 5 0,18 0,16 0,13 0,11 0,16 0,04 0,44 0.08458 \nEndo \nIII/IV 5 0,59 0,61 0,23 0,21 1,15 0,01 1,35   \nhsa-miR-1183 \nControle 5 0,02 0,04 0 0 0 0 0,08   \nEndo \nI/II 5 0,3 0,66 0 0 0 0 1,49 0.8758 \nEndo \nIII/IV 5 0,38 0,53 0 0 0,83 0 1,07   \nhsa-miR-1201 Controle 5 1,47 0,91 1,6 0,89 2,3 0,23 2,34   \n\n85 \n \n \n \nEndo \nI/II 5 1,72 1,43 1,38 0,61 2,26 0,41 3,92 0.7634 \nEndo \nIII/IV 5 5,06 7,16 2,05 0,95 4,33 0,4 17,58   \nhsa-miR-1208 \nControle 5 0,02 0,02 0,02 0,01 0,03 0,01 0,05   \nEndo \nI/II 5 0,03 0,02 0,03 0,02 0,03 0,02 0,06 0.8869 \nEndo \nIII/IV 5 0,05 0,07 0,02 0,02 0,06 0 0,17   \nhsa-miR-122 \nControle 5 0,87 1,1 0,12 0,12 1,6 0,06 2,47   \nEndo \nI/II 4 1,49 1,69 0,8 0,54 2,43 0,35 4 0.2051 \nEndo \nIII/IV 4 0,27 0,24 0,23 0,09 0,45 0,03 0,59   \nhsa-miR-1225-\n3P \nControle 5 2,32 1,13 2,04 1,32 3,33 1,23 3,66   \nEndo \nI/II 5 2,24 1,11 1,72 1,37 3,26 1,25 3,61 0.2299 \nEndo \nIII/IV 5 1 0,69 1,34 0,47 1,47 0,08 1,66   \nhsa-miR-1226# \nControle 5 0,74 0,91 0,29 0,2 0,73 0,15 2,32   \nEndo \nI/II 4 0,4 0,31 0,41 0,14 0,67 0,11 0,7 0.7086 \nEndo \nIII/IV 4 0,73 0,79 0,37 0,29 1,17 0,28 1,92   \nhsa-miR-1227 \nControle 5 1,17 0,82 1,24 0,38 1,89 0,29 2,04   \nEndo \nI/II 5 0,6 0,58 0,35 0,23 0,75 0,12 1,56 0.3923 \nEndo \nIII/IV 4 0,58 0,25 0,49 0,41 0,75 0,38 0,95   \n\n86 \n \n \n \nhsa-miR-1233 \nControle 4 1163,69 2327,1 0,2 0,11 2327,28 0,04 4654,34   \nEndo \nI/II 3 0,61 0,69 0,42 0,02 1,37 0,02 1,37 0.9426 \nEndo \nIII/IV 3 0,4 0,52 0,13 0,08 1 0,08 1   \nhsa-miR-1244 \nControle 5 0,5 0,09 0,52 0,45 0,55 0,36 0,61   \nEndo \nI/II 5 0,47 0,44 0,46 0,09 0,72 0,02 1,07 0.9458 \nEndo \nIII/IV 4 0,46 0,3 0,44 0,25 0,67 0,11 0,84   \nhsa-miR-1247 \nControle 4 3,94 3,6 3,19 1,04 6,84 0,93 8,46   \nEndo \nI/II 4 35,57 67,8 2,29 0,74 70,4 0,44 137,26 0.926 \nEndo \nIII/IV 4 3,56 2,17 2,86 2,27 4,85 1,8 6,73   \nhsa-miR-1248 \nControle 5 1,01 0,99 0,73 0,4 0,88 0,3 2,73   \nEndo \nI/II 4 2,7 2,08 1,95 1,35 4,06 1,19 5,73 0.1789 \nEndo \nIII/IV 4 1,07 1,27 0,55 0,28 1,86 0,25 2,95   \nhsa-miR-1249 \nControle 5 0,74 0,4 0,73 0,68 0,99 0,12 1,19   \nEndo \nI/II 5 0,87 0,74 0,77 0,26 1,42 0,1 1,82 0.9078 \nEndo \nIII/IV 3 0,86 0,58 0,9 0,26 1,42 0,26 1,42   \nhsa-miR-1254 \nControle 4 0,67 0,79 0,33 0,25 1,1 0,17 1,86   \nEndo \nI/II 5 0,47 0,34 0,46 0,17 0,61 0,14 0,97 0.9364 \n\n87 \n \n \n \nEndo \nIII/IV 5 0,39 0,24 0,25 0,22 0,64 0,18 0,65   \nhsa-miR-1255B \nControle 5 2,8 3,47 0,73 0,42 4,46 0,21 8,15   \nEndo \nI/II 5 0,76 0,28 0,79 0,59 0,99 0,38 1,07 0.1824 \nEndo \nIII/IV 4 0,34 0,21 0,37 0,17 0,51 0,09 0,53   \nhsa-miR-125a-\n3p \nControle 5 2,7 2,34 1,71 1,39 3,27 0,62 6,52   \nEndo \nI/II 5 2,24 0,76 2,34 2,13 2,58 1,06 3,11 0.6126 \nEndo \nIII/IV 5 1,79 0,36 1,81 1,48 2,08 1,36 2,2   \nhsa-miR-125a-\n5p \nControle 5 1,95 0,8 1,94 1,49 2,62 0,88 2,83   \nEndo \nI/II 5 3,1 2,51 2,38 1,55 2,82 1,29 7,45 0.2209 \nEndo \nIII/IV 5 1,25 0,95 0,89 0,59 1,55 0,46 2,77   \nhsa-miR-125b \nControle 5 0,81 0,44 0,79 0,54 0,85 0,36 1,51   \nEndo \nI/II 5 1,24 0,97 1,06 0,68 1,46 0,24 2,78 0.9324 \nEndo \nIII/IV 5 1,66 1,78 0,52 0,4 3,51 0,18 3,69   \nhsa-miR-125b-\n2# \nControle 5 1,87 0,69 2,28 1,14 2,29 1,09 2,53   \nEndo \nI/II 5 1,33 1,65 1,15 0,11 1,16 0,09 4,12 0.7334 \nEndo \nIII/IV 5 2,27 2,09 2,86 0,41 2,96 0,01 5,11   \nhsa-miR-126# Controle 5 2,18 4,03 0,55 0,27 0,62 0,08 9,38   \n\n88 \n \n \n \nEndo \nI/II 5 0,55 0,82 0,17 0,12 0,47 0 1,99 0.6561 \nEndo \nIII/IV 4 0,4 0,36 0,35 0,16 0,65 0,02 0,89   \nhsa-miR-1260 \nControle 5 10,62 21,61 1,06 0,73 1,65 0,38 49,27   \nEndo \nI/II 5 1,59 1,93 0,73 0,62 1,44 0,22 4,95 0.4449 \nEndo \nIII/IV 5 0,7 0,67 0,35 0,3 1,13 0,08 1,66   \nhsa-miR-126 \nControle 5 0,41 0,66 0,16 0,07 0,23 0,03 1,59   \nEndo \nI/II 5 0,14 0,15 0,12 0,03 0,18 0,02 0,37 0.2982 \nEndo \nIII/IV 5 0,06 0,04 0,05 0,04 0,06 0,01 0,13   \nhsa-miR-1262 \nControle 5 0,13 0,19 0,05 0,03 0,07 0,01 0,47   \nEndo \nI/II 4 0,3 0,31 0,28 0,03 0,56 0,02 0,6 0.6462 \nEndo \nIII/IV 5 0,17 0,25 0,07 0,07 0,08 0,01 0,62   \nhsa-miR-1270 \nControle 5 1 0,65 1 0,46 1,18 0,39 1,99   \nEndo \nI/II 5 0,32 0,21 0,2 0,17 0,48 0,16 0,62 0.1054 \nEndo \nIII/IV 5 0,63 0,4 0,39 0,37 0,72 0,37 1,29   \nhsa-miR-127 \nControle 5 0,85 0,58 1,02 0,39 1,04 0,17 1,62   \nEndo \nI/II 5 0,72 0,41 0,61 0,51 1,08 0,19 1,19 0.9704 \nEndo \nIII/IV 5 0,81 0,65 0,68 0,43 0,88 0,17 1,87   \n\n89 \n \n \n \nhsa-miR-1271 \nControle 5 0,87 0,69 0,86 0,39 1,35 0,03 1,72   \nEndo \nI/II 5 1,11 0,6 1,04 0,94 1,14 0,4 2,06 0.6126 \nEndo \nIII/IV 5 1,34 0,97 1,2 1,11 1,46 0,11 2,81   \nhsa-miR-1274A \nControle 5 0,53 0,49 0,37 0,22 0,64 0,08 1,32   \nEndo \nI/II 5 0,67 0,94 0,36 0,12 0,42 0,11 2,34 0.1451 \nEndo \nIII/IV 5 0,13 0,1 0,11 0,06 0,21 0,03 0,25   \nhsa-miR-1274B \nControle 5 0,85 0,49 0,82 0,7 0,94 0,2 1,57   \nEndo \nI/II 5 2,16 3,65 0,53 0,42 0,8 0,36 8,68 0.1479 \nEndo \nIII/IV 5 0,38 0,27 0,29 0,17 0,49 0,15 0,8   \nhsa-miR-1275 \nControle 5 0,49 0,36 0,54 0,27 0,6 0,05 1   \nEndo \nI/II 5 0,47 0,15 0,44 0,37 0,57 0,31 0,68 0.7558 \nEndo \nIII/IV 5 0,66 0,42 0,47 0,46 0,58 0,4 1,4   \nhsa-miR-1276 \nControle 5 2,22 1,37 2,34 1,18 2,69 0,71 4,2   \nEndo \nI/II 5 1,33 0,47 1,49 0,94 1,7 0,73 1,79 0.6126 \nEndo \nIII/IV 5 1,77 1,69 1,68 0,41 1,87 0,36 4,51   \nhsa-miR-1285 \nControle 5 1,5 1,25 1,1 1,07 1,21 0,43 3,67   \nEndo \nI/II 5 0,77 0,45 0,59 0,52 0,95 0,31 1,46 0.2491 \n\n90 \n \n \n \nEndo \nIII/IV 5 0,58 0,43 0,6 0,21 0,77 0,12 1,18   \nhsa-miR-128a \nControle 5 1,13 0,48 1,16 0,76 1,24 0,63 1,87   \nEndo \nI/II 5 0,74 0,25 0,83 0,57 0,85 0,42 1,05 0.3055 \nEndo \nIII/IV 4 1,3 0,77 1,26 0,74 1,87 0,42 2,26   \nhsa-miR-1290 \nControle 4 0,54 0,54 0,34 0,2 0,87 0,15 1,33   \nEndo \nI/II 5 0,47 0,43 0,36 0,24 0,41 0,13 1,21 0.7408 \nEndo \nIII/IV 5 0,29 0,17 0,31 0,22 0,33 0,06 0,52   \nhsa-miR-129 \nControle 5 29,17 36,41 17,06 3,17 33,79 1,77 90,07   \nEndo \nI/II 3 73,61 48,03 47,61 44,18 129,04 44,18 129,04 0.1788 \nEndo \nIII/IV 3 58,4 57,13 37,71 14,49 122,99 14,49 122,99   \nhsa-miR-1291 \nControle 5 0,99 0,87 0,91 0,32 1,19 0,17 2,36   \nEndo \nI/II 5 0,13 0,17 0,06 0,03 0,09 0,02 0,43 0.04243 \nEndo \nIII/IV 5 0,23 0,26 0,13 0,09 0,23 0 0,68   \nhsa-miR-1296 \nControle 5 3,03 1,11 2,51 2,45 4,02 1,8 4,39   \nEndo \nI/II 4 0,45 0,18 0,47 0,3 0,61 0,28 0,61 0.05625 \nEndo \nIII/IV 4 8,51 14 2,17 0,65 16,37 0,28 29,42   \nhsa-miR-1298 Controle 5 0,82 1,28 0,28 0,16 0,54 0,03 3,07   \n\n91 \n \n \n \nEndo \nI/II 5 0,5 0,51 0,26 0,15 0,84 0,02 1,22 0.9704 \nEndo \nIII/IV 5 0,83 1,18 0,42 0,13 0,68 0,04 2,89   \nhsa-miR-1300 \nControle 4 0,4 0,47 0,22 0,13 0,66 0,06 1,09   \nEndo \nI/II 4 0,68 0,75 0,43 0,24 1,12 0,08 1,78 0.2727 \nEndo \nIII/IV 3 0,13 0,05 0,15 0,07 0,16 0,07 0,16   \nhsa-miR-1303 \nControle 5 1,09 0,58 1 0,81 1,64 0,3 1,68   \nEndo \nI/II 5 0,27 0,37 0,09 0,05 0,3 0,02 0,89 0.06311 \nEndo \nIII/IV 4 1,2 1,28 0,82 0,38 2,02 0,13 3,05   \nhsa-miR-1305 \nControle 5 0,43 0,55 0,21 0,19 0,22 0,1 1,41   \nEndo \nI/II 5 1,05 0,4 1,01 0,77 1,4 0,57 1,49 0.208 \nEndo \nIII/IV 5 0,8 0,73 0,64 0,23 1,24 0,05 1,82   \nhsa-miR-130a \nControle 5 0,67 0,26 0,81 0,55 0,84 0,27 0,88   \nEndo \nI/II 5 0,54 0,29 0,51 0,47 0,71 0,14 0,9 0.1511 \nEndo \nIII/IV 5 0,32 0,21 0,29 0,2 0,46 0,06 0,59   \nhsa-miR-130b# \nControle 5 0,82 0,73 0,61 0,26 1,06 0,2 1,98   \nEndo \nI/II 4 1,73 1,05 1,53 1,1 2,36 0,68 3,19 0.2285 \nEndo \nIII/IV 3 1,18 0,35 1,35 0,79 1,42 0,79 1,42   \n\n92 \n \n \n \nhsa-miR-130b \nControle 5 1,15 0,41 1,35 1,06 1,44 0,48 1,44   \nEndo \nI/II 5 0,98 0,53 1,22 1,13 1,26 0,03 1,26 0.1367 \nEndo \nIII/IV 5 0,65 0,5 0,82 0,27 0,92 0,01 1,24   \nhsa-miR-132# \nControle 5 1,15 0,81 1,27 0,44 1,52 0,28 2,25   \nEndo \nI/II 3 0,69 0,67 0,34 0,26 1,46 0,26 1,46 0.338 \nEndo \nIII/IV 4 3,29 4,4 1,5 0,61 5,98 0,38 9,79   \nhsa-miR-132 \nControle 5 0,8 0,46 0,77 0,43 1,03 0,32 1,46   \nEndo \nI/II 5 0,53 0,34 0,42 0,35 0,48 0,27 1,12 0.5273 \nEndo \nIII/IV 5 0,59 0,33 0,58 0,57 0,69 0,1 1,01   \nhsa-miR-133a \nControle 5 0,44 0,44 0,24 0,2 0,44 0,14 1,21   \nEndo \nI/II 5 1,05 1,62 0,41 0,3 0,46 0,14 3,93 0.68 \nEndo \nIII/IV 4 0,33 0,08 0,35 0,27 0,38 0,21 0,39   \nhsa-miR-135a \nControle 5 0,84 0,87 0,39 0,24 1,71 0,01 1,84   \nEndo \nI/II 5 0,66 0,49 0,67 0,42 0,81 0,03 1,36 0.8781 \nEndo \nIII/IV 5 0,88 0,58 1,1 0,6 1,14 0,03 1,54   \nhsa-miR-135b# \nControle 5 0,21 0,1 0,16 0,15 0,27 0,12 0,37   \nEndo \nI/II 5 0,27 0,2 0,35 0,08 0,41 0,04 0,49 0.06266 \n\n93 \n \n \n \nEndo \nIII/IV 5 0,5 0,23 0,53 0,42 