{"paper_id":"d0870e43-77ef-4f54-be63-63261e206fe0","body_text":"Correspondencia:\n*Mónica Escamilla-Tilch\nE-mail: monica.escamilla@issste.gob.mx \nDisponible en internet: 04-06-2021  \nRev Esp Méd Quir. 2020;25:71-81  \nwww.remq-issste.com\n1665-7330 / © 2021 Revista de Especialidades Médico-Quirúrgicas. Publicado por Permanyer México SA de CV. Este es un artículo Open Access  \nbajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).\nFecha de recepción: 04-03-2020  \nFecha de aceptación: 01-03-2021\nDOI: 10.24875/REMQ.20000006\nARTÍCULO DE REVISIÓN \nResumen\nLa endometriosis es una enfermedad proinflamatoria heredable, caracterizada por la presencia de glándulas y estroma endome-\ntrial funcionales fuera de la cavidad uterina, en la cual existe una desregulación en los componentes inmunológicos contenidos \nen el líquido peritoneal y un incremento de macrófagos activados, disminución de la inmunidad celular, inhibición citotóxica de \nlas células natural killer (NK) y la activación de linfocitos B. La supervivencia de las células endometriales ectópicas se debe a \nla evasión de lisis al modular la expresión de moléculas de complejo mayor de histocompatibilidad clase I; aunado a esto, el \nmicroambiente generado por las citocinas regula la progresión de la endometriosis, sobreexpresando citocinas como interleu -\ncina (IL) 1, IL-6, factor de necrosis tumoral alfa e IL-8, que favorecen el infiltrado celular, depósitos de colágeno y angiogénesis; \npero, al incrementar los niveles de IL-10, IL-6 y factor de crecimiento transformante beta se favorece la regulación sobre los \nlinfocitos B, linfocitos T y NK. En diversos estudios se han propuesto marcadores genéticos involucrados en la modulación de \nmoléculas importantes que participan durante la respuesta inmunitaria; entre los más importantes están los genes del sistema \nHLA (antígenos leucocitarios humanos), los genes de los KIR (immuglobulin-like receptor) y los de los SNP (polimorfismos de \nnucleótido único, single nucleotide polymorphisms), lo que podría contribuir a la susceptibilidad y/o desarrollo de la patología.\nPalabras clave:  Endometriosis. HLA. KIR. SNP.\nImmunogenetic factors associated with the development of endometriosis\nAbstract\nEndometriosis is a heritable proinflammatory disease characterized by the presence of functional endometrial glands and \nstroma outside the uterine cavity by a deregulation of the immunological components contained in the peritoneal fluid and \nan increase in activated macrophages, a decrease in cellular immunity, cytotoxic inhibition of NK cells and the activation of \nB lymphocytes. The survival of ectopic endometrial cells is due to the avoidance of lysis by modulating the expression of \nMHC class I molecules; in addition to this, the microenvironment generated by the cytokines regulate the progression of \nendometriosis, overexpressing cytokines such as IL-1, IL-6, TNF- α and IL-8 that confers advantage of cell infiltration, colla -\ngen deposits and angiogenesis; but, by increasing the levels of IL-10, IL-6 and TGF-β , regulation on B lymphocytes, T \nlymphocytes and NKs is favored. Several studies have proposed genetic markers involved in the modulation of important \nmolecules that participate during the immune response, such as the HLA genes and the KIR genes and SNPs into genes to \ncytokines; which could contribute to the susceptibility and/or development of the pathology.\nKey words: Endometriosis. HLA. KIRs. SNPs.\nFactores inmunogenéticos asociados al desarrollo  \nde endometriosis\nAlfredo Cortes-Algara 1, Julio Granados 2, Juan A. Pineda-Juaréz 3, Juan A. Suárez-Cuenca 4,  \nDaniel Santillán-Cortez 3, Paul Mondragón-Terán 3 y Mónica Escamilla-Tilch 3*\n1Servicio de Ginecología, Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado; \n2Departamento de Trasplantes, División de Inmunogenética, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán; 3Coordinación de \nInvestigación, Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado; 4Servicio de Investigación \nClínica, Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado. Ciudad de México, México\nRevista de Especialidades  \nMédico-Quirúrgicas\n\nIntroducción\nLa endometriosis es una condición común, crónica \ny potencialmente debilitante que afecta a mujeres en \nedad reproductiva. Es una enfermedad proinflamato -\nria, dependiente de estrógeno, caracterizada por la \npresencia de glándulas y estroma endometrial funcio -\nnales fuera de la cavidad uterina. Los sitios más fre -\ncuentes de implante son el peritoneo pélvico, ovarios, \nligamentos uterosacros y saco de Douglas 1.