{"paper_id":"cbcadb6e-54d7-40ea-913b-5a560a568489","body_text":"Przegl¥d menoP auzalny 3/2013\n231\nAdres do korespondencji:\nMagdalena Agata Lemm, Klinika Endokrynologii Ginekologicznej SUM, SP CSK SUM w Katowicach, ul. Medyków 14, 40-752 Katowice,   \ne-mail: magdalena.lemm@gmail.com\nStreszczenie\nUkład rozrodczy kobiety wykazuje znacznie szybsze tempo starzenia niż inne układy w organizmie. Meno-\npauza jest ostatnim krokiem w procesie starzenia się jajników. Badania nad możliwością zatrzymania zegara \nbiologicznego coraz częściej przykuwają uwagę wielu badaczy. Ma to związek ze wzrostem długości życia, ale \nprzede wszystkim coraz późniejszym podejmowaniem decyzji o macierzyństwie oraz coraz większą ilością nie-\npłodnych par. \nCzynniki neuroendokrynne oraz maciczne mają swój znaczny udział w zmniejszaniu się płodności wraz \nz wiekiem, ale to jajnik jest głównym organem odpowiadającym za to zjawisko. Uważa się, że starzenie się \njajnika zdominowane jest przez stopniowe zmniejszanie się liczby pęcherzyków, a liczba i jakość pęcherzyków, \nczyli rezerwa jajnikowa, związana jest z wiekiem kobiety. Badania pomocne w oznaczaniu rezerwy jajnikowej \nto pomiar liczby pęcherzyków antralnych podczas przezpochwowego badania ultrasonograficznego, a także \noznaczenie we krwi stężeń: folikulotropiny między 2. a 4. dniem cyklu, inhibiny B, estradiolu oraz hormonu anty-\n-Müllerowskiego. \nJako terapie przyszłości w leczeniu niepłodności kobiet proponuje się strategie oparte na użyciu komórek \nmacierzystych celem regeneracji jajnika. Mimo ostatnich doniesień wskazujących na możliwość ich użycia bra-\nkuje nadal dowodów popierających skuteczność ich użycia. \nW niniejszym artykule przedstawiono czynniki wpływające na starzenie się jajników oraz zmiany, jakie to-\nwarzyszą temu zjawisku. \nSłowa kluczowe: starzenie się jajników, płodność.\nSummary\nThe woman’s reproductive system ages much faster than other systems of the body. Menopause is the last \nstep in the process of ovarian aging. Studies on the biological clock stops more and more often attract the atten-\ntion of many researchers. This is related to the increase in life expectancy, but also increasingly making decisions \nabout motherhood later on and the increasing number of infertile couples.\nNeuroendocrine and uterine factors are contributing to a reduction in fertility with age, the ovary is the main \nauthority responsible for this phenomenon. Aging of the ovary is dominated by a progressive reduction in the \nnumber of follicles. And the number and quality of follicle – ovarian reserve – are linked to the age of the woman. \nResearch helpful in the determination of the ovarian reserve involves the measurement of the number of antral \nfollicles during transvaginal ultrasound and blood levels of follicle-stimulating hormone between the 2\nnd and 4th \nday of the cycle, inhibin B, estradiol and anti-Müllerian hormone.\nA strategy based on the use of stem cells to regenerate the ovary is proposed as future therapies for the \ntreatment of female infertility. In this article, we report factors affecting aging of the ovaries and changes ac-\ncompanying this phenomenon.\nKey words: ovarian aging, fertility.