0,53 0,2 0,84   \nhsa-miR-135b \nControle 5 0,96 0,78 0,83 0,48 0,87 0,33 2,3   \nEndo \nI/II 5 0,8 0,4 0,65 0,63 0,87 0,41 1,45 0.99 \nEndo \nIII/IV 5 1,1 1,14 0,7 0,56 1,13 0,08 3,02  \nhsa-miR-136# \nControle 5 1,08 0,74 0,97 0,66 1,32 0,26 2,21   \nEndo \nI/II 5 0,38 0,46 0,2 0,1 0,35 0,06 1,18 0.3296 \nEndo \nIII/IV 5 0,99 1,29 0,47 0,03 1,38 0,01 3,07   \nhsa-miR-138 \nControle 4 1,66 0,2 1,73 1,53 1,78 1,37 1,8   \nEndo \nI/II 4 1,04 1,31 0,48 0,26 1,82 0,21 2,99 0.3342 \nEndo \nIII/IV 4 1,2 0,83 0,87 0,74 1,66 0,62 2,43   \nhsa-miR-139-\n3p \nControle 4 0,41 0,4 0,32 0,12 0,7 0,03 0,96   \nEndo \nI/II 3 0,23 0,15 0,28 0,07 0,35 0,07 0,35 0.7877 \nEndo \nIII/IV 4 0,82 1,1 0,41 0,15 1,48 0,01 2,44   \nhsa-miR-139-\n5p \nControle 5 0,58 0,41 0,61 0,46 0,62 0,03 1,18   \nEndo \nI/II 5 0,52 0,35 0,65 0,34 0,69 0 0,92 0.2982 \nEndo \nIII/IV 4 0,24 0,11 0,22 0,17 0,31 0,14 0,39   \nControle 5 0,94 0,53 0,97 0,42 1,41 0,39 1,51   \n\n94 \n \n \n \nhsa-miR-140-\n3p \nEndo \nI/II 5 0,47 0,29 0,37 0,28 0,73 0,17 0,82 0.1409 \nEndo \nIII/IV 5 0,4 0,36 0,19 0,18 0,45 0,16 1,01   \nhsa-miR-141# \nControle 5 1,22 1,55 0,39 0,34 1,18 0,28 3,92   \nEndo \nI/II 5 0,62 0,22 0,66 0,48 0,72 0,33 0,91 0.3396 \nEndo \nIII/IV 5 0,36 0,41 0,11 0,09 0,5 0,07 1,02   \nhsa-miR-141 \nControle 4 0,95 0,47 0,84 0,6 1,3 0,55 1,58   \nEndo \nI/II 4 27,77 54,49 0,76 0,37 55,17 0,05 109,51 1 \nEndo \nIII/IV 4 1,2 1,06 0,84 0,52 1,89 0,39 2,74   \nhsa-miR-142-\n3p \nControle 5 0,25 0,46 0,06 0,03 0,07 0,02 1,07   \nEndo \nI/II 5 0,03 0,01 0,04 0,03 0,04 0,02 0,05 0.5326 \nEndo \nIII/IV 5 0,08 0,07 0,06 0,03 0,13 0,01 0,17   \nhsa-miR-143 \nControle 5 0,75 0,47 0,71 0,45 0,86 0,23 1,47   \nEndo \nI/II 5 0,92 1,52 0,22 0,08 0,69 0,01 3,6 0.5052 \nEndo \nIII/IV 4 0,59 0,53 0,51 0,21 0,98 0,05 1,3   \nhsa-miR-144# \nControle 5 0,34 0,7 0,02 0,02 0,05 0 1,59   \nEndo \nI/II 5 0,01 0,02 0 0 0 0 0,04 0.3426 \nEndo \nIII/IV 5 0,1 0,14 0,01 0,01 0,13 0 0,32   \n\n95 \n \n \n \nhsa-miR-145# \nControle 5 1,15 1,24 0,67 0,36 1,45 0,1 3,18   \nEndo \nI/II 3 0,6 0,25 0,57 0,37 0,87 0,37 0,87 0.8865 \nEndo \nIII/IV 4 0,82 0,42 0,71 0,52 1,11 0,44 1,4   \nhsa-miR-145 \nControle 5 1,66 2,1 0,57 0,53 1,6 0,31 5,32   \nEndo \nI/II 5 2,49 2,81 0,84 0,42 4,31 0,33 6,57 0.2645 \nEndo \nIII/IV 5 0,6 0,59 0,32 0,26 0,67 0,16 1,6   \nhsa-miR-146a \nControle 5 0,53 0,45 0,5 0,21 0,52 0,13 1,27   \nEndo \nI/II 5 0,29 0,14 0,24 0,22 0,25 0,2 0,54 0.1119 \nEndo \nIII/IV 5 0,14 0,09 0,15 0,09 0,16 0,03 0,26   \nhsa-miR-146b-\n5p \nControle 5 1,02 0,13 0,97 0,95 0,99 0,93 1,25   \nEndo \nI/II 5 0,79 0,49 0,9 0,37 1,25 0,2 1,25 0.8106 \nEndo \nIII/IV 5 0,88 0,39 0,94 0,84 1,07 0,26 1,3   \nhsa-miR-146b-\n3p \nControle 5 0,85 0,55 0,87 0,68 0,95 0,1 1,64   \nEndo \nI/II 4 1,62 0,65 1,71 1,16 2,07 0,75 2,31 0.1062 \nEndo \nIII/IV 5 2,47 2,02 2,12 1,27 2,14 0,88 5,95   \nhsa-miR-148a \nControle 5 0,56 0,29 0,64 0,58 0,74 0,06 0,77   \nEndo \nI/II 5 0,48 0,17 0,42 0,37 0,52 0,34 0,75 0.8869 \n\n96 \n \n \n \nEndo \nIII/IV 5 1,58 2,26 0,33 0,21 1,79 0,15 5,43   \nhsa-miR-148b# \nControle 5 0,45 0,39 0,22 0,19 0,84 0,08 0,9   \nEndo \nI/II 4 0,29 0,16 0,27 0,18 0,4 0,12 0,5 0.9362 \nEndo \nIII/IV 4 0,33 0,19 0,29 0,2 0,45 0,13 0,59   \nhsa-miR-148b \nControle 5 0,72 0,39 0,67 0,66 0,96 0,13 1,17   \nEndo \nI/II 5 0,46 0,21 0,48 0,4 0,57 0,15 0,72 0.68 \nEndo \nIII/IV 4 1,91 2,45 1,12 0,19 3,64 0,04 5,37   \nhsa-miR-149 \nControle 5 1158,68 2588,21 1,36 0,97 2,16 0,31 5788,61   \nEndo \nI/II 5 1,95 1,75 1,54 0,82 1,55 0,81 5,01 0.827 \nEndo \nIII/IV 5 1,22 0,78 1,07 0,86 1,11 0,52 2,56   \nhsa-miR-150 \nControle 5 0,25 0,34 0,12 0,09 0,16 0,03 0,85   \nEndo \nI/II 5 0,21 0,2 0,24 0,04 0,27 0,02 0,51 0.7558 \nEndo \nIII/IV 5 0,11 0,08 0,1 0,09 0,11 0,02 0,24   \nhsa-miR-151-\n3p \nControle 5 0,98 0,16 1 0,9 1,08 0,76 1,18   \nEndo \nI/II 5 0,51 0,38 0,38 0,27 0,72 0,13 1,07 0.1959 \nEndo \nIII/IV 5 0,94 0,7 0,82 0,62 1,22 0,09 1,95   \nControle 5 1,39 0,7 1,14 1,07 1,92 0,53 2,28   \n\n97 \n \n \n \nhsa-miR-151-\n5P \nEndo \nI/II 5 0,59 0,9 0,23 0,16 0,32 0,05 2,19 0.3679 \nEndo \nIII/IV 5 1,27 1,26 1,56 0,1 1,61 0,01 3,06   \nhsa-miR-152 \nControle 5 0,6 0,33 0,66 0,56 0,76 0,06 0,94   \nEndo \nI/II 5 0,77 0,62 0,69 0,68 0,75 0,01 1,74 0.9324 \nEndo \nIII/IV 5 0,64 0,5 0,58 0,31 0,84 0,11 1,39   \nhsa-miR-154# \nControle 5 0,81 0,74 0,45 0,36 0,79 0,35 2,08   \nEndo \nI/II 3 0,43 0,41 0,37 0,06 0,87 0,06 0,87 0.1101 \nEndo \nIII/IV 3 1,79 1,54 0,92 0,9 3,57 0,9 3,57   \nhsa-miR-155 \nControle 5 0,81 0,74 0,45 0,36 0,79 0,35 2,08   \nEndo \nI/II 5 0,43 0,22 0,39 0,29 0,54 0,18 0,75 0.5326 \nEndo \nIII/IV 5 0,52 0,46 0,27 0,18 0,98 0,12 1,05   \nhsa-miR-15a# \nControle 5 0,98 0,64 0,95 0,69 1,34 0,13 1,82   \nEndo \nI/II 5 0,26 0,19 0,16 0,12 0,46 0,12 0,48 0.08691 \nEndo \nIII/IV 4 1,1 1,28 0,64 0,33 1,86 0,13 2,97   \nhsa-miR-15a \nControle 5 0,28 0,23 0,17 0,17 0,34 0,06 0,64   \nEndo \nI/II 4 0,16 0,02 0,16 0,15 0,17 0,14 0,19 0.1118 \nEndo \nIII/IV 4 0,32 0,12 0,3 0,23 0,4 0,19 0,47   \n\n98 \n \n \n \nhsa-miR-15b# \nControle 5 0,76 1,03 0,38 0,23 0,42 0,18 2,6   \nEndo \nI/II 5 0,18 0,18 0,1 0,05 0,32 0 0,41 0.2915 \nEndo \nIII/IV 4 0,49 0,53 0,36 0,17 0,82 0 1,24   \nhsa-miR-15b \nControle 5 0,44 0,29 0,39 0,32 0,41 0,17 0,94   \nEndo \nI/II 5 0,2 0,07 0,23 0,2 0,24 0,09 0,26 0.3136 \nEndo \nIII/IV 5 0,3 0,18 0,24 0,2 0,47 0,08 0,51   \nhsa-miR-16 \nControle 5 0,5 0,54 0,3 0,2 0,37 0,17 1,44   \nEndo \nI/II 5 0,2 0,11 0,22 0,11 0,27 0,05 0,32 0.2101 \nEndo \nIII/IV 5 0,17 0,12 0,12 0,11 0,2 0,04 0,37   \nhsa-miR-16-1# \nControle 5 0,92 0,69 0,66 0,47 1,44 0,2 1,83   \nEndo \nI/II 5 0,58 0,36 0,43 0,34 0,72 0,25 1,14 0.6761 \nEndo \nIII/IV 4 1,05 0,85 1,2 0,36 1,74 0 1,78   \nhsa-miR-17# \nControle 5 0,67 0,36 0,6 0,49 0,85 0,23 1,17   \nEndo \nI/II 5 0,36 0,15 0,4 0,34 0,4 0,14 0,54 0.2484 \nEndo \nIII/IV 4 0,94 0,95 0,56 0,37 1,52 0,32 2,35   \nhsa-miR-17 \nControle 5 0,86 0,37 0,88 0,78 1,09 0,29 1,28   \nEndo \nI/II 5 0,54 0,26 0,65 0,4 0,71 0,16 0,79 0.1249 \n\n99 \n \n \n \nEndo \nIII/IV 5 0,45 0,25 0,37 0,33 0,65 0,14 0,75   \nhsa-miR-181a \nControle 5 0,7 0,59 0,64 0,49 0,67 0,06 1,66   \nEndo \nI/II 5 0,58 0,25 0,51 0,46 0,78 0,28 0,88 1 \nEndo \nIII/IV 5 1,08 1,06 0,44 0,29 2,23 0,19 2,24   \nhsa-miR-181a-\n2# \nControle 5 1 0,94 0,7 0,44 0,99 0,26 2,62   \nEndo \nI/II 5 0,6 0,57 0,7 0,12 0,7 0,04 1,46 0.1873 \nEndo \nIII/IV 4 1,2 0,13 1,21 1,12 1,29 1,03 1,36   \nhsa-miR-181c \nControle 5 3,38 2,49 3,11 2,26 3,59 0,59 7,34   \nEndo \nI/II 5 2,8 1,89 2,83 1,65 4,22 0,31 4,99 0.9704 \nEndo \nIII/IV 5 5,83 6,76 1,58 1,15 11,32 0,26 14,85   \nhsa-miR-182 \nControle 5 1,58 1,16 1,34 0,73 2,43 0,31 3,08   \nEndo \nI/II 5 1,14 0,77 0,76 0,63 1,7 0,44 2,21 0.7334 \nEndo \nIII/IV 5 1,21 1,82 0,77 0,04 0,82 0,01 4,4   \nhsa-miR-1825 \nControle 5 2,33 0,87 2,71 1,7 2,72 1,18 3,33   \nEndo \nI/II 5 1,51 0,77 1,64 1,09 1,91 0,45 2,45 0.3362 \nEndo \nIII/IV 5 2,73 1,95 2,13 1,3 4,16 0,73 5,33   \nhsa-miR-183# Controle 5 1,79 1,29 1,91 0,55 2,47 0,53 3,53   \n\n100 \n \n \n \nEndo \nI/II 4 1,21 0,78 1,46 0,69 1,72 0,09 1,83 0.3813 \nEndo \nIII/IV 4 1,58 0,64 1,89 1,25 1,9 0,62 1,91   \nhsa-miR-183 \nControle 5 1,34 0,63 1,3 1,04 1,41 0,64 2,34   \nEndo \nI/II 4 1,1 0,86 0,9 0,44 1,76 0,35 2,24 0.3625 \nEndo \nIII/IV 3 1,72 0,44 1,64 1,32 2,19 1,32 2,19   \nhsa-miR-185 \nControle 5 0,32 0,5 0,09 0,08 0,16 0,06 1,2   \nEndo \nI/II 5 0,04 0,04 0,03 0,01 0,05 0 0,11 0.09177 \nEndo \nIII/IV 4 0,06 0,04 0,05 0,03 0,09 0,03 0,11   \nhsa-miR-186 \nControle 5 0,84 0,45 0,79 0,42 1,26 0,39 1,35   \nEndo \nI/II 5 0,77 0,37 0,93 0,52 0,94 0,26 1,19 0.5655 \nEndo \nIII/IV 5 0,62 0,4 0,39 0,38 0,68 0,36 1,3   \nhsa-miR-18a# \nControle 5 0,74 0,6 0,55 0,31 1,18 0,11 1,54   \nEndo \nI/II 5 0,41 0,17 0,52 0,24 0,53 0,23 0,55 0.744 \nEndo \nIII/IV 4 0,59 0,52 0,55 0,21 0,96 0,01 1,24   \nhsa-miR-18a \nControle 5 0,83 0,64 0,65 0,27 1,39 0,23 1,61   \nEndo \nI/II 5 0,38 0,22 0,29 0,29 0,43 0,16 0,75 0.6771 \nEndo \nIII/IV 5 0,86 0,89 0,31 0,31 1,8 0,03 1,84   \n\n101 \n \n \n \nhsa-miR-18b \nControle 5 2,66 2,47 1,33 0,79 5,16 0,5 5,54   \nEndo \nI/II 5 1,08 1,19 0,66 0,56 0,9 0,15 3,16 0.3946 \nEndo \nIII/IV 5 1,71 1,89 0,72 0,34 3,35 0,01 4,14   \nhsa-miR-190 \nControle 5 0,36 0,67 0,09 0,06 0,1 0,01 1,55   \nEndo \nI/II 5 0,04 0,05 0,02 0,02 0,03 0,01 0,14 0.5258 \nEndo \nIII/IV 4 0,14 0,17 0,08 0,02 0,26 0,02 0,38   \nhsa-miR-190b \nControle 5 0,7 0,73 0,54 0,27 0,62 0,13 1,96   \nEndo \nI/II 5 0,44 0,2 0,48 0,34 0,57 