\nLos síntomas pueden variar, pero típicamente inclu -\nyen dismenorrea, dolor pélvico no relacionado con el \nciclo menstrual, dispareunia, síntomas urinarios no es -\npecificados e infertilidad 2. En México se estima una \nincidencia del 34% en mujeres con infertilidad, pre -\nsentando el 50% de ellas una endometriosis leve, por \nlo que se ubica como una de las tres principales cau -\nsas de atención ginecológica 3.\nEl diagnóstico histopatológico requiere la presencia \nde al menos dos de las siguientes características: epi -\ntelio endometrial o glándulas endometriales fuera de \nla zona endometrial, estroma endometrial y/o macró -\nfagos hemosiderados 4.\nLa etiología de la endometriosis es compleja y mul -\ntifactorial. Se han propuesto varias teorías para des -\ncribir la patogénesis, entre las cuales están: a) la \nmenstruación retrógrada, b) metaplasia endometrial, \nc) hiperestrogenismo, d) supresión de la apoptosis en \ncélulas endometriales ectópicas, e) generación de \ntejido endometrial ectópico a partir de células madre, \nf) desarrollo de inflamación, producción de estrés \noxidativo, falla en la inmunovigilancia y resolución de \nla respuesta inmunitaria, y g) una susceptibilidad ge -\nnética que favorece el desarrollo de la endometrio -\nsis5.\nLa menstruación retrógrada es el mecanismo más \naceptado y consiste en la diseminación e implantación \nde epitelio uterino y células estromales en la cavidad \nperitoneal a través de las trompas de Falopio 6. Sin \nembargo, el 90% de las mujeres presentan menstrua -\nción retrógrada y solamente un 6 a 10% desarrollan la \nenfermedad7. Esta discrepancia confirma que en el \ndesarrollo de endometriosis actúan distintos factores \ngenéticos, bioquímicos y/o inmunológicos 6. \nOtro factor importante en la implantación y la proli -\nferación de la endometriosis es la regulación del cre -\ncimiento celular ectópico, el cual está influenciado por \nuna susceptibilidad genética y por una respuesta in -\nmunitaria específica de cada individuo 8,9.\nFisiopatología de la endometriosis \nEn la fisiopatología de la endometriosis hay una des -\nregulación en los componentes inmunológicos, como \nla producción de quimiocinas proinflamatorias, que \nestimulan la aparición de macrófagos en el tejido en -\ndometrial10. El incremento de macrófagos activados, \nasí como de la producción de citocinas como el factor \nde necrosis tumoral alfa (TNF- α), interleucina (IL) 6 y \nfactor de crecimiento transformante beta (TGF- β), en-\ntre otros; activan a los fibroblastos que se encuentran \npresentes en la pared peritoneal y que, a su vez, ge -\nneran una rápida producción de IL-6 e IL-8 11,12. \nLos macrófagos activados inducen una disminución \nen la producción de interferón gamma (IFN- g), lo que \nconlleva la disminución de la proliferación de los linfo -\ncitos T, así como la actividad supresora y el número \nde células natural killer  (NK, asesinas naturales) en la \ncirculación sanguínea, el fluido peritoneal y los tejidos \nendometriales ectópicos 13-15. Las células NK son las \ncélulas efectoras que generalmente reconocen y des -\ntruyen tumores celulares. Estudios in vitro han demos -\ntrado que al estimular a los linfocitos T de sangre \nperiférica, la producción de IFN- g disminuye, lo que \npodría sugerir uno de los mecanismos por los cuales \nhay proliferación de células endometriales ectópicas 8.\nLa producción anormal de las citocinas puede ser un \npaso importante en la patogénesis de la enfermedad; el \nmicroambiente en el fluido peritoneal está dado por ci -\ntocinas como IL-1, IL-6, IL-8 y TNF- α, ya que se han \nencontrado aumentadas15-17. El desequilibrio de la pro -\nducción de citocinas está asociado a la actividad de los \nmacrófagos y/o de los linfocitos T activados18. La secre-\nción de estas citocinas y factores de crecimiento induce \nla proliferación, diferenciación y mantenimiento endo -\nmetrial por medio de mecanismos como la adhesión \nendometrial ectópica y la angiogénesis. Aunado a lo \nanterior, la evasión de la lisis promueve la sobrevivencia \nde las células endometriales ectópicas, ya que pueden \nmodular la expresión de moléculas del complejo princi-\npal de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibi-\nlity complex) clase I principalmente; estas moléculas son \nlas encargadas de montar la respuesta inmunitaria5,19,20.\nMarcadores genéticos involucrados en la \nendometriosis \nSi bien la etiología de la endometriosis no está bien \nestablecida, hay dos factores de suma relevancia que \n72\nRev Esp Méd Quir. 2020;25\n\nen conjunto contribuyen a su desarrollo: por un lado \nestá el fondo genético y por el otro la respuesta inmu -\nnitaria. En diversos estudios se propone que ciertos \nmarcadores genéticos están involucrados en la modu -\nlación de moléculas importantes que participan duran -\nte la respuesta inmunitaria, lo que podría contribuir a \nla susceptibilidad y/o desarrollo de la patología, ade -\nmás de que el riesgo es heredable 21-24.