\nBiologia starzenia siê jajników\nBiology of ovarian aging\nMagdalena Agata Lemm, Piotr Skałba \nKlinika Endokrynologii Ginekologicznej, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach;  \nkierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Piotr Skałba\nPrzegląd Menopauzalny 2013; 3: 231–234\nDOI: 10.5114/pm.2013.36589\n\nPrzegl¥d menoP auzalny 3/2013\n232\nUkład rozrodczy kobiety wykazuje znacznie szybsze \ntempo starzenia niż inne układy w organizmie [1]. Stop-\nniowy spadek płodności związany ze stałym zmniejsza-\nniem się rezerwy jajnikowej przyspiesza nagle w wieku \nok. 37 lat. Menopauza jest ostatnim krokiem w proce-\nsie ustania funkcji rozrodczych jajników. Badania nad \nmożliwością zatrzymania zegara biologicznego przyku-\nwają uwagę wielu naukowców. Ma to związek z coraz \npóźniejszym podejmowaniem decyzji o macierzyństwie \noraz coraz większą liczbą niepłodnych par. \nMimo że czynniki neuroendokrynne oraz maciczne \nmają swój udział w zmniejszaniu się płodności wraz \nz wiekiem, to jajnik jest głównym organem odpowiada-\njącym za to zjawisko [2].\nUważa się, że starzenie się jajnika zdominowane \njest przez stopniowe zmniejszanie się liczby pęcherzy-\nków. Liczba i jakość pęcherzyków, czyli rezerwa jajniko-\nwa, związana jest zaś z wiekiem kobiety [1]. Mniejsza \nich ilość jest odpowiedzialna za spadek płodności oraz \nwzrostu liczby poronień. \nPodczas życia płodowego, komórki rozrodcze po-\nwstają w szybkim tempie – osiągając maksymalnie 7 mi-\nlionów oocytów do 16.–20. tygodnia ciąży [1]. Pierwotne \npęcherzyki powstają w jajnikach płodu pod koniec dru-\ngiego trymestru. Oocyty zatrzymane w profazie pierw-\nszego podziału mejotycznego, otoczone przez jedną \nwarstwę komórek ziarnistych stanowią pulę, która służy \njako źródło pęcherzyków rozwijających się [3]. W takiej \nformie pęcherzyki mogą pozostawać w puli nawet przez \n40 lat. Przez tak długi okres narażone są na szereg czyn-\nników uszkadzających ich zdolność do reprodukcji. \nKażdego miesiąca kilka pęcherzyków z tej puli jest \naktywowanych, przechodzi kolejne etapy folikuloge-\nnezy. Ostatecznie tylko jeden pęcherzyk (dominujący) \nosiągnie fazę preowulacyjną, podczas gdy inne ulegną \natrezji na różnych etapach swojego rozwoju. \nPrzy porodzie liczba pęcherzyków w jajnikach żeń-\nskiego noworodka liczy ok. 1 mln [1]. W sposób nieunik-\nniony liczba oocytów stale się zmniejsza, osiągając na \npoczątku pokwitania liczbę 300 000–500 000 pęcherzy-\nków [1, 4].\nPodczas okresu rozrodczego liczba pęcherzyków pre-\nmordialnych (zarodkowych) spada w tempie średnio ok. \n1000 pęcherzyków na miesiąc. Ponad 99,9% pęcherzy-\nków premordialnych ulega atrezji, a tylko 400–500 pę-\ncherzyków (poniżej 1 %) dochodzi do stadium owulacji. \nPodstawowym mechanizmem prowadzącym do \nzmniejszenia puli pęcherzyków, a tym samym rezer -\nwy jajnikowej, jest apoptoza [5, 6]. Pojawia się szereg \nzmian morfologicznych w oocytach i komórkach ziar-\nnistych. Dochodzi do zwiększonej wakuolizacji w oocy-\ntach, zwiększa się frakcja mitochondrialna, co związane \njest z większą gęstością macierzy, zmianami w retiku-\nlum endoplazmatycznym oraz aparacie Golgiego. W ko-\nmórkach ziarnistych jajnika dochodzi do zmniejszenia \nliczby mitochondriów [1].