0,14 0,65 0.99 \nEndo \nIII/IV 5 0,43 0,2 0,44 0,33 0,59 0,15 0,63   \nhsa-miR-191# \nControle 5 2,12 1,15 2,13 1,6 3,18 0,47 3,22   \nEndo \nI/II 5 1,95 1,01 1,92 1,52 2,04 0,76 3,52 0.744 \nEndo \nIII/IV 4 1,68 0,81 1,55 1,11 2,26 0,87 2,78   \nhsa-miR-191 \nControle 5 0,61 0,39 0,41 0,34 0,98 0,25 1,07   \nEndo \nI/II 5 0,33 0,11 0,33 0,3 0,33 0,18 0,5 0.1791 \nEndo \nIII/IV 5 0,27 0,11 0,29 0,21 0,32 0,13 0,43   \nhsa-miR-192# \nControle 5 1,06 0,86 0,87 0,35 1,36 0,32 2,39   \nEndo \nI/II 3 0,27 0,24 0,28 0,03 0,51 0,03 0,51 0.2878 \n\n102 \n \n \n \nEndo \nIII/IV 4 1,08 0,92 0,94 0,31 1,84 0,26 2,17   \nhsa-miR-192 \nControle 5 0,41 0,5 0,2 0,14 0,39 0,06 1,28   \nEndo \nI/II 5 0,19 0,09 0,19 0,18 0,23 0,06 0,31 0.3791 \nEndo \nIII/IV 5 0,13 0,06 0,12 0,11 0,12 0,07 0,23   \nhsa-miR-193a-\n5p \nControle 5 3,47 2,18 3,28 1,91 5,62 0,82 5,7   \nEndo \nI/II 5 2,34 1,72 2,39 1,21 2,72 0,44 4,94 0.6561 \nEndo \nIII/IV 4 2,89 1,51 2,84 1,71 4,07 1,21 4,67   \nhsa-miR-193b# \nControle 5 0,89 0,44 0,78 0,76 0,93 0,4 1,59   \nEndo \nI/II 5 0,49 0,24 0,42 0,33 0,7 0,21 0,77 0.2276 \nEndo \nIII/IV 5 1,08 1,08 0,81 0,65 0,96 0,07 2,9   \nhsa-miR-193b \nControle 5 1,17 0,48 1,2 0,71 1,49 0,68 1,76   \nEndo \nI/II 5 1,28 0,66 1,14 1,07 1,9 0,35 1,93 0.5655 \nEndo \nIII/IV 5 0,95 0,15 0,98 0,9 0,99 0,75 1,15   \nhsa-miR-194 \nControle 5 0,3 0,36 0,17 0,13 0,21 0,08 0,94   \nEndo \nI/II 5 0,12 0,09 0,1 0,06 0,14 0,04 0,26 0.3263 \nEndo \nIII/IV 5 0,11 0,06 0,11 0,06 0,16 0,06 0,19  \nhsa-miR-195 Controle 5 1,29 0,52 1,37 0,97 1,6 0,61 1,93   \n\n103 \n \n \n \nEndo \nI/II 5 0,92 0,44 0,88 0,84 1,05 0,31 1,52 0.4025 \nEndo \nIII/IV 5 0,92 0,53 0,86 0,43 1,4 0,39 1,53   \nhsa-miR-196b \nControle 3 0,96 1,03 0,76 0,05 2,08 0,05 2,08   \nEndo \nI/II 3 32,72 56,6 0,07 0,02 98,08 0,02 98,08 0.8452 \nEndo \nIII/IV 4 0,55 0,57 0,4 0,12 0,99 0,09 1,32   \nhsa-miR-197 \nControle 5 0,66 0,26 0,62 0,51 0,65 0,43 1,11   \nEndo \nI/II 5 0,88 0,55 0,66 0,6 0,78 0,51 1,85 0.3314 \nEndo \nIII/IV 5 0,53 0,12 0,56 0,51 0,6 0,34 0,66   \nhsa-miR-199a-\n3p \nControle 5 0,59 0,31 0,52 0,43 0,9 0,21 0,92   \nEndo \nI/II 5 2,53 4,55 0,46 0,21 1,38 0 10,62 0.7634 \nEndo \nIII/IV 5 0,49 0,37 0,41 0,32 0,81 0 0,91   \nhsa-miR-19a \nControle 5 1,15 0,7 0,9 0,79 1,2 0,53 2,33   \nEndo \nI/II 5 0,6 0,28 0,62 0,34 0,74 0,31 0,98 0.1409 \nEndo \nIII/IV 5 0,54 0,3 0,49 0,39 0,6 0,2 1,01   \nhsa-miR-19b \nControle 5 0,84 0,23 0,84 0,72 0,94 0,54 1,15   \nEndo \nI/II 5 0,59 0,48 0,37 0,37 0,6 0,22 1,41 0.1466 \nEndo \nIII/IV 5 0,51 0,16 0,52 0,46 0,54 0,3 0,73  \n\n104 \n \n \n \nhsa-miR-19b-\n1# \nControle 5 1,05 0,47 0,85 0,81 1,33 0,53 1,71   \nEndo \nI/II 5 0,84 0,51 0,92 0,62 1,02 0,13 1,52 0.8106 \nEndo \nIII/IV 5 1,16 0,84 1,33 0,49 1,57 0,18 2,25   \nhsa-miR-200a \nControle 5 0,43 0,35 0,28 0,18 0,64 0,11 0,95   \nEndo \nI/II 5 1,36 2,42 0,21 0,19 0,72 0,03 5,67 0.9788 \nEndo \nIII/IV 4 0,28 0,06 0,27 0,25 0,32 0,22 0,36   \nhsa-miR-200b \nControle 5 0,95 0,5 0,98 0,66 1,05 0,36 1,71   \nEndo \nI/II 4 4,5 8,31 0,52 0,21 8,8 0,02 16,96 0.6057 \nEndo \nIII/IV 5 0,7 0,62 0,41 0,4 0,64 0,29 1,78   \nhsa-miR-200c \nControle 5 0,86 0,23 0,7 0,7 1,05 0,69 1,17   \nEndo \nI/II 5 19,24 41,88 0,62 0,4 0,95 0,07 94,16 0.5434 \nEndo \nIII/IV 5 0,67 0,55 0,47 0,47 0,7 0,13 1,58   \nhsa-miR-202# \nControle 5 1,6 1,21 1,19 1,18 2,47 0,05 3,13   \nEndo \nI/II 5 0,75 1,01 0,37 0,07 0,79 0,06 2,48 0.5326 \nEndo \nIII/IV 5 0,97 1 0,96 0,13 1,31 0 2,46   \nhsa-miR-202 \nControle 5 1,02 0,35 1,19 0,76 1,27 0,55 1,36   \nEndo \nI/II 5 1,1 0,54 1,3 0,86 1,45 0,28 1,62 0.5655 \n\n105 \n \n \n \nEndo \nIII/IV 5 0,82 0,7 0,64 0,33 0,99 0,19 1,94   \nhsa-miR-203 \nControle 5 0,5 0,28 0,43 0,32 0,62 0,22 0,93   \nEndo \nI/II 5 0,33 0,18 0,37 0,16 0,45 0,15 0,54 0.5117 \nEndo \nIII/IV 5 0,45 0,27 0,39 0,26 0,58 0,2 0,85   \nhsa-miR-204 \nControle 5 1 0,38 0,97 0,82 1,02 0,58 1,59   \nEndo \nI/II 5 1,28 1,22 0,74 0,62 1,6 0,19 3,26 0.6907 \nEndo \nIII/IV 5 0,68 0,41 0,68 0,55 1,05 0,07 1,06   \nhsa-miR-205 \nControle 5 0,1 0,15 0,03 0,01 0,09 0,01 0,37   \nEndo \nI/II 5 0,42 0,45 0,25 0,05 0,76 0,02 1,04 0.3923 \nEndo \nIII/IV 4 0,14 0,15 0,09 0,04 0,25 0,02 0,36   \nhsa-miR-206 \nControle 5 0,15 0,08 0,14 0,13 0,14 0,07 0,28   \nEndo \nI/II 5 1,78 3,05 0,67 0,17 0,85 0,03 7,2 0.4819 \nEndo \nIII/IV 5 0,4 0,47 0,23 0,05 0,49 0,05 1,18   \nhsa-miR-20a# \nControle 5 1,19 0,87 1 0,76 1,42 0,23 2,55   \nEndo \nI/II 5 0,42 0,42 0,29 0,25 0,43 0 1,13 0.4317 \nEndo \nIII/IV 5 1,07 1,19 1,11 0,14 1,13 0,01 2,97   \nhsa-miR-20a Controle 5 0,52 0,46 0,45 0,24 0,61 0,05 1,25   \n\n106 \n \n \n \nEndo \nI/II 5 0,29 0,13 0,34 0,26 0,38 0,09 0,41 0.7788 \nEndo \nIII/IV 5 0,34 0,21 0,28 0,27 0,49 0,07 0,59   \nhsa-miR-20b \nControle 5 2,1 1,02 1,55 1,54 2,77 1,1 3,55   \nEndo \nI/II 5 1,16 0,75 1,27 0,68 1,78 0,15 1,94 0.08982 \nEndo \nIII/IV 5 0,8 0,52 0,85 0,49 1,25 0,1 1,33   \nhsa-miR-21# \nControle 5 0,83 0,43 0,55 0,52 1,27 0,48 1,32   \nEndo \nI/II 5 0,76 0,56 0,43 0,41 0,84 0,4 1,71 0.2982 \nEndo \nIII/IV 5 1,52 1,52 0,99 0,74 1,09 0,58 4,22   \nhsa-miR-21 \nControle 5 1,11 0,38 1,06 0,86 1,38 0,67 1,59   \nEndo \nI/II 5 0,86 0,3 0,9 0,87 1,05 0,37 1,12 0.7634 \nEndo \nIII/IV 5 2,18 2,39 0,66 0,53 3,78 0,32 5,6   \nhsa-miR-210 \nControle 5 0,81 0,24 0,76 0,73 0,81 0,54 1,21   \nEndo \nI/II 5 0,85 0,48 0,63 0,56 1,36 0,36 1,37 0.99 \nEndo \nIII/IV 5 0,75 0,45 0,94 0,63 0,94 0,04 1,21   \nhsa-miR-212 \nControle 5 0,49 0,29 0,62 0,28 0,66 0,09 0,79   \nEndo \nI/II 5 0,44 0,32 0,51 0,17 0,58 0,09 0,87 0.4431 \nEndo \nIII/IV 5 0,32 0,18 0,39 0,18 0,42 0,09 0,51   \n\n107 \n \n \n \nhsa-miR-213 \nControle 5 2,97 2,23 1,64 1,41 5,15 1 5,63   \nEndo \nI/II 4 3,52 4,88 1,54 0,85 6,19 0,22 10,77 0.9364 \nEndo \nIII/IV 5 4,72 4,45 2,83 1,06 9,43 0,68 9,61   \nhsa-miR-214# \nControle 5 0,95 0,73 0,74 0,47 0,98 0,37 2,19   \nEndo \nI/II 4 1,61 2,24 0,74 0,12 3,1 0,1 4,86 0.8287 \nEndo \nIII/IV 4 0,54 0,39 0,48 0,27 0,82 0,15 1,07   \nhsa-miR-214 \nControle 5 1,11 0,64 1,09 0,89 1,42 0,2 1,94   \nEndo \nI/II 5 3,56 6,7 0,38 0,27 1,63 0,04 15,5 0.2299 \nEndo \nIII/IV 5 0,34 0,3 0,24 0,15 0,43 0,06 0,82   \nhsa-miR-215 \nControle 5 0,86 1,05 0,64 0,24 0,65 0,1 2,68   \nEndo \nI/II 5 0,28 0,11 0,28 0,23 0,39 0,13 0,39 0.5945 \nEndo \nIII/IV 5 0,32 0,12 0,33 0,32 0,35 0,12 0,47   \nhsa-miR-218 \nControle 5 0,45 0,31 0,25 0,21 0,75 0,19 0,81   \nEndo \nI/II 5 0,15 0,02 0,16 0,14 0,16 0,13 0,17 0.03801 \nEndo \nIII/IV 5 0,25 0,18 0,17 0,15 0,3 0,08 0,53   \nhsa-miR-219-1-\n3p \nControle 3 2,97 1,48 2,35 1,89 4,66 1,89 4,66   \nEndo \nI/II 3 2,29 2,27 1,66 0,39 4,81 0,39 4,81 0.7326 \n\n108 \n \n \n \nEndo \nIII/IV 3 5,29 4,75 3,69 1,54 10,63 1,54 10,63   \nhsa-miR-22# \nControle 5 0,92 0,46 1,03 0,91 1,23 0,15 1,28   \nEndo \nI/II 5 0,36 0,55 0,15 0,07 0,22 0,04 1,34 0.5047 \nEndo \nIII/IV 5 1,13 1,17 1,19 0,1 1,42 0,03 2,91   \nhsa-miR-22 \nControle 5 1,08 0,13 1,13 1,03 1,14 0,88 1,23   \nEndo \nI/II 4 1,23 0,99 1,09 0,54 1,92 0,19 2,56 0.5223 \nEndo \nIII/IV 4 1,64 1,26 1,75 0,87 2,42 0,01 3,07   \nhsa-miR-221 \nControle 5 0,96 0,81 0,48 0,43 1,14 0,43 2,3   \nEndo \nI/II 5 1,11 1,54 0,47 0,42 0,82 0 3,81 0.8933 \nEndo \nIII/IV 4 2,03 2,04 2 0,26 3,79 0,25 3,87   \nhsa-miR-222# \nControle 5 0,81 0,55 0,71 0,44 0,84 0,35 1,72   \nEndo \nI/II 5 1,19 0,92 1,07 0,66 1,81 0,04 2,38 0.2491 \nEndo \nIII/IV 5 3,54 2,82 3,24 1,52 6,24 0,18 6,53   \nhsa-miR-222 \nControle 5 0,67 0,31 0,8 0,49 0,84 0,23 1,01   \nEndo \nI/II 5 0,71 0,41 0,6 0,53 0,6 0,41 1,44 0.6188 \nEndo \nIII/IV 5 0,52 0,44 0,32 0,3 0,6 0,13 1,24   \nhsa-miR-223# Controle 4 0,63 0,65 0,57 0,08 1,18 0,03 1,35   \n\n109 \n \n \n \nEndo \nI/II 4 0,3 0,3 0,27 0,05 0,56 0,05 0,63 0.7939 \nEndo \nIII/IV 4 0,37 0,17 0,4 0,24 0,5 0,16 0,51   \nhsa-miR-223 \nControle 5 0,66 0,46 0,54 0,43 0,95 0,09 1,28   \nEndo \nI/II 5 0,37 0,27 0,26 0,24 0,45 0,12 0,8 0.6126 \nEndo \nIII/IV 5 0,5 0,29 0,53 0,23 0,7 0,19 0,85   \nhsa-miR-23a# \nControle 4 1,87 1,68 1,66 0,84 2,9 0,05 4,12   \nEndo \nI/II 4 0,97 1,63 0,23 0,11 1,83 0,02 3,41 0.7086 \nEndo \nIII/IV 5 1,69 2,05 1,53 0,06 1,76 0,03 5,07   \nhsa-miR-23b \nControle 5 1,07 0,22 1 0,93 1,06 0,91 1,44   \nEndo \nI/II 5 1,69 2,38 0,78 0,56 1,16 0,06 5,88 0.6868 \nEndo \nIII/IV 4 5,8 6,72 4,11 0,54 11,06 0,41 14,57   \nhsa-miR-24 \nControle 5 0,86 0,34 1,09 0,55 1,11 0,42 1,11   \nEndo \nI/II 5 0,82 0,31 0,93 0,75 1,05 0,32 1,07 0.5047 \nEndo \nIII/IV 5 0,81 0,4 1,07 0,55 1,08 0,23 1,11   \nhsa-miR-24-2# \nControle 5 1,4 1,16 0,79 0,6 2,31 