\nEntre los marcadores que podrían estar involucrados \nencontramos los genes del sistema HLA (antígenos \nleucocitarios humanos), los genes de los KIR ( immu-\nglobulin-like receptor ) y los de los SNP (polimorfismos \nde nucleótido único, single neuclotide polymorphisms ) \nen moléculas involucradas en la respuesta inmunitaria \ncomo las citocinas 25-27.\nAntígeno leucocitario humano \nDeterminadas variantes génicas involucradas en los \nmecanismos inmunológicos son factores importantes \nen la predisposición genética debido a que participan \ny regulan la respuesta inmunitaria. Entre los más im -\nportantes están los genes ubicados en el MHC, loca -\nlizados en el brazo corto del cromosoma 6 (6p) en la \nbanda 6p21.3. Abarca cerca de 4 megabases (Mb) y \nse caracteriza por ser altamente poligénico (con mayor \ndensidad génica) y polimórfico (con gran variación \nalélica). Dentro de esta región se encuentran los genes \ndel HLA, que codifican proteínas de superficie indis -\npensables para montar una respuesta inmunitaria y \nson los genes con mayor asociación, ya que presentan \nlos epítopos peptídicos a las células T. Los diversos \nalelos de HLA involucrados en la respuesta inmunita -\nria y la variedad alélica en las diferentes poblaciones \nétnicas pueden conferir ventajas contra ciertas enfer -\nmedades, donde individuos heterocigotos muestren \nuna gran resistencia al presentar un amplio espectro \nde péptidos 28-30. \nEl MHC está dividido en tres regiones: clase I, clase \nII y clase III. La clase I se encuentra en la superficie \nde todas las células nucleadas y tienen restricción al \npresentar solo a linfocitos T CD8 +. Las moléculas de \nclase I son codificadas por varios locus que se dividen \nen clase Ia, conformados por los genes clásicos HLA \nA, B y C que unen péptidos que presentan al receptor \nde linfocitos T (TCR, del inglés T Cell Receptor ) CD4+; \ny clase Ib, que son genes no clásicos HLA E, F y G, \nlos cuales presentan péptidos solo a un subgrupo de \ncélulas T. La clase II se encuentra únicamente en la \nsuperficie de las células presentadoras de antígeno \nprofesionales, de modo que cuando se asocian a pép -\ntidos solo son reconocidas por el TCR. Los genes de \nclase II son clasificados en las familias HLA DP, DN, \nDM, DO, DQ y DR. La clase III son genes no HLA, pero \ncontienen genes involucrados con la inmunidad, al \ncodificar componentes de la cascada del complemen -\nto, TNF y proteínas de choque térmico, entre otros 31,32.\nDebido a que la expresión de los antígenos de HLA \nestá presente en el ciclo menstrual, la asociación del \nHLA con el desarrollo de endometriosis ha sido estu -\ndiada en diferentes poblaciones, en las cuales se re -\nportan datos no concluyentes con respecto a dicha \nasociación, debido probablemente a la variabilidad ét -\nnica entre las poblaciones estudiadas. En relación con \nlo anterior, en una muestra de mujeres griegas se ob -\nservó la presencia de moléculas HLA-DR en las células \nepiteliales glandulares y células estromales del endo -\nmetrio ectópico, principalmente en las células glandu -\nlares, durante la fase secretora del ciclo menstrual y en \nlesiones de menor tamaño 33. Por otro lado, el HLA-G \nes un antígeno no clásico del MHC clase Ib y se cono -\nce por inhibir las células T y NK que median la citóli -\nsis34,35; se observó la presencia de la proteína HLA-G, \nasí como el incremento de su transcripción en el epi -\ntelio glandular de lesiones peritoneales endometriales \nen mujeres con y sin endometriosis, sugiriendo que su \nelevada expresión pudiera ser una manera de evadir la \nrespuesta inmunitaria adaptativa antiendometrial 36.\nEn mujeres asiáticas, la incidencia del alelo HLA-\nDQB1*0301 y del alelo HLA-DRB1*1403 fue significa -\ntivamente mayor en pacientes japonesas con endome -\ntriosis comparado con el grupo control 37,38. Otro \nestudio en mujeres japonesas encontró una asocia -\nción significativa entre endometriosis y los alelos \nHLA-B7 y HLACw*0702; además, se observó una fre -\ncuencia aumentada del haplotipo HLA-A24/B*0702/\nCw*0702/DRB1*0101 en pacientes con endometriosis \ncomparado con el grupo control 39. Resultados simila -\nres fueron observados en un grupo de mujeres chinas \ndiagnosticadas con endometriosis donde el alelo HLA-\nDRB1*15 fue significativamente mayor que las mujeres \nque no padecían esta patología 40. \nImmuglobulin-like receptor \nLas células NK son un componente importante de \nla respuesta innata, y es la puerta de entrada para la \ninmunidad adaptativa; entre los receptores que se han \n73\nA. Cortes-Algara, et al.: Inmunogenética de la endometriosis\n\ndeterminado en la superficie celular de las NK están \nlos KIR, los LIR (receptores leucocitarios tipo inmuno -\nglobulina [Ig], del inglés leukocyte Ig-like receptor ), los \nmiembros de familia de Ly49s y la familia de los re -\nceptores CD94/NKG2D 41-43.\nLos receptores KIR son glucoproteínas transmem -\nbranales tipo I de la superfamilia de las Ig con dos o \ntres dominios similares a Ig tipo C2, que se designan \nKIR2D y KIR3D respectivamente; en general los recep -\ntores KIR2D reconocen como ligandos a HLA-C, mien -\ntras que los receptores KIR3D reconocen moléculas \ntipo HLA-A y HLA-B 42,43.\nA los receptores de KIR que contienen dos dominios \nITIM (motivo de inhibición del inmunoreceptor basado \nen tirosina, del inglés immunoreceptor tyrosine-based \ninhibitory motifs ) se les conoce como «L», ya que en \nsu estructura transmembranal tienen dominios ricos \nen argininas y lisinas, lo que les confiere una actividad \ninhibitoria, a excepción de KIR2L4, que solo posee un \ndominio rico en arginina y un solo ITIM. Por lo que los \nantígenos HLA clase Ia pueden enviar una señal inhi -\nbitoria a las células NK al unirse a los receptores tipo \nIg de las células NK 43,44.\nMientras que los receptores sin ITIM, pero con ITAM \n(motivo de activación de inmunoreceptor basado en \ntirosina, del inglés immunoreceptor tyrosine-based ac-\ntivation motif ), conocidos como «S» son activadores. \nLos dominios extracelulares de las Ig son llamados D0 \ndebido a que es el dominio más distal de la membra -\nna, seguidos de D1 y D2, que es el dominio más cer -\ncano a la membrana. El receptor KIR3D contiene los \ndominios D0, D1 y D2, KIR2DL4 y 2DL5 contienen D0 \ny D1 y, finalmente, KIR2D contiene D1 y D2 43,44. \nLos locus de los KIR  están codificados en el cromo -\nsoma 19q13.4 en una región conocida como comple -\njo de receptores de leucocitos (LRC, del inglés leuko -\ncyte receptor complex ). Esta familia es inusualmente \npolimórfica, lo que se observa en una diversa cantidad \nde haplotipos que se distinguen por una cantidad y \nclases de genes y alelos de los receptores de KIR 45.\nCada haplotipo de KIR está conformado por módulos \ncentroméricos -cen- (3DL3, 2SD2, 2DL2/2DL5B, 3DS3, \n3DP1, 2DL1, 3DP1, 2DL3 ) y teloméricos - tel- ( 2DL4, \n3DL1/2DL5A, 2DS/2DS5, 2DS1/2DS4, 3DL2, 3DS1). Es-\ntos módulos están separados de una zona de gran re -\ncombinación y de alto grado de polimorfismo (hotspot), \nla única región repetida es río arriba del gen KIR2DL445,46.\nEl haplotipo «A» posee cuatro genes KIR inhibitorios \n(KIR2DL1, KIR2DL3, KIR3DL1 y KIR3DL2) y un gen KIR \nactivador ( KIR2DS4), que se unen a sus cuatro ligan -\ndos específicos de HLA clase I para los genes inhibi -\ntorios (C2 [solo reconocen residuos de aminoácidos \nde lisina en la posición 80], C1 [solo reconocen resi -\nduos de aminoácidos de asparagina en la posición 80], \nBw4 y A3/A11) y los alotipos HLA A, C y F para los \nactivadores, respectivamente. Este haplotipo presenta \nuna alta frecuencia génica del alelo KIR2DS4 y su va -\nriante polimórfica KIR2DS4v. Los individuos homoci -\ngotos para el haplotipo A/A presentan hasta 32 posi -\nbles combinaciones génicas de los alelos de KIR 43,46 .\nTodos aquellos genes que no estén contenidos en \nlos haplotipos «A» son los que conforman a los haplo -\ntipos «B», estos haplotipos consisten en la combina -\nción de cenA/telB, cenB/telA  y cenB/telB.  Se pueden \nconformar hasta doce haplotipos que generan hasta \n78 diferentes genotipos 46,47.\nLa presencia y/o ausencia de los polimorfismos en \nlos genes KIR conllevan una gran variación alélica, es -\npecialmente en el haplotipo A; dicha variación influen -\ncia la especificidad, las vías de señalización, los niveles \nde expresión y la frecuencia de expresión de los genes \nKIR43,46,47. Dadas estas características, estos alelos en \nlos genes KIR se asocian a diferentes enfermedades 48.\nAhora bien, estos alelos y haplotipos se han estu -\ndiado en diversas poblaciones, asociándose con el \ndesarrollo de endometriosis. En un estudio realizado \nen la población japonesa, demostraron que el haplo -\ntipo KIR3DL1+/3DS1-/HLA-Bw4+ está asociado al de -\nsarrollo de endometriosis 49, mientras que en la pobla -\nción polaca se determinó que la presencia de KIR2DS5/\nHLA-C2 reduce el riesgo de la enfermedad. En pacien-\ntes con endometriosis los alelos KIR2DS5 o la deleción \nde KIR2DS4 (KIR2DS4del ) disminuyen el riesgo de que \nlas lesiones se ubiquen en el peritoneo; por otro lado, \nKIR2DS4del está asociado a la severidad de la endo -\nmetriosis50.\nEn mujeres con endometriosis existe una mayor ex -\npresión de genes KIR  con una actividad inhibitoria, \nademás los haplotipos KIR3DL1/HLA-Bw4 y KIR2DL1/\nHLA-C2 están asociados con el desarrollo de los es -\ntadios avanzados de la endometriosis 51-53.