0,33 2,96   \nEndo \nI/II 4 0,89 0,64 0,85 0,44 1,34 0,15 1,71 0.338 \nEndo \nIII/IV 3 3,4 3,13 1,64 1,56 7,01 1,56 7,01   \n\n110 \n \n \n \nhsa-miR-25# \nControle 5 0,5 0,73 0,19 0,16 0,26 0,1 1,81   \nEndo \nI/II 5 0,25 0,18 0,21 0,17 0,22 0,1 0,56 0.2309 \nEndo \nIII/IV 4 0,77 0,69 0,54 0,35 1,18 0,21 1,77   \nhsa-miR-25 \nControle 5 0,27 0,34 0,12 0,12 0,17 0,06 0,87   \nEndo \nI/II 5 0,07 0,04 0,06 0,05 0,1 0,02 0,13 0.3851 \nEndo \nIII/IV 5 0,13 0,12 0,06 0,06 0,25 0 0,27   \nhsa-miR-26a \nControle 5 0,81 0,47 0,99 0,7 1,01 0,07 1,3   \nEndo \nI/II 5 0,54 0,29 0,49 0,43 0,79 0,14 0,85 0.3396 \nEndo \nIII/IV 5 0,52 0,24 0,54 0,45 0,66 0,16 0,81   \nhsa-miR-26a-1# \nControle 3 1,93 0,79 1,68 1,3 2,82 1,3 2,82   \nEndo \nI/II 4 6,3 6,84 3,46 2,49 10,12 1,8 16,49 0.3126 \nEndo \nIII/IV 4 2,56 1,76 2,9 1,14 3,99 0,37 4,08   \nhsa-miR-26a-2# \nControle 4 1,59 1,44 1,06 0,75 2,43 0,53 3,72   \nEndo \nI/II 3 1,1 1,36 0,5 0,15 2,66 0,15 2,66 0.5849 \nEndo \nIII/IV 3 1,48 0,8 1,91 0,56 1,97 0,56 1,97   \nhsa-miR-26b# \nControle 5 1,44 1,05 1,13 0,87 1,58 0,46 3,18   \nEndo \nI/II 5 1,44 1,07 1,27 0,79 1,72 0,32 3,1 0.6907 \n\n111 \n \n \n \nEndo \nIII/IV 5 1,91 1,1 2,21 1,07 2,38 0,57 3,33   \nhsa-miR-26b \nControle 5 0,39 0,5 0,25 0,19 0,25 0,01 1,27   \nEndo \nI/II 5 0,12 0,07 0,14 0,07 0,16 0,03 0,19 0.4025 \nEndo \nIII/IV 5 0,14 0,15 0,09 0,06 0,19 0 0,37   \nhsa-miR-27a# \nControle 5 0,92 0,78 0,55 0,47 0,84 0,46 2,3   \nEndo \nI/II 5 2,02 1,08 1,8 1,77 2,76 0,47 3,3 0.09569 \nEndo \nIII/IV 5 4,12 3,32 3,3 3,24 4,05 0,46 9,54   \nhsa-miR-27a \nControle 5 0,51 0,33 0,42 0,22 0,69 0,22 1   \nEndo \nI/II 5 0,52 0,2 0,62 0,44 0,64 0,21 0,7 0.7554 \nEndo \nIII/IV 5 0,62 0,25 0,51 0,45 0,87 0,37 0,91   \nhsa-miR-27b# \nControle 5 0,68 0,44 0,56 0,32 0,91 0,3 1,33   \nEndo \nI/II 5 0,67 0,4 0,78 0,54 0,85 0,06 1,14 0.7788 \nEndo \nIII/IV 4 0,97 0,56 0,89 0,5 1,44 0,48 1,61   \nhsa-miR-27b \nControle 5 0,47 0,17 0,53 0,3 0,57 0,29 0,66   \nEndo \nI/II 5 0,45 0,27 0,37 0,36 0,61 0,11 0,81 0.7558 \nEndo \nIII/IV 5 0,38 0,24 0,33 0,29 0,56 0,05 0,66   \nhsa-miR-28 Controle 5 0,46 0,1 0,44 0,4 0,52 0,35 0,59   \n\n112 \n \n \n \nEndo \nI/II 5 0,27 0,16 0,24 0,18 0,34 0,09 0,5 0.2645 \nEndo \nIII/IV 5 1,12 1,36 0,2 0,19 2,16 0,06 2,98   \nhsa-miR-28-3p \nControle 5 0,82 0,4 0,83 0,51 0,93 0,42 1,42   \nEndo \nI/II 5 0,78 0,38 0,93 0,44 0,94 0,33 1,25 0.827 \nEndo \nIII/IV 5 0,95 0,33 0,92 0,91 1,14 0,45 1,33   \nhsa-miR-296 \nControle 5 0,6 0,24 0,65 0,61 0,72 0,21 0,84   \nEndo \nI/II 5 0,78 0,3 0,91 0,57 0,95 0,38 1,1 0.5945 \nEndo \nIII/IV 5 0,75 0,5 0,84 0,31 0,98 0,2 1,41   \nhsa-miR-299-\n5p \nControle 5 0,7 1,15 0,35 0,05 0,35 0,02 2,74   \nEndo \nI/II 5 0,18 0,15 0,18 0,07 0,27 0,02 0,39 0.7408 \nEndo \nIII/IV 4 0,63 0,87 0,29 0,06 1,2 0,04 1,91   \nhsa-miR-29a# \nControle 5 1,29 0,9 1,17 0,92 1,4 0,26 2,71   \nEndo \nI/II 4 0,7 0,25 0,76 0,54 0,87 0,35 0,94 0.387 \nEndo \nIII/IV 4 1,12 0,99 1,01 0,46 1,78 0,04 2,43   \nhsa-miR-29a \nControle 5 0,87 0,47 0,83 0,57 0,93 0,42 1,62   \nEndo \nI/II 5 0,76 0,38 0,88 0,51 0,93 0,25 1,21 0.9704 \nEndo \nIII/IV 5 0,78 0,29 0,8 0,59 0,92 0,43 1,17   \n\n113 \n \n \n \nhsa-miR-29b \nControle 5 0,48 0,26 0,52 0,33 0,72 0,13 0,72   \nEndo \nI/II 5 0,39 0,24 0,37 0,23 0,51 0,11 0,72 0.2645 \nEndo \nIII/IV 5 0,25 0,22 0,13 0,1 0,34 0,08 0,59   \nhsa-miR-29b-\n1# \nControle 5 2,07 1,39 1,68 1,32 2,75 0,52 4,09   \nEndo \nI/II 4 0,92 1,23 0,44 0,23 1,61 0,07 2,74 0.3198 \nEndo \nIII/IV 5 1,66 1,15 2,04 1,01 2,13 0,07 3,08   \nhsa-miR-29c \nControle 5 4,76 2,75 5,54 4,98 5,68 0,12 7,47   \nEndo \nI/II 5 2,72 2,19 2,19 1,55 3,47 0,33 6,06 0.7334 \nEndo \nIII/IV 5 3,55 3,38 3,09 0,39 6,56 0,22 7,48   \nhsa-miR-301 \nControle 5 0,47 0,29 0,44 0,24 0,51 0,2 0,93   \nEndo \nI/II 5 0,22 0,11 0,26 0,17 0,27 0,07 0,34 0.4025 \nEndo \nIII/IV 5 0,24 0,2 0,26 0,16 0,27 0 0,54   \nhsa-miR-301b \nControle 4 1,17 0,64 1,12 0,66 1,68 0,51 1,94   \nEndo \nI/II 5 1,74 0,53 2,05 1,39 2,06 0,98 2,22 0.2103 \nEndo \nIII/IV 4 1,14 0,41 1,18 0,79 1,49 0,7 1,5   \nhsa-miR-302a \nControle 5 2,55 2,89 1,81 0,64 2,09 0,61 7,58   \nEndo \nI/II 5 13,51 19,09 1,69 0,35 21,93 0,17 43,44 0.9253 \n\n114 \n \n \n \nEndo \nIII/IV 5 21,1 37,81 0,55 0,35 16,9 0,19 87,51   \nhsa-miR-302d \nControle 3 19,87 6,34 17,64 14,94 27,02 14,94 27,02   \nEndo \nI/II 3 20,66 23,63 9,04 5,1 47,85 5,1 47,85 0.5455 \nEndo \nIII/IV 5 19,25 29,37 5,72 3,46 15,86 0,45 70,76   \nhsa-miR-30a-3p \nControle 5 0,82 0,27 0,9 0,82 0,92 0,36 1,09   \nEndo \nI/II 5 0,51 0,26 0,41 0,41 0,7 0,2 0,85 0.3362 \nEndo \nIII/IV 5 0,74 0,93 0,43 0,39 0,47 0,04 2,38   \nhsa-miR-30a-5p \nControle 5 0,49 0,27 0,52 0,52 0,52 0,08 0,84   \nEndo \nI/II 5 0,14 0,17 0,07 0,06 0,14 0,02 0,44 0.1367 \nEndo \nIII/IV 5 0,3 0,47 0,12 0,09 0,15 0,01 1,15   \nhsa-miR-30b \nControle 5 0,62 0,22 0,56 0,55 0,82 0,33 0,86   \nEndo \nI/II 5 0,38 0,18 0,49 0,19 0,49 0,18 0,54 0.02086 \nEndo \nIII/IV 5 0,22 0,09 0,24 0,18 0,27 0,09 0,34   \nhsa-miR-30c \nControle 5 0,37 0,19 0,35 0,33 0,43 0,1 0,63   \nEndo \nI/II 5 0,36 0,19 0,39 0,21 0,43 0,16 0,63 0.2753 \nEndo \nIII/IV 5 0,22 0,09 0,24 0,18 0,27 0,09 0,34   \nhsa-miR-30d# Controle 5 1,48 0,84 1,08 0,96 2,22 0,61 2,54   \n\n115 \n \n \n \nEndo \nI/II 5 1,01 0,94 0,51 0,51 1,7 0,06 2,3 0.4764 \nEndo \nIII/IV 4 1,11 0,85 0,87 0,57 1,65 0,37 2,33   \nhsa-miR-30d \nControle 5 0,63 0,37 0,6 0,58 0,72 0,11 1,14   \nEndo \nI/II 5 0,19 0,22 0,1 0,07 0,17 0,04 0,57 0.1367 \nEndo \nIII/IV 5 0,36 0,48 0,16 0,16 0,25 0,01 1,2   \nhsa-miR-30e-3p \nControle 5 0,88 0,19 0,81 0,79 0,83 0,77 1,22   \nEndo \nI/II 5 0,57 0,3 0,61 0,39 0,79 0,16 0,89 0.1998 \nEndo \nIII/IV 5 0,78 0,77 0,59 0,54 0,61 0,06 2,1   \nhsa-miR-31# \nControle 5 1,43 1,24 1,27 0,51 1,71 0,27 3,38   \nEndo \nI/II 5 0,91 0,81 0,56 0,37 1,27 0,18 2,16 0.6907 \nEndo \nIII/IV 5 1,55 1,34 0,83 0,76 2,64 0,2 3,3   \nhsa-miR-31 \nControle 5 1,37 0,99 1,53 0,59 1,56 0,34 2,84   \nEndo \nI/II 5 0,95 0,49 0,98 0,78 1,37 0,2 1,39 0.3791 \nEndo \nIII/IV 5 1,77 1,23 1,39 1,26 2,09 0,41 3,7   \nhsa-miR-32 \nControle 4 0,8 0,2 0,86 0,65 0,95 0,52 0,95   \nEndo \nI/II 3 0,28 0,29 0,18 0,05 0,6 0,05 0,6 0.05852 \nEndo \nIII/IV 5 0,22 0,21 0,2 0,11 0,24 0,01 0,56   \n\n116 \n \n \n \nhsa-miR-320 \nControle 5 1,01 0,6 0,91 0,88 0,95 0,33 1,99   \nEndo \nI/II 5 0,73 0,34 0,82 0,51 0,87 0,29 1,18 0.3791 \nEndo \nIII/IV 5 0,72 0,57 0,64 0,38 0,67 0,22 1,68   \nhsa-miR-320B \nControle 5 0,64 0,18 0,59 0,55 0,74 0,42 0,88   \nEndo \nI/II 5 0,34 0,22 0,31 0,21 0,42 0,1 0,66 0.1791 \nEndo \nIII/IV 5 0,66 0,79 0,42 0,23 0,68 0 2   \nhsa-miR-323-\n3p \nControle 5 2,8 4,9 0,84 0,43 1,05 0,12 11,54   \nEndo \nI/II 5 0,45 0,35 0,36 0,19 0,69 0,08 0,93 0.5258 \nEndo \nIII/IV 4 0,65 0,68 0,41 0,25 1,05 0,13 1,66   \nhsa-miR-324-\n3p \nControle 5 1,55 0,53 1,7 1,27 1,9 0,77 2,08   \nEndo \nI/II 5 1,08 0,74 1,12 0,4 1,38 0,37 2,13 0.3263 \nEndo \nIII/IV 5 1,01 0,46 1,19 0,98 1,21 0,24 1,44   \nhsa-miR-324-\n5p \nControle 5 0,58 0,43 0,42 0,35 0,6 0,24 1,31   \nEndo \nI/II 5 0,25 0,13 0,23 0,23 0,26 0,08 0,44 0.3263 \nEndo \nIII/IV 5 0,73 0,98 0,2 0,19 0,87 0 2,39   \nhsa-miR-328 \nControle 5 0,81 0,43 0,6 0,49 1,14 0,42 1,4   \nEndo \nI/II 5 0,86 0,57 0,76 0,52 0,92 0,31 1,8 0.4724 \n\n117 \n \n \n \nEndo \nIII/IV 5 0,56 0,31 0,49 0,32 0,86 0,23 0,91   \nhsa-miR-329 \nControle 5 3,12 2,85 2,1 1,65 2,72 1,02 8,1   \nEndo \nI/II 4 1,82 1,06 2,08 1,04 2,61 0,38 2,75 0.617 \nEndo \nIII/IV 5 2,25 2,28 1,01 0,97 2,17 0,88 6,21   \nhsa-miR-330 \nControle 5 1,38 1,46 0,79 0,7 1,39 0,17 3,87   \nEndo \nI/II 5 0,9 0,31 0,94 0,65 0,99 0,57 1,36 0.7027 \nEndo \nIII/IV 4 1,3 0,88 1,4 0,66 1,94 0,16 2,25   \nhsa-miR-331 \nControle 5 0,78 0,27 0,81 0,53 0,86 0,5 1,17   \nEndo \nI/II 5 0,88 0,52 0,65 0,47 1,29 0,42 1,56 0.7634 \nEndo \nIII/IV 5 0,71 0,41 0,51 0,43 1,12 0,31 1,17   \nhsa-miR-331-\n5p \nControle 5 2 1,1 1,79 1,14 3,06 0,78 3,21   \nEndo \nI/II 5 1,21 0,89 1,08 0,88 1,52 0,08 2,51 0.2141 \nEndo \nIII/IV 4 0,93 1,06 0,44 0,35 1,51 0,32 2,52   \nhsa-miR-335# \nControle 5 15,33 13,05 11,04 9,23 13,03 5,25 38,11   \nEndo \nI/II 4 14,4 8,75 14,03 6,84 21,95 6,75 22,78 0.9949 \nEndo \nIII/IV 3 16,99 16,01 9,76 5,87 35,35 5,87 35,35   \nhsa-miR-335 Controle 5 0,68 0,44 0,72 0,54 0,75 0,08 1,31   \n\n118 \n \n \n \nEndo \nI/II 5 0,26 0,19 0,26 0,19 0,27 0,03 0,56 0.4208 \nEndo \nIII/IV 4 1,05 1,29 0,69 0,07 2,03 0,03 2,78   \nhsa-miR-337-\n3p \nControle 4 2,5 0,56 2,62 2,07 2,93 1,77 2,99   \nEndo \nI/II 4 2,99 1,05 2,81 2,24 3,74 1,95 