\nPolimorfismos de nucleótido simple en \ngenes que codifican para citocinas\nLas citocinas y los factores de crecimiento son glu -\ncoproteínas, actúan como mediadores clave de la co -\nmunicación intracelular del sistema inmunitario y \n74\nRev Esp Méd Quir. 2020;25\n\npueden actuar en una gran variedad de células ejer -\nciendo efectos proliferativos, citostáticos, quimioatra -\nyentes o de diferenciación celular 54.\nEn los genes que codifican para distintas citocinas, \nse encuentran ciertos marcadores genéticos, los SNP, \nlos cuales pueden modificar la producción y/o su fun -\nción durante la respuesta inmunitaria, por lo que pue -\nden contribuir a la progresión o resolución entre los \ndiferentes estadios de la endometriosis 55,56. Los SNP \nrepresentan hasta el 90% de las variaciones en el ge -\nnoma humano, poseen dos alelos e implican el cambio \nde un par de base por otro, los cuales pueden ser \ntransiciones (purina por purina y viceversa) o translo -\ncaciones (purina por pirimídica) que pueden generar \ncambios sinónimos o no sinónimos 57.\nAlgunos de los SNP ocurren en diferentes citocinas \nasociadas a la respuesta inmunitaria y/o desarrollo de \nla endometriosis, entre las cuales encontramos las que \nse explican a continuación.\nInterleuc Ina  1 beta  \nLa IL-1β es generada por macrófagos activados y es \nel primer mediador de las respuestas proinflamato -\nrias58. Esta proteína puede aumentar la producción de \notras citocinas como la IL-6 y la IL-8, afecta la actividad \nde los linfocitos T, e induce la síntesis de prostaglan -\ndinas y la proliferación de fibroblastos estimulados59-61. \nLa IL-1β ha sido aislada en el fluido peritoneal de \nmujeres con endometriosis 62 y se ha observado un \nincremento en los niveles de la expresión de ARNm \n(ARN mensajero) en macrófagos peritoneales de pa -\ncientes en estadios tempranos del padecimiento y de \nIL-1β en estadios más severos 63. Se ha sugerido que \nla IL-1β promueve la angiogénesis en células endome -\ntriales del estroma 64. También se ha propuesto que \ninterfiere con la vigilancia inmunitaria peritoneal, evi -\ntando que sea eliminado en la cavidad peritoneal y que \nfacilite los mecanismos de adhesión en este ambien -\nte19,65. De tal manera, la expresión anormal de IL-1 β \npuede contribuir al desarrollo de endometriosis.\nEl gen IL-1, localizado en la región proximal del cro -\nmosoma 2q12, codifica para las proteínas IL-1 α, IL-1β \ny el antagonista del receptor de IL-1 (IL-1RA)66. La IL-1α \ny la IL-1 β se unen a los mismos receptores y tienen \nactividades biológicas similares, ambas con un fuerte \nefecto proinflamatorio 54. \nEn el gen IL-1b se encuentran dos polimorfismos, \nuno localizado en la posición -511 T/C en la región \npromotora (rs16944) y el segundo en +3953 en el exón \n5, donde hay una transición de T por C (rs1143634); \nestos SNP están relacionados con la producción de \nIL-1β y con el desarrollo de desórdenes inflamatorios \ncrónicos como enfermedades autoinmunes, cáncer y \nenfermedades cardiovasculares 67-69. \nEl SNP -511 T/C se estudió en la enfermedad gas -\ntrointestinal en pacientes húngaros, observándose que \nlos portadores del alelo T producen mayores cantida -\ndes de IL-1β que los portadores del alelo C 70. Sin em -\nbargo, en mujeres asiáticas con endometriosis no se \nencontraron diferencias estadísticamente significati -\nvas en las distribuciones genotípicas ni en las frecuen -\ncias alélicas que pudieran relacionar este polimorfismo \ncon la susceptibilidad a adquirir endometriosis 55 . \nEl SNP +3953 T/C fue analizado en mujeres euro -\npeas con endometriosis, en las cuales no se encontró \nasociación entre este polimorfismo con endometriosis \nni con el aumento de la citocina IL-1 β71, mientras que \nAttar, et al.72 encontraron que la frecuencia genotípica \nTT y la frecuencia alélica T fue mayor en pacientes \nturcas con endometriosis y que el genotipo TT estuvo \nasociado a estados avanzados de endometriosis. El \nalelo T tiene resultados controvertidos respeto a la \nproducción de IL-1β, ya que Santtila, et al.73 reportaron \nuna producción menor, mientras que Pociot, et al. 74 \nobservaron lo contrario, así como el genotipo TT se \nobservó asociado a un aumento en la producción de \ndicha citocina 75. \nInterleuc Ina  6\nLa IL-6 es una citocina liberada por macrófagos, \nmonocitos, linfocitos B y T, fibroblastos, queratinocitos \ny células endoteliales. Esta citocina regula la inflama -\nción, contribuye a la modulación de la secreción de \nvarias citocinas, es responsable de la maduración ce -\nlular, promueve la activación de linfocitos T y la dife -\nrenciación de linfocitos B 54,76. La IL-6 está regulada \npor los niveles de expresión de hormonas, citocinas y \nfactores de transcripción; entre ellos, la IL-1 y el TNF-α, \nque la activan 77. De modo que, en el fluido peritoneal, \nesta citocina es secretada por macrófagos en res -\npuesta a varias sustancias como la IL-1 que se en -\ncuentra en dicho ambiente 78. \nSe han identificado varias funciones de la IL-6 en el \ndesarrollo de la endometriosis. Por ejemplo, la pro -\nmueve la proliferación celular del endometrio en con -\ndiciones normales y se encuentra en las células \n75\nA. Cortes-Algara, et al.: Inmunogenética de la endometriosis\n\nestromales del endometrio ectópico con la función de \ninhibir su proliferación 60,79. Esto se ha podido compro -\nbar con los niveles elevados de IL-6 en el fluido peri -\ntoneal y en circulación sanguínea, y en el incremento \nde la expresión de IL-6 ARNm que puede estar aso -\nciada a la neovascularización presente en la endome -\ntriosis60,80-83 . Además, los niveles de IL-6 en fluido \nperitoneal se han correlacionado con el grado y el \nestadio de la enfermedad 84,85.\nEl gen IL- 6 está localizado en el cromosoma 7p21 y \nconsta de cinco exones y cuatro intrones 86. Dentro de \nla región promotora se encuentran los polimorfismos \n-634 C/G (anteriormente -572 G/C, rs1800796) y -174G/\nC (rs1800795). El alelo C en el polimorfismo -634 C/G \nha mostrado aumentar la actividad del promotor en \nrespuesta a las citocinas IL-1 β y TNF- α87,88. Mientras \nque los tres genotipos (GG, GC, CC) del SNP -174 \nafectan la transcripción de la citocina, el genotipo C/C \n(de menor incidencia) y los haplotipos que contienen \nel alelo C disminuyen los niveles de expresión de IL-6 \ny se han asociado con menores niveles de IL-6 circu -\nlante en personas sanas 89,90. Por otro lado, se ha re -\nlacionado el alelo G del SNP -174 con una mayor \ntranscripción del gen y mayor producción de IL-6 88.\nSe ha estudiado la relación de los polimorfismos \n-634 C/G y -174 G/C con el riesgo de desarrollar en -\ndometriosis en diferentes poblaciones, sin embargo, \nla mayoría no ha encontrado asociaciones que aumen -\nten el riesgo de adquirir la enfermedad; por ejemplo, \nel polimorfismo -634 C/G en mujeres brasileñas y co -\nreanas91,92, y el polimorfismo -174 G/C en mujeres \neuropeas, hindúes y coreanas 93-95 . En contraste, el \nSNP -174 G/C tuvo una asociación significativa con \nendometriosis en mujeres asiáticas, denotando que \neste polimorfismo podría ser un factor de riesgo para \nla susceptibilidad de la endometriosis en esta pobla -\nción96.\nInterleuc Ina  8\nLa IL-8 es una citocina proinflamatoria que induce la \nquimiotaxis en neutrófilos, tiene actividad angiogénica \nlocal y estimula la proliferación celular 97. La inflama -\nción y neovascularización observada en y alrededor \nde los implantes endometriales ectópicos, y la presen -\ncia de neutrófilos en estas lesiones es compatible con \nlas funciones biológicas de la IL-8 98. Además, la ad -\nherencia de células endometriales induce la expresión \nde la IL-8, sugiriendo que esta citocina podría actuar \ncomo un factor de crecimiento en la patogénesis de \nla endometriosis 99-101.\nLa IL-8 tiene un efecto directo en la proliferación de \nlas células endometriales del estroma102,103. In vivo, cé-\nlulas endometriales ectópicas expresan altas concentra-\nciones de IL-8 independientemente de la fase del ciclo \nmenstrual104. Además, se ha encontrado en el líquido \nperitoneal de mujeres con endometriosis y en el líquido \nquístico del endometrioma está elevado comparado con \nel líquido de tumores ováricos benignos20,61,83,105 .\nEl gen IL- 8 está localizado en el cromosoma 4q13-q21, \nestá compuesto por cuatro exones, tres intrones y una \nregión promotora106. Contiene dos SNPs comunes, uno \nen la región promotora en las posiciones -251 A/T \n(rs4073) y el segundo en la posición  +781 C/T \n(rs2227306). El alelo -251A está asociado con niveles \nelevados de IL-8 e infiltración severa de neutrófilos, que \na su vez secretan TNF- α, IFN- g e IL-1β107.\nHasta la fecha ningún estudio ha reportado investi -\ngar la asociación de este polimorfismo con endome -\ntriosis, sin embargo, se han reportado asociaciones \nde los polimorfismos con enfermedades infecciosas y \ncáncer, sobre todo se ha propuesto como biomarca -\ndor en el cáncer de ovario 108-111. \nEsto último es relevante, debido a que se ha pro -\npuesto una relación entre el desarrollo de endometrio -\nsis y tumores malignos de ovario 112.