4,4 0.2727 \nEndo \nIII/IV 3 4,97 3 3,71 2,8 8,39 2,8 8,39   \nhsa-miR-337-\n5p \nControle 5 1,24 0,92 0,89 0,55 1,73 0,43 2,63   \nEndo \nI/II 4 2,28 2,4 1,29 0,83 3,72 0,69 5,83 0.4791 \nEndo \nIII/IV 3 0,76 0,61 0,84 0,12 1,33 0,12 1,33   \nhsa-miR-338-\n5P \nControle 5 2,94 5 0,89 0,56 1,13 0,27 11,87   \nEndo \nI/II 5 2,23 1,28 1,77 1,57 2,1 1,24 4,45 0.2808 \nEndo \nIII/IV 5 1,51 1,38 1,02 0,55 2,06 0,26 3,66   \nhsa-miR-339-\n3p \nControle 5 1,26 0,37 1,07 1,05 1,44 0,91 1,83   \nEndo \nI/II 5 0,89 0,7 0,43 0,41 1,24 0,41 1,98 0.4019 \nEndo \nIII/IV 5 0,95 0,66 0,84 0,77 0,93 0,22 2,02   \nhsa-miR-339-\n5p \nControle 5 0,55 0,14 0,57 0,49 0,58 0,38 0,76   \nEndo \nI/II 5 0,54 0,39 0,65 0,25 0,8 0,04 0,98 1 \nEndo \nIII/IV 5 0,7 0,68 0,39 0,35 1 0,02 1,73   \n\n119 \n \n \n \nhsa-miR-33a# \nControle 5 0,99 0,83 0,54 0,54 1,02 0,43 2,42   \nEndo \nI/II 4 0,29 0,19 0,3 0,13 0,46 0,12 0,46 0.09253 \nEndo \nIII/IV 4 1,23 1,13 0,96 0,52 1,95 0,18 2,84   \nhsa-miR-33a \nControle 5 0,69 0,67 0,57 0,19 0,78 0,12 1,78   \nEndo \nI/II 5 0,57 0,52 0,35 0,14 1,11 0,11 1,15 0.8731 \nEndo \nIII/IV 4 0,42 0,32 0,43 0,22 0,63 0,03 0,81   \nhsa-miR-340# \nControle 5 0,86 0,34 0,78 0,7 1,13 0,43 1,29   \nEndo \nI/II 4 0,65 0,31 0,66 0,38 0,92 0,35 0,93 0.2521 \nEndo \nIII/IV 4 1,18 0,59 1,01 0,83 1,53 0,66 2,04   \nhsa-miR-340 \nControle 5 1,31 0,47 1,3 0,99 1,31 0,87 2,08   \nEndo \nI/II 5 0,6 0,19 0,55 0,46 0,71 0,4 0,86 0.06522 \nEndo \nIII/IV 5 0,89 0,72 0,99 0,45 1,02 0,05 1,94   \nhsa-miR-342-\n3p \nControle 5 2,16 2,77 1,03 0,78 1,25 0,64 7,1   \nEndo \nI/II 5 1,29 0,41 1,21 0,93 1,61 0,9 1,82 0.2101 \nEndo \nIII/IV 5 0,67 0,5 0,44 0,29 0,93 0,28 1,42   \nhsa-miR-345 \nControle 5 1,17 0,62 1,11 0,61 1,46 0,6 2,06   \nEndo \nI/II 5 1,01 0,26 1,06 0,83 1,23 0,66 1,28 0.2299 \n\n120 \n \n \n \nEndo \nIII/IV 5 0,68 0,33 0,78 0,37 0,93 0,3 1,01   \nhsa-miR-34a# \nControle 5 1,58 1,27 0,96 0,73 1,8 0,7 3,7   \nEndo \nI/II 5 1,11 0,95 0,94 0,46 1,33 0,19 2,61 0.827 \nEndo \nIII/IV 5 1,66 1,55 1,04 0,84 2,25 0,11 4,06   \nhsa-miR-34a \nControle 5 0,77 0,64 0,64 0,46 0,65 0,24 1,88   \nEndo \nI/II 5 0,97 0,55 1,19 0,39 1,29 0,38 1,59 0.5945 \nEndo \nIII/IV 5 1,89 1,61 1,33 0,62 3,49 0,29 3,71   \nhsa-miR-34b-\n3p \nControle 5 0,72 0,26 0,78 0,66 0,87 0,3 0,98   \nEndo \nI/II 5 1,63 1,85 0,83 0,63 1,76 0,16 4,78 0.8946 \nEndo \nIII/IV 4 0,82 0,36 0,71 0,55 1,09 0,54 1,31   \nhsa-miR-34b-\n5p \nControle 5 2,2 2,67 1,47 0,97 1,61 0,1 6,87   \nEndo \nI/II 3 3,31 4,57 1,17 0,19 8,56 0,19 8,56 0.9702 \nEndo \nIII/IV 3 1,34 0,69 1,12 0,78 2,12 0,78 2,12   \nhsa-miR-34c \nControle 5 0,82 0,89 0,59 0,2 0,83 0,16 2,35   \nEndo \nI/II 4 0,77 0,09 0,76 0,7 0,83 0,68 0,87 0.8925 \nEndo \nIII/IV 4 0,82 0,87 0,83 0,08 1,57 0,01 1,64   \nhsa-miR-361 Controle 5 0,83 0,61 0,89 0,4 0,99 0,16 1,73   \n\n121 \n \n \n \nEndo \nI/II 5 0,96 0,63 1,01 0,7 1,13 0,11 1,83 0.8869 \nEndo \nIII/IV 5 0,99 0,73 0,87 0,45 1,33 0,24 2,06   \nhsa-miR-361-\n3p \nControle 5 1,59 0,84 1,46 1,38 1,98 0,41 2,7   \nEndo \nI/II 4 43,64 84,3 2,12 0,46 86,82 0,26 170,06 0.9549 \nEndo \nIII/IV 3 4,25 5,2 1,39 1,12 10,26 1,12 10,26   \nhsa-miR-362 \nControle 5 1,05 0,49 1,16 0,67 1,17 0,51 1,74   \nEndo \nI/II 5 0,9 0,6 0,92 0,9 1,01 0,01 1,69 0.7334 \nEndo \nIII/IV 5 0,81 0,51 0,89 0,61 1,14 0,05 1,39   \nhsa-miR-362-\n3p \nControle 5 1,9 1,17 1,97 1 2,31 0,63 3,6   \nEndo \nI/II 4 0,75 0,69 0,53 0,23 1,26 0,23 1,7 0.02451 \nEndo \nIII/IV 4 4,85 3,06 4,06 2,79 6,91 2,12 9,16   \nhsa-miR-363 \nControle 4 0,33 0,55 0,08 0,03 0,63 0 1,15   \nEndo \nI/II 4 0,03 0,03 0,02 0 0,05 0 0,05 0.3749 \nEndo \nIII/IV 3 0,21 0,31 0,06 0 0,56 0 0,56   \nhsa-miR-365 \nControle 5 1,15 1,59 0,53 0,33 0,62 0,3 3,98   \nEndo \nI/II 5 0,86 0,49 0,84 0,69 1,21 0,15 1,41 0.9324 \nEndo \nIII/IV 5 0,76 0,69 0,33 0,23 1,5 0,2 1,51   \n\n122 \n \n \n \nhsa-miR-370 \nControle 5 0,93 0,3 0,87 0,73 1,08 0,61 1,37   \nEndo \nI/II 5 0,51 0,41 0,24 0,22 0,89 0,17 1,02 0.2209 \nEndo \nIII/IV 5 0,54 0,49 0,37 0,29 0,4 0,22 1,41   \nhsa-miR-373 \nControle 5 1,23 1,65 0,4 0,34 1,11 0,19 4,11   \nEndo \nI/II 5 3,43 6,87 0,44 0,22 0,72 0,04 15,71 0.5945 \nEndo \nIII/IV 5 0,37 0,35 0,3 0,08 0,66 0,02 0,79   \nhsa-miR-374 \nControle 5 0,46 0,46 0,35 0,29 0,37 0,04 1,25   \nEndo \nI/II 5 0,14 0,09 0,12 0,1 0,19 0,03 0,26 0.2299 \nEndo \nIII/IV 5 0,24 0,27 0,16 0,05 0,28 0,04 0,7   \nhsa-miR-375 \nControle 5 0,5 0,4 0,66 0,11 0,77 0,04 0,92   \nEndo \nI/II 5 0,32 0,24 0,21 0,13 0,46 0,12 0,67 0.6496 \nEndo \nIII/IV 4 0,24 0,23 0,21 0,1 0,38 0 0,56   \nhsa-miR-376a# \nControle 4 2,05 1,79 1,79 0,68 3,43 0,28 4,35   \nEndo \nI/II 3 0,76 0,21 0,76 0,55 0,97 0,55 0,97 0.1353 \nEndo \nIII/IV 2 4,48 2,74 4,48 2,55 6,42 2,55 6,42   \nhsa-miR-376a \nControle 5 0,69 0,27 0,59 0,58 0,69 0,43 1,15   \nEndo \nI/II 5 0,43 0,32 0,24 0,22 0,74 0,13 0,8 0.3396 \n\n123 \n \n \n \nEndo \nIII/IV 5 0,44 0,18 0,53 0,26 0,54 0,24 0,64   \nhsa-miR-376c \nControle 5 0,77 0,43 0,73 0,65 1,04 0,15 1,28   \nEndo \nI/II 5 0,51 0,4 0,32 0,24 0,89 0,1 0,97 0.5117 \nEndo \nIII/IV 5 0,62 0,44 0,32 0,32 1,01 0,28 1,19   \nhsa-miR-378a-\n5p \nControle 5 0,47 0,13 0,39 0,39 0,52 0,37 0,68   \nEndo \nI/II 5 0,57 0,32 0,69 0,29 0,83 0,17 0,88 0.8267 \nEndo \nIII/IV 5 0,54 0,27 0,46 0,41 0,63 0,23 0,96   \nhsa-miR-378 \nControle 5 1,24 0,89 1,08 0,99 1,39 0,15 2,61   \nEndo \nI/II 5 1,04 0,26 1,09 1,04 1,18 0,59 1,28 0.7558 \nEndo \nIII/IV 5 1,56 0,91 1,53 0,92 2,05 0,51 2,8   \nhsa-miR-380-\n5p \nControle 5 3,94 1,04 4,05 3,96 4,52 2,22 4,93   \nEndo \nI/II 4 3,62 2,84 3,59 1,77 5,47 0,18 7,12  0.4791 \nEndo \nIII/IV 3 10,4 10,53 8,2 1,14 21,86 1,14 21,86   \nhsa-miR-381 \nControle 5 0,41 0,52 0,21 0,04 0,49 0,01 1,27   \nEndo \nI/II 5 0,38 0,46 0,08 0,08 0,71 0,01 1,02 0.9458 \nEndo \nIII/IV 4 0,36 0,38 0,35 0,03 0,69 0,01 0,74   \nhsa-miR-382 Controle 5 0,54 0,3 0,52 0,44 0,6 0,15 0,98   \n\n124 \n \n \n \nEndo \nI/II 5 0,3 0,18 0,27 0,24 0,42 0,04 0,51 0.3621 \nEndo \nIII/IV 4 0,4 0,28 0,3 0,21 0,59 0,2 0,79   \nhsa-miR-409-\n3p \nControle 5 0,21 0,24 0,1 0,09 0,19 0,06 0,63   \nEndo \nI/II 5 0,16 0,09 0,14 0,1 0,2 0,08 0,3 0.8845 \nEndo \nIII/IV 5 0,15 0,12 0,14 0,08 0,14 0,04 0,34   \nhsa-miR-410 \nControle 5 0,64 0,25 0,74 0,4 0,84 0,33 0,88   \nEndo \nI/II 5 0,52 0,27 0,56 0,47 0,69 0,08 0,79 0.9311 \nEndo \nIII/IV 4 0,62 0,35 0,47 0,42 0,83 0,41 1,14   \nhsa-miR-411# \nControle 5 0,75 0,4 0,62 0,59 0,81 0,35 1,41   \nEndo \nI/II 4 0,57 0,56 0,41 0,15 0,99 0,12 1,32 0.3007 \nEndo \nIII/IV 4 1,23 0,67 1,29 0,66 1,81 0,54 1,82   \nhsa-miR-411 \nControle 5 0,55 0,36 0,65 0,28 0,85 0,09 0,9   \nEndo \nI/II 5 0,38 0,35 0,21 0,2 0,67 0 0,82 0.6126 \nEndo \nIII/IV 5 0,41 0,45 0,16 0,14 0,49 0,09 1,16   \nhsa-miR-422a \nControle 4 0,73 0,51 0,68 0,35 1,12 0,18 1,39   \nEndo \nI/II 4 0,63 0,48 0,59 0,29 0,96 0,09 1,25 0.5336 \nEndo \nIII/IV 5 2,36 3,07 0,78 0,66 2,56 0,18 7,6   \n\n125 \n \n \n \nhsa-miR-423-\n5p \nControle 5 1,08 0,32 1,22 1 1,23 0,56 1,38   \nEndo \nI/II 5 0,48 0,4 0,35 0,16 0,74 0,13 1,04 0.2369 \nEndo \nIII/IV 5 1,9 2,36 0,36 0,3 3,54 0,06 5,25   \nhsa-miR-424# \nControle 5 1,01 0,44 0,89 0,78 1,01 0,63 1,75   \nEndo \nI/II 5 0,6 0,84 0,26 0,18 0,4 0,07 2,08 0.2753 \nEndo \nIII/IV 5 1 0,83 0,92 0,43 1,3 0,12 2,25   \nhsa-miR-424 \nControle 5 0,89 0,56 0,73 0,64 1,41 0,18 1,49   \nEndo \nI/II 5 0,67 0,24 0,67 0,62 0,7 0,35 1,03 0.8781 \nEndo \nIII/IV 5 1,58 1,57 0,49 0,45 3,01 0,37 3,56   \nhsa-miR-425# \nControle 5 1 0,55 0,91 0,88 1,33 0,2 1,67   \nEndo \nI/II 5 0,87 0,63 0,73 0,71 1,13 0,04 1,74 0.8353 \nEndo \nIII/IV 4 0,99 0,57 1,17 0,62 1,35 0,16 1,45   \nhsa-miR-425-\n5p \nControle 5 0,44 0,23 0,36 0,32 0,47 0,22 0,83   \nEndo \nI/II 5 0,26 0,15 0,2 0,16 0,3 0,13 0,51 0.1409 \nEndo \nIII/IV 5 0,22 0,22 0,21 0,08 0,22 0 0,58   \nhsa-miR-431 \nControle 4 5,7 5,19 4,65 2,11 9,29 0,66 12,83   \nEndo \nI/II 4 0,86 0,58 0,98 0,48 1,24 0,05 1,43 0.115 \n\n126 \n \n \n \nEndo \nIII/IV 3 4,94 4,73 2,53 1,91 10,39 1,91 10,39   \nhsa-miR-432# \nControle 5 4,2 4,03 2,36 1,29 6,07 0,87 10,4   \nEndo \nI/II 5 2,82 5,13 0,65 0,28 0,96 0,22 11,98 0.3086 \nEndo \nIII/IV 4 4,77 4,62 3,54 1,42 8,11 0,82 11,17   \nhsa-miR-432 \nControle 5 0,6 1 0,24 0,12 0,28 0,01 2,38   \nEndo \nI/II 5 0,31 0,29 0,17 0,16 0,41 0,05 0,78 0.827 \nEndo \nIII/IV 5 0,17 0,08 0,19 0,09 0,23 0,08 0,26   \nhsa-miR-433 \nControle 5 1,08 0,99 0,86 0,8 1,01 0,03 2,73   \nEndo \nI/II 5 1,13 0,76 1,04 0,97 1,71 0 1,94 0.7334 \nEndo \nIII/IV 5 0,8 0,63 0,71 0,3 1,36 0,1 1,52   \nhsa-miR-449b \nControle 