\nUna de las observaciones que asocian estas dos \nentidades son los perfiles de citocinas en suero y lí -\nquido quístico de mujeres con endometriomas, ya que \nson similares a los que se encuentran en pacientes \ncon tumores quísticos malignos, por ejemplo, los ni -\nveles séricos de IL-6 y TNF- α se encuentran elevados \nen ambos casos 83. \nInterleuc Ina  10\nA diferencia de la IL-1 β, la IL-6 y la IL-8, la IL-10 es \nuna citocina inmunorreguladora, ya que tiene funcio -\nnes en la respuesta inmunitaria humoral y celular. La \nIL-10 es producida por macrófagos, monocitos, células \nT, células B, células dendríticas, células mastoides y \neosinófilos. Como una citocina derivada de los linfoci -\ntos T cooperadores tipo 2 (Th2, del inglés T-helper cell \ntype 2 ), la IL-10 inhibe la secreción de citocinas pro -\nducidas por los linfocitos T cooperadores tipo 1 (Th1), \ncomo IL-1, IL-6 y TNF, que limita la respuesta inflama -\ntoria y regula la diferenciación y proliferación de varias \ncélulas inmunitarias como linfocitos T, linfocitos B, NK, \n76\nRev Esp Méd Quir. 2020;25\n\ncélulas presentadoras de antígeno y mastocitos 113-115. \nLa IL-10 regula la diferenciación y proliferación de los \nlinfocitos T al inhibir a la IL-2 y al IFN- g, que son libe -\nrados de clones activados de células T 116.\nLa producción elevada de IL-10 en el fluido perito -\nneal en las mujeres con endometriosis puede sugerir \nun rol importante en la patogénesis por regulación \nnegativa de la respuesta inmunitaria celular peritoneal \ny la secreción de citocinas provenientes de células \nderivadas de Th1 e interfiere con la respuesta proin -\nflamatoria peritoneal, por ejemplo, reduce la activación \nperitoneal de células T 117-119.\nEl gen IL-10 ha sido identificado en el cromosoma 1q31-\n32 y se han descrito tres polimorfismos bialélicos en la \nregión promotora del gen en las posiciones -1082 G/A \n(rs1800896), -819 C/T (rs1800871) y -592 C/A (rs1800872) \ndel sitio de inicio de transcripción. Estudios in vitro en \ncélulas mononucleares de sangre periférica sugieren que \nlos genotipos -1082 G/G, -819 C/C y -592 C/C están \nasociados con mayor producción de IL-10120-122.\nLa asociación de estos SNP solo ha sido estudiada \nen la población asiática. Por ejemplo, Zhang, et al. 123 \nencontraron que la frecuencia del alelo C en -819 C/T \no en -592 C/A es significativamente mayor en pacien -\ntes asiáticas con endometriosis, por lo que podrían \nconsiderarse alelos de susceptibilidad. Sin embargo, \nun metaanálisis realizado por Fan, et al. 124 solo obser-\nvó significancia en la asociación del alelo C en el SNP \n-592 C/A y no en los otros 2 polimorfismos (-1082 G/A \ny -819 C/T).\nAunado a esto, Zhang, et al. 123 observaron que la \nfrecuencia genotípica CC y el alelo C en -819 C/T o \n-592 C/A, así como el haplotipo ACC de los tres SNP \nde IL-10 se encontraron incrementados estadística -\nmente en pacientes con endometriosis moderada y \nsevera. Por el contrario, Fan, et al. 124 no encontraron \nninguna asociación entre la severidad de la enferme -\ndad y los polimorfismos de IL-10 . Esto sugiere que los \npolimorfismos -819 C/T y -592 C/A de IL-10 tienen una \nfunción importante en la endometriosis, al conferir \nsusceptibilidad de desarrollarla, y probablemente pu -\ndieran estar involucrados en el desarrollo de los dife -\nrentes estadios. \nFactor de necrosis tumoral alfa\nEl TNF- α es un inmunomodulador y una citocina \nproinflamatoria producida por neutrófilos, linfocitos \nactivados, macrófagos y NK. Entre sus funciones se \nencuentra la activación de factores de crecimiento, \ncitocinas y quimioatrayentes; además, afecta la sínte -\nsis y estimulación de las moléculas de adhesión 125,126.\nEn mujeres con endometriosis se han encontrado \nniveles elevados en el líquido peritoneal y correlacio -\nnan con el estadio de la enfermedad 127. Además, se \nencontró que los niveles séricos de TNF- α fueron ma-\nyores en mujeres con endometriomas que en mujeres \ncon tumores ováricos benignos, pero estos niveles \nfueron similares a los observados en tumores malig -\nnos ováricos 83. \nSe ha sugerido que los niveles elevados de TNF- α \nfacilitan la implantación peritoneal del endometrio ec -\ntópico, ya que in vitro se observó un aumento signifi -\ncativo en la adherencia de las células endometriales \ndel estroma a las células mesoteliales tratadas previa -\nmente con TNF- α128. El gen TNF- α se encuentra en el \ncromosoma 6p21, donde se encuentran los siguientes \npolimorfismos en la región promotora: -238 G/A \n(rs361525), -308 G/A (rs3091256) y -1031 T/C (rs1799964). \nEl alelo A en el SNP -308 es raro (TNF2), pertenece al \nhaplotipo HLA-A1-B8-DR3-DQ2 y se asocia con mayor \nproducción de TNF- α129,130. La producción de TNF- α \nse ha visto afectada por el SNP -1031 T/C 95.\nUn metaanálisis en mujeres asiáticas con endome -\ntriosis encontró que el SNP -238 A/G tiene una signi -\nficativa asociación con dicha enfermedad, por lo que \neste polimorfismo es un factor de riesgo para adquirir \nendometriosis. Por el contrario, el SNP -1031 T/C en \nendometriosis está asociado con el alelo T, sugiriendo \nque el polimorfismo podría reducir el riesgo de adqui -\nrir la enfermedad. Finalmente, no se encontraron aso -\nciaciones con el SNP -308 A/G 114.