4 1,86 2,42 0,9 0,38 3,33 0,19 5,43   \nEndo \nI/II 4 23,16 44,84 1,07 0,47 45,86 0,11 90,41 0.3423 \nEndo \nIII/IV 3 3,29 2,58 2,06 1,55 6,25 1,55 6,25   \nhsa-miR-450a \nControle 5 1,93 1,59 1,28 1,25 1,85 0,62 4,66   \nEndo \nI/II 5 1,35 0,72 1,64 0,75 1,69 0,46 2,2 0.827 \nEndo \nIII/IV 5 2,03 1,65 2,86 0,5 3,23 0,01 3,54   \nControle 5 0,97 1,24 0,62 0,32 0,67 0,09 3,14   \n\n127 \n \n \n \nhsa-miR-450b-\n5p \nEndo \nI/II 5 0,68 0,57 0,76 0,16 0,88 0,1 1,48 0.8521 \nEndo \nIII/IV 5 0,55 0,39 0,48 0,42 0,67 0,06 1,12   \nhsa-miR-454# \nControle 4 1,4 1,02 1,15 0,78 2,03 0,45 2,85   \nEndo \nI/II 4 1 0,86 1 0,26 1,74 0,25 1,75 0.7939 \nEndo \nIII/IV 4 1,58 1,63 1,27 0,31 2,85 0,09 3,7   \nhsa-miR-454 \nControle 5 0,48 0,44 0,33 0,24 0,48 0,12 1,24   \nEndo \nI/II 5 0,25 0,08 0,26 0,24 0,29 0,13 0,34 0.1959 \nEndo \nIII/IV 5 0,17 0,11 0,12 0,09 0,25 0,08 0,32   \nhsa-miR-455 \nControle 5 1,32 0,72 1,44 1,11 1,49 0,29 2,29   \nEndo \nI/II 5 0,91 0,56 0,74 0,53 1,47 0,29 1,52 0.6126 \nEndo \nIII/IV 5 2,01 1,68 2,88 0,33 2,92 0,1 3,83   \nhsa-miR-455-\n3p \nControle 5 0,62 0,26 0,76 0,38 0,81 0,3 0,86   \nEndo \nI/II 5 0,67 0,84 0,36 0,22 0,44 0,17 2,15 0.4604 \nEndo \nIII/IV 4 1,86 1,79 1,66 0,42 3,29 0,05 4,04   \nhsa-miR-483-\n3p \nControle 5 0,4 0,44 0,32 0,06 0,43 0,04 1,13   \nEndo \nI/II 5 0,35 0,26 0,24 0,17 0,62 0,07 0,63 0.8106 \nEndo \nIII/IV 5 0,25 0,26 0,13 0,11 0,29 0,03 0,68   \n\n128 \n \n \n \nhsa-miR-483-\n5p \nControle 5 0,39 0,37 0,36 0,15 0,4 0,03 0,99   \nEndo \nI/II 5 0,17 0,16 0,1 0,08 0,24 0,04 0,42 0.6188 \nEndo \nIII/IV 5 0,17 0,13 0,11 0,09 0,18 0,06 0,39   \nhsa-miR-484 \nControle 5 0,53 0,2 0,44 0,44 0,59 0,35 0,85   \nEndo \nI/II 5 0,47 0,19 0,48 0,28 0,64 0,27 0,67 0.2645 \nEndo \nIII/IV 5 0,35 0,27 0,2 0,18 0,41 0,16 0,78   \nhsa-miR-485-\n3p \nControle 5 2,58 1,1 2,51 2,42 2,63 1,11 4,22   \nEndo \nI/II 5 2,76 2,12 2,99 1,29 3,43 0,3 5,8 0.3396 \nEndo \nIII/IV 5 1,5 1,59 1,02 0,81 1,42 0,05 4,2   \nhsa-miR-487a \nControle 5 0,4 0,15 0,39 0,3 0,4 0,26 0,65   \nEndo \nI/II 4 0,64 0,34 0,52 0,43 0,86 0,4 1,15 0.3757 \nEndo \nIII/IV 4 0,79 0,75 0,64 0,34 1,24 0,05 1,83   \nhsa-miR-487b \nControle 5 1,65 1,42 1,49 0,62 1,63 0,48 4,02   \nEndo \nI/II 5 1,16 0,87 1,02 0,71 1,38 0,2 2,51 0.8781 \nEndo \nIII/IV 5 1,75 1,87 1,44 0,55 1,89 0,03 4,82   \nhsa-miR-489 \nControle 4 0,34 0,21 0,35 0,17 0,52 0,14 0,53   \nEndo \nI/II 5 0,27 0,17 0,23 0,13 0,37 0,11 0,51 0.3157 \n\n129 \n \n \n \nEndo \nIII/IV 5 0,56 0,33 0,66 0,33 0,73 0,13 0,94   \nhsa-miR-493 \nControle 5 2,51 1,6 1,48 1,4 3,44 1,33 4,9   \nEndo \nI/II 3 1,35 0,11 1,32 1,26 1,47 1,26 1,47 0.2906 \nEndo \nIII/IV 4 1,44 1,09 1,28 0,61 2,28 0,36 2,85   \nhsa-miR-494 \nControle 5 1,78 1,26 1,32 1,23 1,55 0,81 3,97   \nEndo \nI/II 5 1,26 0,65 1,45 0,61 1,53 0,6 2,11 0.5655 \nEndo \nIII/IV 5 2 1,16 1,84 1,14 2,24 0,93 3,84   \nhsa-miR-497 \nControle 5 1,51 0,8 1,85 1,77 1,9 0,08 1,93   \nEndo \nI/II 5 0,21 0,3 0,08 0,07 0,15 0,01 0,75 0.117 \nEndo \nIII/IV 4 2,26 2,41 2 0,24 4,27 0,03 5   \nhsa-miR-500a-\n3p \nControle 5 2,93 4,89 0,98 0,43 1,19 0,38 11,66   \nEndo \nI/II 4 1,4 0,66 1,42 1 1,81 0,58 2,2 0.3336 \nEndo \nIII/IV 4 2,93 2,16 2,64 1,47 4,38 0,61 5,81   \nhsa-miR-500a-\n5p \nControle 5 0,76 0,48 0,57 0,38 1,2 0,32 1,35   \nEndo \nI/II 5 0,39 0,38 0,5 0,01 0,57 0,01 0,88 0.4449 \nEndo \nIII/IV 4 0,29 0,25 0,28 0,09 0,48 0,01 0,58   \nhsa-miR-502 Controle 4 1,77 1,76 1,66 0,29 3,26 0,07 3,71   \n\n130 \n \n \n \nEndo \nI/II 4 0,61 0,36 0,73 0,36 0,87 0,11 0,89 0.3284 \nEndo \nIII/IV 3 1,59 0,39 1,42 1,32 2,03 1,32 2,03   \nhsa-miR-502-\n3p \nControle 5 1,57 0,76 1,57 1,45 1,8 0,45 2,58   \nEndo \nI/II 5 0,37 0,2 0,32 0,26 0,52 0,14 0,64 0.1429 \nEndo \nIII/IV 4 1,96 2,36 1,19 0,31 3,61 0,17 5,31   \nhsa-miR-503 \nControle 5 1 0,98 0,72 0,47 0,8 0,3 2,71   \nEndo \nI/II 5 0,37 0,2 0,32 0,26 0,52 0,14 0,64 0.09943 \nEndo \nIII/IV 4 1,16 1,05 0,79 0,56 1,76 0,36 2,71   \nhsa-miR-505# \nControle 5 0,71 0,69 0,46 0,39 0,68 0,15 1,9   \nEndo \nI/II 5 0,31 0,23 0,27 0,11 0,51 0,08 0,59 0.3263 \nEndo \nIII/IV 5 0,32 0,35 0,29 0,08 0,3 0,03 0,91   \nhsa-miR-505 \nControle 5 0,3 0,12 0,29 0,26 0,39 0,12 0,45   \nEndo \nI/II 5 0,33 0,25 0,23 0,23 0,29 0,15 0,77 0.6443 \nEndo \nIII/IV 3 0,9 0,76 1,31 0,02 1,37 0,02 1,37   \nhsa-miR-506 \nControle 5 1,7 1,3 1,69 0,84 1,77 0,44 3,79   \nEndo \nI/II 5 1,71 1,78 0,69 0,3 3,28 0,28 3,99 0.7558 \nEndo \nIII/IV 5 1,12 0,74 0,93 0,73 1,15 0,42 2,36   \n\n131 \n \n \n \nhsa-miR-508 \nControle 5 1,54 0,79 1,85 1,08 2,1 0,37 2,28   \nEndo \nI/II 5 1 0,88 0,71 0,32 1,38 0,25 2,37 0.2894 \nEndo \nIII/IV 5 0,68 0,45 0,63 0,51 0,84 0,1 1,32   \nhsa-miR-508-\n5p \nControle 5 2,07 2,93 0,52 0,38 1,94 0,32 7,17   \nEndo \nI/II 4 1,65 1,85 1,32 0,15 3,16 0,05 3,92 0.6009 \nEndo \nIII/IV 4 2,13 1,89 1,78 0,61 3,65 0,45 4,5   \nhsa-miR-509-3-\n5p \nControle 5 2,45 1,97 2,63 0,71 3,25 0,43 5,23   \nEndo \nI/II 4 2,04 2,91 0,98 0,05 4,04 0,01 6,21 0.4046 \nEndo \nIII/IV 4 1,12 1,26 0,97 0,05 2,19 0,04 2,49   \nhsa-miR-509-\n5p \nControle 5 1,42 1,01 1,24 0,56 2,13 0,41 2,76   \nEndo \nI/II 5 1,19 1,1 0,76 0,67 1,37 0,16 3,01 0.4538 \nEndo \nIII/IV 5 0,59 0,29 0,68 0,37 0,7 0,24 0,97   \nhsa-miR-510 \nControle 5 2,35 1,58 3,25 0,74 3,37 0,53 3,84   \nEndo \nI/II 5 1,33 1,48 0,49 0,36 2,37 0,03 3,41 0.2808 \nEndo \nIII/IV 5 1,35 1,01 1,61 0,47 2,1 0,12 2,43   \nhsa-miR-513B \nControle 5 8,24 10,09 5,48 3,26 5,7 0,79 25,94   \nEndo \nI/II 3 3,1 3,23 2,2 0,43 6,69 0,43 6,69 0.5325 \n\n132 \n \n \n \nEndo \nIII/IV 4 7,82 5,81 8,27 3,32 12,31 0,65 14,07   \nhsa-miR-516-\n3p \nControle 4 0,55 0,6 0,36 0,19 0,91 0,06 1,42   \nEndo \nI/II 5 242,99 531,84 1,25 0,41 18,76 0,27 1194,28 0.1954 \nEndo \nIII/IV 5 0,36 0,3 0,36 0,15 0,39 0,06 0,84   \nhsa-miR-518d \nControle 3 0,47 0,39 0,57 0,03 0,8 0,03 0,8   \nEndo \nI/II 5 4,24 8,56 0,28 0,19 1,11 0,09 19,53 0.07382 \nEndo \nIII/IV 3 27,19 28,53 21,4 2 58,17 2 58,17  \nhsa-miR-519b-\n3p \nControle 3 0,28 0,22 0,21 0,11 0,52 0,11 0,52   \nEndo \nI/II 3 1,09 0,89 1,16 0,17 1,93 0,17 1,93 0.2636 \nEndo \nIII/IV 5 1,06 1,21 0,6 0,36 0,95 0,22 3,17   \nhsa-miR-520D-\n3P \nControle 5 0,41 0,2 0,38 0,35 0,43 0,17 0,74   \nEndo \nI/II 5 0,59 0,25 0,51 0,39 0,82 0,34 0,89 0.3681 \nEndo \nIII/IV 5 0,44 0,5 0,18 0,15 0,43 0,14 1,31   \nhsa-miR-520c-\n3p \nControle 5 0,07 0,04 0,05 0,05 0,09 0,02 0,13   \nEndo \nI/II 5 0,17 0,11 0,15 0,14 0,24 0,02 0,3 0.1803 \nEndo \nIII/IV 5 0,42 0,48 0,18 0,05 0,75 0,03 1,11   \nControle 5 1,12 0,95 0,64 0,51 1,77 0,22 2,45   \n\n133 \n \n \n \nhsa-miR-532-\n5p \nEndo \nI/II 5 0,28 0,23 0,28 0,07 0,51 0,03 0,51 0.06266 \nEndo \nIII/IV 5 0,58 0,24 0,55 0,49 0,65 0,27 0,92   \nhsa-miR-532-\n3p \nControle 5 1,96 1,51 1,27 1,25 1,85 0,86 4,59   \nEndo \nI/II 5 1,24 0,24 1,16 1,14 1,48 0,93 1,49 0.01216 \nEndo \nIII/IV 5 0,21 0,26 0,11 0,02 0,34 0 0,61   \nhsa-miR-539 \nControle 5 1,17 0,52 1,38 0,77 1,55 0,48 1,65   \nEndo \nI/II 5 0,84 0,5 1,04 0,68 1,07 0,06 1,36 0.5945 \nEndo \nIII/IV 5 0,91 0,56 0,81 0,65 1,12 0,25 1,75   \nhsa-miR-542-\n3p \nControle 5 0,74 0,5 0,77 0,35 0,9 0,21 1,47   \nEndo \nI/II 4 0,51 0,24 0,52 0,31 0,71 0,25 0,76 0.875 \nEndo \nIII/IV 4 0,98 1,1 0,65 0,18 1,79 0,13 2,51   \nhsa-miR-542-\n5p \nControle 5 1,16 0,73 0,94 0,93 1,71 0,18 2,05   \nEndo \nI/II 5 0,5 0,39 0,36 0,26 0,79 0,06 1,01 0.3923 \nEndo \nIII/IV 4 0,86 0,67 0,71 0,45 1,27 0,21 1,81   \nhsa-miR-543 \nControle 5 1,09 0,45 1,23 0,68 1,35 0,59 1,63   \nEndo \nI/II 4 0,46 0,21 0,49 0,31 0,61 0,18 0,69 0.1243 \nEndo \nIII/IV 4 1,35 0,83 1,46 0,84 1,87 0,25 2,25   \n\n134 \n \n \n \nhsa-miR-548a \nControle 5 0,87 1,23 0,37 0,22 0,73 0,02 3,02   \nEndo \nI/II 5 7,23 13,78 0,81 0,42 2,88 0,21 31,81 0.6188 \nEndo \nIII/IV 5 13,4 20,33 3,9 0,07 14,95 0,01 48,09   \nhsa-miR-548b-\n5p \nControle 5 0,46 0,27 0,49 0,37 0,5 0,09 0,84   \nEndo \nI/II 5 0,18 0,16 0,11 0,09 0,15 0,09 0,47 0.1863 \nEndo \nIII/IV 3 0,16 0,14 0,24 0 0,25 0 0,25   \nhsa-miR-548c \nControle 4 0,43 0,4 0,38 0,15 0,71 0,01 0,95   \nEndo \nI/II 5 9,97 19,62 0,73 0,35 3,54 0,27 44,98 0.3007 \nEndo \nIII/IV 4 25,94 36,67 12,08 2,16 49,71 0,17 79,41   \nhsa-miR-548c-\n5p \nControle 5 2,11 2,79 0,86 0,47 2,12 0,18 6,92   \nEndo \nI/II 4 0,33 0,31 0,26 0,09 0,57 0,07 0,74 0.255 \nEndo \nIII/IV 4 1,39 1,53 1,03 0,2 2,57 0,09 3,4   \nhsa-miR-548d-\n5p \nControle 5 0,79 0,43 0,66 0,55 1,11 0,29 1,35   \nEndo \nI/II 4 0,2 0,19 0,15 0,04 0,35 0,04 0,45 0.07504 \nEndo \nIII/IV 3 0,48 0,45 0,43 0,06 0,96 0,06 0,96   \nhsa-miR-550a-\n3p \nControle 5 1,12 0,92 1,12 0,28 1,71 0,17 2,3   \nEndo \nI/II 4 1,77 1,89 1,2 0,46 3,08 0,24 4,44 0.6601 \n\n135 \n \n \n \nEndo \nIII/IV 3 2,76 2,62 1,42 1,09 5,78 1,09 5,78   \nhsa-miR-550 \nControle 5 2,07 2,19 1,2 1,02 1,69 0,53 5,93   \nEndo \nI/II 3 1,22 0,32 1,3 0,86 1,49 0,86 1,49 0.5942 \nEndo \nIII/IV 4 0,87 0,37 0,82 0,57 1,17 0,54 1,3   \nhsa-miR-564 \nControle 5 2,96 1,4 2,58 1,78 4,3 1,59 4,57   \nEndo \nI/II 5 4,15 5,58 1,16 1,1 3,6 0,97 13,94 0.6868 \nEndo \nIII/IV 4 6,43 9,59 2,4 0,5 12,36 0,34 20,59   \nhsa-miR-566 \nControle 5 0,53 0,33 0,52 0,34 0,81 0,09 0,89   \nEndo \nI/II 4 0,31 0,37 0,16 0,07 0,55 0,06 0,86 0.3855 \nEndo \nIII/IV 3 0,28 0,32 0,12 0,07 0,65 0,07 0,65   \nhsa-miR-571 \nControle 4 0,11 0,05 0,1 0,08 0,15 0,07 0,19   \nEndo \nI/II 5 0,49 0,66 0,24 0,2 0,35 0,03 1,65 0.3668 \nEndo \nIII/IV 5 0,76 0,94 0,31 0,1 1,1 0,02 2,27   \nhsa-miR-572 \nControle 5 0,57 0,3 0,67 0,5 0,73 0,08 0,87   \nEndo \nI/II 4 1,89 2,71 0,59 0,43 3,34 0,41 5,95 0.08115 \nEndo \nIII/IV 5 0,29 0,14 0,31 0,18 0,4 0,13 0,44   \nControle 5 1,11 0,42 0,96 0,84 1,51 0,64 1,58   \n\n136 \n \n \n \nhsa-miR-574-\n3p \nEndo \nI/II 5 1,26 0,32 1,26 0,96 1,48 0,93 1,67 0.4449 \nEndo \nIII/IV 5 0,92 0,44 0,77 0,65 0,97 0,56 1,65   \nhsa-miR-575 \nControle 3 1,08 1,18 0,62 0,2 2,42 0,2 2,42   \nEndo \nI/II 4 0,57 0,43 0,45 0,24 0,9 0,23 1,14 0.2314 \nEndo \nIII/IV 3 0,18 0,09 0,18 0,09 0,27 0,09 0,27   \nhsa-miR-576-\n3p \nControle 5 1,41 0,63 1,54 0,81 1,84 0,74 2,15   \nEndo \nI/II 4 1,2 0,56 1,02 0,8 1,61 0,77 1,99 0.7086 \nEndo \nIII/IV 4 1,88 1,41 1,79 0,82 2,95 0,33 3,63   \nhsa-miR-576-\n5p \nControle 4 1,2 0,88 1,31 0,57 1,82 0,04 2,12   \nEndo \nI/II 4 1,6 0,27 1,54 1,44 1,76 1,34 1,98 0.6951 \nEndo \nIII/IV 3 2,99 3,29 1,44 0,77 6,76 0,77 6,76   \nhsa-miR-579 \nControle 5 0,69 0,53 0,75 0,24 1,19 0,06 1,22   \nEndo \nI/II 5 0,9 0,87 0,65 0,44 1,05 0,04 2,32 0.177 \nEndo \nIII/IV 3 2,13 1,03 2,22 1,05 3,12 1,05 3,12   \nhsa-miR-581 \nControle 5 12,73 23,5 0,51 0,26 8,41 0,2 54,31   \nEndo \nI/II 5 0,7 0,31 0,63 0,59 0,89 0,28 1,1 0.4821 \nEndo \nIII/IV 3 0,49 0,5 0,21 0,19 1,06 0,19 1,06   \n\n137 \n \n \n \nhsa-miR-582-\n3p \nControle 4 5,04 4,31 4,36 1,52 8,56 1,15 10,27   \nEndo \nI/II 3 1,61 0,2 1,52 1,48 1,84 1,48 1,84 0.6889 \nEndo \nIII/IV 3 50,98 86,79 1,17 0,58 151,19 0,58 151,19   \nhsa-miR-584 \nControle 3 17,02 11,45 12,96 8,14 29,95 8,14 29,95   \nEndo \nI/II 5 10,24 11,57 3,06 2,36 17,12 1,28 27,39 0.3442 \nEndo \nIII/IV 3 6,7 5,18 6,92 1,42 11,77 1,42 11,77   \nhsa-miR-586 \nControle 3 6,94 6,49 3,65 2,75 14,42 2,75 14,42   \nEndo \nI/II 5 15,47 13,72 12,25 5,73 20,32 2,32 36,72 0.3625 \nEndo \nIII/IV 4 35,66 43,51 17,19 9 62,31 8,28 99,96   \nhsa-miR-590-\n3P \nControle 5 1,23 0,72 1,27 1 1,43 0,23 2,23   \nEndo \nI/II 5 0,86 0,55 0,88 0,72 0,97 0,11 1,64 0.5434 \nEndo \nIII/IV 5 1,08 1,04 0,77 0,51 1,26 0,08 2,78   \nhsa-miR-590-\n5p \nControle 5 1,25 0,81 1,56 0,83 1,84 0,04 2   \nEndo \nI/II 5 0,56 0,31 0,49 0,37 0,79 0,21 0,96 0.357 \nEndo \nIII/IV 5 0,75 0,58 0,48 0,39 0,99 0,24 1,66   \nhsa-miR-592 \nControle 5 1,01 0,64 0,76 0,47 1,46 0,47 1,88   \nEndo \nI/II 4 1,09 0,89 0,82 0,54 1,65 0,35 2,38 0.2341 \n\n138 \n \n \n \nEndo \nIII/IV 4 1,72 0,68 1,79 1,19 2,26 0,9 2,42  \nhsa-miR-597 \nControle 5 0,37 0,26 0,37 0,3 0,45 0,01 0,71   \nEndo \nI/II 5 0,31 0,2 0,31 0,19 0,37 0,08 0,6 0.6771 \nEndo \nIII/IV 5 0,65 0,55 0,46 0,19 1,15 0,12 1,31   \nhsa-miR-598 \nControle 5 1,49 0,63 1,54 0,94 1,66 0,87 2,42   \nEndo \nI/II 5 0,72 0,46 0,8 0,51 1 0,06 1,25 0.1142 \nEndo \nIII/IV 5 0,65 0,55 0,46 0,19 1,15 0,12 1,31   \nhsa-miR-601 \nControle 5 0,56 0,24 0,49 0,44 0,64 0,29 0,92   \nEndo \nI/II 5 0,79 0,68 0,61 0,35 0,67 0,34 1,97 0.8106 \nEndo \nIII/IV 5 1,15 1,04 1,04 0,31 1,61 0,14 2,68   \nhsa-miR-616 \nControle 4 1,35 0,46 1,43 1,06 1,65 0,73 1,82   \nEndo \nI/II 4 1,64 0,79 2 1,22 2,06 0,46 2,11 0.4169 \nEndo \nIII/IV 3 2,54 1,72 1,7 1,41 4,52 1,41 4,52   \nhsa-miR-618 \nControle 4 0,02 0,03 0,01 0 0,04 0 0,06   \nEndo \nI/II 4 4,79 9,41 0,14 0 9,59 0 18,9 0.8027 \nEndo \nIII/IV 5 18,66 41,69 0 0 0,05 0 93,24   \nhsa-miR-623 Controle 5 2,64 3,07 1,22 0,74 2,96 0,42 7,85   \n\n139 \n \n \n \nEndo \nI/II 5 19,79 30,3 6,96 2,42 14,94 1,49 73,16 0.1466 \nEndo \nIII/IV 5 24,68 38,48 11,28 1,45 16,7 1,44 92,51   \nhsa-miR-625# \nControle 5 13067,71 29219,22 0,58 0,27 0,93 0,14 65336,63   \nEndo \nI/II 5 0,47 0,31 0,29 0,29 0,57 0,24 0,98 0.1809 \nEndo \nIII/IV 5 0,22 0,12 0,25 0,18 0,27 0,05 0,37   \nhsa-miR-625 \nControle 5 3,24 1,77 3,78 1,66 4,42 1,12 5,21   \nEndo \nI/II 3 0,84 0,32 0,95 0,48 1,1 0,48 1,1 0.07038 \nEndo \nIII/IV 4 1,58 0,93 1,8 0,87 2,29 0,35 2,38   \nhsa-miR-628-\n3p \nControle 5 0,71 0,68 0,25 0,24 1,43 0,17 1,49   \nEndo \nI/II 5 0,48 0,23 0,46 0,36 0,56 0,2 0,81 0.8781 \nEndo \nIII/IV 5 0,62 0,34 0,6 0,36 0,82 0,24 1,08   \nhsa-miR-628-\n5p \nControle 5 0,43 0,36 0,35 0,17 0,48 0,14 1,03   \nEndo \nI/II 5 0,32 0,19 0,25 0,19 0,44 0,13 0,61 0.8521 \nEndo \nIII/IV 5 0,76 0,87 0,6 0,15 0,7 0,12 2,24   \nhsa-miR-629-\n3p \nControle 5 1,09 0,62 0,88 0,61 1,38 0,57 2,03   \nEndo \nI/II 5 1,06 0,93 0,94 0,54 1,24 0,05 2,51 0.7788 \nEndo \nIII/IV 5 0,71 0,49 0,61 0,57 0,95 0,05 1,38   \n\n140 \n \n \n \nhsa-miR-629-\n5p \nControle 5 2,22 0,83 1,95 1,56 3,04 1,39 3,18   \nEndo \nI/II 4 0,74 0,5 0,79 0,36 1,12 0,11 1,27 0.01723 \nEndo \nIII/IV 3 0,68 0,34 0,52 0,47 1,07 0,47 1,07   \nhsa-miR-636 \nControle 5 0,95 0,59 0,77 0,54 1,15 0,42 1,87   \nEndo \nI/II 5 1,34 1,7 0,43 0,2 1,83 0,13 4,12 0.07609 \nEndo \nIII/IV 3 0,14 0,09 0,09 0,08 0,25 0,08 0,25   \nhsa-miR-638 \nControle 5 0,46 0,11 0,43 0,42 0,54 0,3 0,59   \nEndo \nI/II 5 0,62 0,98 0,25 0,15 0,25 0,1 2,37 0.07609 \nEndo \nIII/IV 5 0,21 0,16 0,14 0,11 0,25 0,09 0,49   \nhsa-miR-639 \nControle 5 0,27 0,2 0,28 0,11 0,38 0,05 0,55   \nEndo \nI/II 3 0,03 0,04 0,02 0 0,08 0 0,08 0.1343 \nEndo \nIII/IV 4 0,24 0,31 0,11 0,06 0,42 0,05 0,7   \nhsa-miR-645 \nControle 5 6,66 3,71 6,46 4,78 7,49 2,27 12,28   \nEndo \nI/II 5 9,41 8,08 7,74 5,62 9,17 1,58 22,94 0.1075 \nEndo \nIII/IV 5 2,66 3,53 0,97 0,89 1,68 0,8 8,94   \nhsa-miR-652 \nControle 5 0,48 0,62 0,24 0,22 0,26 0,11 1,58   \nEndo \nI/II 5 0,15 0,11 0,19 0,04 0,25 0,04 0,26 0.4398 \n\n141 \n \n \n \nEndo \nIII/IV 4 0,98 1,38 0,45 0,07 1,9 0,05 2,98   \nhsa-miR-654 \nControle 4 0,52 0,37 0,44 0,28 0,75 0,17 1,03   \nEndo \nI/II 4 0,14 0,12 0,13 0,04 0,24 0,03 0,26 0.2457 \nEndo \nIII/IV 4 0,44 0,54 0,26 0,09 0,79 0,02 1,21   \nhsa-miR-654-\n3p \nControle 5 1,19 1,32 0,7 0,41 1,15 0,23 3,47   \nEndo \nI/II 4 1,19 0,72 1,04 0,61 1,78 0,61 2,1 0.2246 \nEndo \nIII/IV 4 3,02 2,29 2,46 1,29 4,75 1,04 6,1   \nhsa-miR-655 \nControle 5 1,95 0,73 1,84 1,46 2,34 1,13 2,98   \nEndo \nI/II 5 1,66 1,27 2,03 0,63 2,14 0,18 3,34 0.4819 \nEndo \nIII/IV 5 1,14 1,01 0,88 0,39 2,11 0,03 2,27   \nhsa-miR-656 \nControle 5 99832,45 223227,41 2,22 1,4 3,93 0,9 499153,78   \nEndo \nI/II 3 6,74 6,33 4,39 1,93 13,91 1,93 13,91 0.3932 \nEndo \nIII/IV 3 4,21 6,54 0,66 0,21 11,76 0,21 11,76   \nhsa-miR-659 \nControle 5 7,49 7,77 4,88 1,96 8,35 1,72 20,53   \nEndo \nI/II 5 6,56 4,53 4,35 3,21 11,07 2,35 11,83 0.357 \nEndo \nIII/IV 5 4,91 6,53 2,23 1,8 2,24 1,7 16,59   \nhsa-miR-660 Controle 5 0,46 0,43 0,3 0,24 0,34 0,18 1,22   \n\n142 \n \n \n \nEndo \nI/II 5 0,21 0,2 0,17 0,05 0,28 0,03 0,51 0.3946 \nEndo \nIII/IV 5 0,22 0,22 0,2 0,04 0,3 0,01 0,55   \nhsa-miR-661 \nControle 5 0,87 0,37 0,94 0,59 1 0,44 1,37   \nEndo \nI/II 5 0,49 0,19 0,49 0,34 0,53 0,31 0,77 0.08046 \nEndo \nIII/IV 5 0,38 0,23 0,34 0,22 0,58 0,11 0,63   \nhsa-miR-663B \nControle 5 1,3 0,91 1,26 0,68 2,2 0,16 2,23   \nEndo \nI/II 5 0,23 0,1 0,23 0,17 0,27 0,1 0,37 0.1142 \nEndo \nIII/IV 5 0,25 0,15 0,24 0,18 0,26 0,07 0,48   \nhsa-miR-664 \nControle 5 0,7 0,37 0,67 0,59 0,76 0,21 1,25   \nEndo \nI/II 5 0,61 0,61 0,38 0,31 0,46 0,22 1,69 0.2299 \nEndo \nIII/IV 5 0,4 0,48 0,18 0,15 0,43 0,03 1,21   \nhsa-miR-668 \nControle 5 0,44 0,37 0,36 0,15 0,54 0,13 1,03   \nEndo \nI/II 5 0,31 0,18 0,23 0,2 0,35 0,19 0,61 0.9788 \nEndo \nIII/IV 4 1,33 2,21 0,28 0,16 2,5 0,11 4,65   \nhsa-miR-671-\n3p \nControle 5 1,27 0,37 1,25 1,24 1,28 0,76 1,8   \nEndo \nI/II 5 1,52 1,07 1,51 0,84 2,53 0,13 2,6 0.9608 \nEndo \nIII/IV 5 1,42 1 1,03 1 2,07 0,24 2,77   \n\n143 \n \n \n \nhsa-miR-675 \nControle 5 0,94 0,31 0,89 0,69 1,1 0,63 1,38   \nEndo \nI/II 5 0,52 0,55 0,22 0,19 0,57 0,17 1,47 0.4025 \nEndo \nIII/IV 5 1,1 1,3 0,47 0,2 1,42 0,17 3,25   \nhsa-miR-7-2# \nControle 5 0,89 1,14 0,47 0,15 0,98 0,04 2,81   \nEndo \nI/II 3 0,78 0,59 0,46 0,41 1,45 0,41 1,45 0.957 \nEndo \nIII/IV 5 0,76 0,74 0,88 0,12 0,94 0,01 1,85   \nhsa-miR-708 \nControle 5 0,82 0,54 0,88 0,35 1,06 0,25 1,58   \nEndo \nI/II 5 0,81 0,31 0,73 0,66 0,86 0,5 1,33 0.495 \nEndo \nIII/IV 3 0,46 0,48 0,35 0,05 0,99 0,05 0,99   \nhsa-miR-720 \nControle 5 0,7 0,47 0,54 0,5 1,01 0,12 1,33   \nEndo \nI/II 5 3,89 6,12 0,81 0,59 2,96 0,41 14,68 0.6126 \nEndo \nIII/IV 5 0,74 0,37 0,59 0,54 0,87 0,38 1,33   \nhsa-miR-744# \nControle 5 1,34 0,58 1,15 1,08 1,71 0,64 2,12   \nEndo \nI/II 4 0,77 0,42 0,6 0,54 1 0,49 1,39 0.425 \nEndo \nIII/IV 5 1,34 1,29 1,46 0,02 2,55 0,02 2,65   \nhsa-miR-744 \nControle 5 0,79 0,14 0,85 0,79 0,86 0,55 0,88   \nEndo \nI/II 5 0,57 0,23 0,53 0,39 0,58 0,39 0,95 0.1119 \n\n144 \n \n \n \nEndo \nIII/IV 5 0,5 0,18 0,54 0,44 0,59 0,24 0,71   \nhsa-miR-758 \nControle 5 1,14 0,41 1,04 0,97 1,1 0,75 1,83   \nEndo \nI/II 5 0,99 0,83 0,58 0,4 1,73 0,21 2,04 0.054 \nEndo \nIII/IV 3 2,72 1,15 2,25 1,89 4,03 1,89 4,03   \nhsa-miR-766 \nControle 5 0,45 0,28 0,33 0,3 0,48 0,22 0,92   \nEndo \nI/II 5 0,52 0,21 0,6 0,39 0,62 0,24 0,77 0.4025 \nEndo \nIII/IV 5 0,33 0,21 0,3 0,2 0,39 0,12 0,67   \nhsa-miR-769-\n5p \nControle 5 1,26 0,31 1,22 1,15 1,23 0,93 1,78   \nEndo \nI/II 5 0,75 0,56 0,51 0,47 1,09 0,14 1,55 0.357 \nEndo \nIII/IV 5 1,17 1,14 1,16 0,39 1,21 0,07 3,01   \nhsa-miR-770-\n5p \nControle 3 2,65 3,3 1,1 0,41 6,44 0,41 6,44   \nEndo \nI/II 5 1,99 1,98 0,98 0,87 2,18 0,59 5,36 0.804 \nEndo \nIII/IV 3 3,47 4,23 1,08 0,97 8,35 0,97 8,35   \nhsa-miR-873 \nControle 5 5,03 2,8 5,64 2,47 7,17 1,78 8,07   \nEndo \nI/II 4 1,53 2,34 0,4 0,3 2,76 0,29 5,05 0.2361 \nEndo \nIII/IV 3 9,93 10,93 7,98 0,11 21,71 0,11 21,71   \nhsa-miR-874 Controle 5 6,78 6,31 3,78 3,13 7,16 2,27 17,58   \n\n145 \n \n \n \nEndo \nI/II 5 2,02 2,36 0,67 0,67 2,78 0,16 5,84 0.1367 \nEndo \nIII/IV 5 3,77 2,62 3 2,2 5,73 0,76 7,17   \nhsa-miR-875-\n5p \nControle 5 0,87 0,62 0,53 0,5 0,93 0,47 1,93   \nEndo \nI/II 5 2,01 1,11 2,52 1,12 2,64 0,59 3,2 0.1054 \nEndo \nIII/IV 5 1,02 0,31 0,93 0,89 1,3 0,63 1,36   \nhsa-miR-876-\n3p \nControle 4 3,81 2,25 4,54 2,22 5,4 0,64 5,54   \nEndo \nI/II 3 2,45 0,77 2,31 1,76 3,29 1,76 3,29 0.3284 \nEndo \nIII/IV 4 5,06 3,43 6,18 3,1 7,03 0,05 7,84   \nhsa-miR-876-\n5p \nControle 5 1,86 2,02 1,16 0,24 2,88 0,12 4,9   \nEndo \nI/II 4 0,6 0,29 0,67 0,4 0,81 0,2 0,88 0.4525 \nEndo \nIII/IV 4 1,38 0,97 1,03 0,74 2,02 0,67 2,78   \nhsa-miR-885-\n5p \nControle 5 0,76 0,48 0,58 0,39 1,17 0,31 1,36   \nEndo \nI/II 4 13,19 20,98 3,93 1,01 25,37 0,45 44,43 0.1728 \nEndo \nIII/IV 4 0,8 0,8 0,56 0,23 1,38 0,16 1,93   \nhsa-miR-886-\n3p \nControle 5 0,65 0,43 0,6 0,34 0,69 0,27 1,36   \nEndo \nI/II 5 1,32 1,12 1,29 0,56 1,64 0,12 3,02 0.4025 \nEndo \nIII/IV 5 0,51 0,3 0,38 0,34 0,51 0,31 1,04   \n\n146 \n \n \n \nhsa-miR-886-\n5p \nControle 5 1,6 2,34 0,54 0,43 1,18 0,13 5,73   \nEndo \nI/II 5 1,18 0,91 1,01 0,82 1,23 0,17 2,65 0.1637 \nEndo \nIII/IV 5 0,26 0,12 0,24 0,19 0,27 0,15 0,45   \nhsa-miR-889 \nControle 5 3,08 4,07 1,25 0,83 2,5 0,57 10,23   \nEndo \nI/II 3 0,63 0,71 0,23 0,2 1,44 0,2 1,44 0.3569 \nEndo \nIII/IV 3 3,27 4,14 1,62 0,21 7,98 0,21 7,98   \nhsa-miR-892b \nControle 5 12,8 17,71 4,95 4,75 5,42 4,4 44,46   \nEndo \nI/II 5 21,37 20,4 10,26 4,83 41,98 4,66 45,11 0.6126 \nEndo \nIII/IV 5 13,88 19,67 4,82 4,54 9,85 1,53 48,66   \nhsa-miR-9# \nControle 5 1,61 1,19 1,2 1,05 2,19 0,26 3,36   \nEndo \nI/II 4 1,31 0,9 1,37 0,7 1,91 0,16 2,34 0.2906 \nEndo \nIII/IV 3 3,45 2,18 3,14 1,44 5,78 1,44 5,78   \nhsa-miR-9 \nControle 5 0,69 0,35 0,63 0,51 0,89 0,27 1,17   \nEndo \nI/II 4 1,91 2,73 0,57 0,5 3,31 0,5 5,99 0.3391 \nEndo \nIII/IV 4 1,01 0,3 1,01 0,78 1,24 0,67 1,36   \nhsa-miR-92a \nControle 5 0,65 0,39 0,54 0,38 0,99 0,22 1,14   \nEndo \nI/II 5 0,39 0,19 0,44 0,23 0,55 0,17 0,58 0.4025 \n\n147 \n \n \n \nEndo \nIII/IV 5 0,32 0,16 0,26 0,24 0,45 0,11 0,51   \nhsa-miR-92a-1# \nControle 5 1,12 0,66 1,16 0,53 1,34 0,49 2,09   \nEndo \nI/II 5 0,78 0,64 0,62 0,48 0,72 0,22 1,87 0.1387 \nEndo \nIII/IV 4 2,3 1,34 2,47 1,4 3,2 0,52 3,74   \nhsa-miR-93# \nControle 5 0,57 0,4 0,33 0,28 0,9 0,24 1,09   \nEndo \nI/II 5 0,39 0,12 0,38 0,29 0,38 0,29 0,58 0.5326 \nEndo \nIII/IV 5 0,38 0,33 0,28 0,26 0,31 0,1 0,94   \nhsa-miR-939 \nControle 5 0,71 0,58 0,39 0,35 1,18 0,17 1,49   \nEndo \nI/II 5 2,84 5,92 0,15 0,1 0,44 0,08 13,42 0.6505 \nEndo \nIII/IV 5 0,8 1,09 0,26 0,18 0,88 0,04 2,66   \nhsa-miR-942 \nControle 5 0,43 0,57 0,17 0,14 0,39 0,03 1,43   \nEndo \nI/II 5 0,46 0,33 0,35 0,22 0,57 0,16 0,97 0.68 \nEndo \nIII/IV 4 0,39 0,29 0,25 0,22 0,55 0,22 0,82   \nhsa-miR-95 \nControle 5 1,81 1,54 1,61 0,59 2,16 0,45 4,26   \nEndo \nI/II 5 2,35 0,88 2,27 1,82 2,74 1,31 3,59 0.5655 \nEndo \nIII/IV 4 3,66 4,32 1,87 1,18 6,14 0,81 10,09   \nhsa-miR-98 Controle 5 0,76 0,52 0,62 0,56 0,68 0,28 1,65   \n\n148 \n \n \n \nEndo \nI/II 5 0,51 0,46 0,38 0,22 0,81 0,01 1,15 0.6771 \nEndo \nIII/IV 5 1,76 1,84 1,1 0,17 3,18 0,13 4,2   \nhsa-miR-99a# \nControle 5 1,15 0,96 0,78 0,73 1,49 0,13 2,64   \nEndo \nI/II 5 0,74 1,04 0,38 0,18 0,42 0,13 2,58 0.4677 \nEndo \nIII/IV 5 1,21 1,33 0,79 0,59 1,14 0,05 3,49   \nhsa-miR-99a \nControle 5 1,52 0,7 1,54 0,87 2,21 0,77 2,22   \nEndo \nI/II 5 1,12 0,56 1,18 1,03 1,34 0,25 1,79 0.7558 \nEndo \nIII/IV 5 2,24 2,01 1,24 0,98 3,69 0,28 5,01   \nhsa-miR-99b# \nControle 5 0,22 0,09 0,19 0,16 0,23 0,16 0,37   \nEndo \nI/II 5 0,23 0,11 0,18 0,14 0,33 0,12 0,37 0.6126 \nEndo \nIII/IV 5 0,46 0,47 0,29 0,19 0,47 0,09 1,25   \nhsa-miR-99b \nControle 5 0,65 0,52 0,48 0,37 0,53 0,32 1,57   \nEndo \nI/II 5 0,43 0,19 0,31 0,31 0,58 0,25 0,68 0.5117 \nEndo \nIII/IV 5 0,41 0,29 0,27 0,23 0,61 0,13 0,81   \nhsa-miR-129-2-\n3p \nControle 5 4,1 3,44 3,45 2,49 4,69 0,32 9,56   \nEndo \nI/II 5 5,73 5,54 4,68 1,38 7,42 0,77 14,41 0.3263 \nEndo \nIII/IV 5 10,53 8,89 9,54 5,68 10,2 1,94 25,27   \n\n149 \n \n \n \nhsa-miR-134-\n5p \nControle 5 3,42 3,88 2,17 1,07 2,87 0,79 10,2   \nEndo \nI/II 5 1,76 1,16 1,41 1,09 2,78 0,39 3,13 0.3791 \nEndo \nIII/IV 5 1,45 1,96 0,82 0,41 0,86 0,24 4,92   \nhsa-miR-137 \nControle 5 0,99 0,61 0,85 0,66 1,17 0,32 1,93   \nEndo \nI/II 4 1,57 1,06 1,79 0,83 2,31 0,11 2,57 0.1106 \nEndo \nIII/IV 2 2,97 0,76 2,97 2,43 3,51 2,43 3,51   \nhsa-miR-140-\n5p \nControle 5 1,15 0,34 1,03 0,88 1,38 0,84 1,62   \nEndo \nI/II 5 0,64 0,17 0,61 0,55 0,77 0,42 0,86 0.04372 \nEndo \nIII/IV 5 0,82 0,28 0,71 0,61 0,89 0,61 1,28   \nhsa-miR-187-\n3p \nControle 5 3,55 3,23 2,32 1,02 6,73 0,4 7,28   \nEndo \nI/II 3 2,56 1,28 2,59 1,27 3,83 1,27 3,83 0.03835 \nEndo \nIII/IV 4 0,3 0,46 0,1 0,05 0,55 0,01 0,99   \nhsa-miR-374b-\n5p \nControle 5 0,88 0,47 1,06 0,68 1,2 0,15 1,29   \nEndo \nI/II 5 0,44 0,2 0,43 0,27 0,54 0,24 0,72 0.2209 \nEndo \nIII/IV 5 0,42 0,2 0,4 0,26 0,61 0,2 0,62   \nhsa-miR-379-\n5p \nControle 5 1,08 0,55 1,23 0,67 1,27 0,4 1,82   \nEndo \nI/II 5 0,49 0,35 0,46 0,28 0,78 0,03 0,87 0.1604 \n\n150 \n \n \n \nEndo \nIII/IV 5 0,72 0,44 0,96 0,5 1,05 0,04 1,06   \nhsa-miR-451a \nControle 5 0,32 0,57 0,05 0,02 0,19 0,01 1,33   \nEndo \nI/II 5 0,02 0,03 0,01 0,01 0,02 0,01 0,07 0.3584 \nEndo \nIII/IV 5 0,06 0,08 0,01 0 0,08 0 0,19   \nhsa-miR-491-\n5p \nControle 5 1,17 0,52 0,99 0,97 1,55 0,52 1,82   \nEndo \nI/II 5 0,72 0,38 0,77 0,46 0,82 0,27 1,27 0.3296 \nEndo \nIII/IV 5 0,88 0,5 0,82 0,8 1 0,21 1,6   \nhsa-miR-495 \nControle 5 1,85 0,48 2,07 1,57 2,18 1,14 2,3   \nEndo \nI/II 5 1,56 0,89 1,6 1,47 1,69 0,25 2,77 0.8869 \nEndo \nIII/IV 5 2,33 1,38 1,6 1,41 3,16 1,12 4,36   \nhsa-miR-615-\n3p \nControle 5 13,41 8,98 15,56 8,27 17,46 1,18 24,6   \nEndo \nI/II 4 10,35 6,58 10,56 6,28 14,42 2,08 18,19 0.8425 \nEndo \nIII/IV 4 9,89 6,32 11,54 6,1 13,69 0,87 15,63   \nhsa-miR-93-5p \nControle 5 0,52 0,32 0,43 0,27 0,57 0,27 1,04   \nEndo \nI/II 5 0,24 0,11 0,23 0,19 0,31 0,09 0,38 0.06266 \nEndo \nIII/IV 5 0,21 0,1 0,22 0,22 0,26 0,06 0,32   \nhsa-miR-96-5p Controle 4 1,71 1,51 1,62 0,43 3 0,28 3,34   \n\n151 \n \n \n \nEndo \nI/II 4 1,54 1,16 1,72 0,62 2,47 0,1 2,64 0.6677 \nEndo \nIII/IV 4 0,99 0,83 0,86 0,45 1,53 0,12 2,12   \nhsa-miR-29a-3p \nControle 5 1,13 1,57 0,42 0,3 0,79 0,24 3,92   \nEndo \nI/II 4 0,34 0,27 0,25 0,18 0,5 0,11 0,74 0.2934 \nEndo \nIII/IV 4 0,99 0,83 0,86 0,45 1,53 0,12 2,12   \nhsa-miR-7-1-3p \nControle 5 0,61 0,18 0,61 0,53 0,76 0,35 0,81   \nEndo \nI/II 5 0,38 0,25 0,37 0,25 0,38 0,12 0,79 0.357 \nEndo \nIII/IV 5 0,55 0,48 0,44 0,33 0,53 0,08 1,35","source_license":"CC0","license_restricted":false}