\nFactor de crecimiento transformador beta\nEl TGF- β es una familia de citocinas que inhibe o \nestimula el crecimiento celular, está involucrado en la \nproliferación y diferenciación celular, sintetiza proteí -\nnas de la matriz extracelular y participa en la estimu -\nlación de la angiogénesis, la fibrosis y las respuestas \ninmunitarias131,132. El TGF- β inhibe la actividad de las \ncélulas NK e induce angiogénesis y proliferación de \nlas células endometriales del estroma 133.\nSu presencia se ha observado en implantes endo -\nmetriales en ratas a las que se les indujo endometrio -\nsis quirúrgicamente y se ha registrado que sus nive -\nles están aumentados en mujeres con endometriosis \ny en mujeres con adhesiones pélvicas en \n77\nA. Cortes-Algara, et al.: Inmunogenética de la endometriosis\n\ncomparación con una pelvis normal 134. Este aumento \npuede ser debido a una respuesta pélvica inflamato -\nria secundaria a la presencia de sangre o endometrio \nque se desprende con la menstruación en la pelvis 135. \nEl tratamiento in vitro de las células endometriales del \nestroma con TGF- β puede desencadenar la apoptosis \nde las células inmunitarias activadas, permitiendo \nque las células endometriales en el líquido peritoneal \nescapen a la vigilancia inmunitaria, se implanten y \ncrezcan136.\nEl gen TGF-b  está localizado en el cromosoma \n19q13.1, donde el polimorfismo -509 C/T (rs1800469) \nestá asociado al desarrollo de endometriosis, tanto el \nalelo como y el genotipo TT están asociados con el \nincremento en la producción de TGF- β1, así como con \nuna mayor susceptibilidad a desarrollar endometriosis \nen mujeres asiáticas 55. Aunado a lo anterior, está aso -\nciado con una actividad inhibitoria por TGF-1 tanto de \nlas respuestas tipo Th1 y Th2137. De tal forma, que esta \ncitocina y su receptor tienen un papel importante en \nel desarrollo y cronicidad de la enfermedad 133.\nConclusión\nSi bien cada una de las teorías planteadas explican \nel posible mecanismo de la presencia de tejido endo -\nmetrial ectópico, se sabe que en mujeres sanas dicha \nenfermedad no podría desarrollarse, por lo que la etio -\nlogía inmunitaria y el desarrollo de un proceso proin -\nflamatorio se ha sustentado como la más viable, de -\nbido a que hay una inadecuada inmunovigilancia con \nel consecuente desarrollo, progresión y persistencia \nde endometriosis. Aunado a esto, el fondo genético es \nun factor de suma importancia, ya que ciertos marca -\ndores genéticos están asociados a moléculas que par -\nticipan y regulan la respuesta inmunitaria, por lo tanto \npuede influir en su modulación. Comprender cómo el \nfondo genético influye en la modulación de la respues -\nta inmunitaria y su consecuente participación en el \ndesarrollo de la endometriosis contribuirá a un mejor \nmanejo y tratamiento de las pacientes. \nFinanciamiento\nEste protocolo fue financiado por el Programa Pre -\nsupuestal E015-2018 de Investigación y Desarrollo \nTecnológico en Salud, otorgado por el Instituto de \nSeguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del \nEstado.\nConflicto de intereses\nLos autores declaran no tener conflictos de intere -\nses.\nResponsabilidades éticas\nProtección de personas y animales.  Los autores \ndeclaran que para esta investigación no se han reali -\nzado experimentos en seres humanos ni en animales.\nConfidencialidad de los datos.  Los autores decla -\nran que han seguido los protocolos de su centro de \ntrabajo sobre la publicación de datos de pacientes.\nDerecho a la privacidad y consentimiento infor -\nmado. Los autores han obtenido el consentimiento \ninformado de los pacientes y/o sujetos referidos en el \nartículo.\nBibliografía\n1. Hickey M, Ballard K, Farquhar C. Endometriosis. BMJ. 2014;348:1-9. \n2. Ballard KD, Seaman HE, de Vries CS, Wright JT. Can symptomatology \nhelp in the diagnosis of endometriosis? Findings from a national ca -\nse-control study-part 1. BJOG. 2008;15(11):1382-91.\n3. López Monsalvo A, Adame Pinacho R. Endometriosis. Perinatol Reprod \nHum. 2006;21(4). \n4. Hsu AL, Khachikyan I, Stratton P. Invasive and non-invasive methods \nfor the diagnosis of endometriosis. Clin Obstet Gynecol. 2010;53(2):  \n413-9. \n5. Sourial S, Tempest N, Hapangama DK. Theories on the pathogenesis of \nendometriosis. Int J Reprod Med. 2014;2014:179515.\n6. Ahn S, Monsanto S, Miller C, Singh S, Thomas R, Tayade CH. Pathophy-\nsiology and immune dysfunction in endometriosis. BioMed Res Int. \n2015;2015:795976. \n7. Sampson JA. 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