\nWraz z wiekiem jajnika obniża się jakość oocytów \ni zwiększa się częstość aberracji chromosomalnych i po-\nronień [7]. Procesy te nasilają się zazwyczaj po 35. roku \nżycia. Indywidualna szybkość starzenia się jajników jest \nróżna u poszczególnych kobiet – u jednych następuje \nnagły spadek w wieku ok. 38. roku życia, u innych ma \nmiejsce stały stopniowy spadek w ciągu całego okre-\nsu rozrodczego. Około 31. roku życia płodność zaczyna \nstopniowo maleć, liczba pęcherzyków może spaść po-\nniżej 25 000 w wieku 37,5 roku, wskazując na początek \nstarzenia się jajników. Spadek puli pęcherzyków jajnika \nsygnalizują takie objawy, jak nieregularne miesiączki \ni obniżenie płodności. Okres reprodukcyjny kończy me-\nnopauza, która pojawia się średnio w 51. roku życia [8]. \nW tym czasie tylko ok. 1000 pęcherzyków znajduje się \nw jajnikach. Jest to liczba niewystarczająca do produk-\ncji hormonów steroidowych i tym samym podtrzymania \nmiesiączkowania [4].\nBadania pomocne w oznaczaniu rezerwy jajnikowej \nto pomiar liczby pęcherzyków antralnych (AFC) pod-\nczas przezpochwowego badania ultrasonograficznego \n(USG), oznaczenie we krwi stężeń: folikulotropiny (fol -\nlicle-stimulating hormone – FSH) między 2. a 4. dniem \ncyklu, inhibiny B, estradiolu oraz hormonu anty-Mülle-\nrowskiego (anti-Müllerian hormone – AMH). Ocena AFC \ni oznaczanie stężenia AMH stanowią obecnie najlepsze \nmarkery rezerwy jajnikowej [1, 9]. Stężenie AMH w su-\nrowicy spada na rok o 4,2–8,6%. Średnia AFC obniża \nsię o 3,2–5,8% na rok [10]. Zwiększenie stężenia FSH \nspowodowane jest zmniejszeniem stężeń inhibiny B \ni AMH, które są negatywnymi regulatorami wydzielania \nFSH. Głównymi źródłami inhibiny B i AMH są komórki \nziarniste pęcherzyków preantralnych i małych pęche-\nrzyków antralnych. Wyczerpywanie puli pęcherzyków \nprowadzi do zmniejszania się stężeń inhibiny B i AMH, \njednocześnie prowadząc do wzrostu wydzielania FSH \ni estradiolu. W efekcie może dojść do skrócenia fazy \nfolikularnej, a tym samym całego cyklu miesiączkowe-\ngo. Podstawowym objawem starzenia się jest skrócenie \ncyklu miesiączkowego o 2–3 dni. Oznaczenie wyłącznie \nstężenia estradiolu nie jest dobrym markerem starzenia \nsię jajników. \nWedług Soto i wsp. [11] poziomy AMH i inhibiny B \nsą niższe u kobiet z cukrzycą typu pierwszego (diabetes \nmellitus type 1 – DM 1) w odpowiednich grupach wie-\nkowych po 33. roku życia. W rezultacie u tych kobiet \nwcześniej dochodzi do obniżenia rezerwy jajnikowej. \nW grupie kobiet z DM 1 obserwuje się wcześniejsze wy-\nstępowanie menopauzy. Wczesna menopauza u kobiet \nz DM 1 ma najprawdopodobniej podstawy autoimmu-\nnologiczne. Celem zróżnicowania autoimmunologiczne-\ngo przedwczesnego wygasania czynności jajników od \nfizjologicznej menopauzy wg Tsigkou i wsp. [12] należy \noznaczać stężenie inhibiny B w surowicy. Małe stężenie \ninhibiny B wiąże się ze zmniejszoną rezerwą jajnikową \npochodzenia nieimmunologicznego [12].\n\nPrzegl¥d menoP auzalny 3/2013\n233\nRola czynników genetycznych wpływających na wiek \nmenopauzy przyciąga coraz większą uwagę w ostatnich \nlatach. Ma to znaczenie nie tylko ze względu na wzrost \ndługości życia, lecz także na coraz później rozpoczyna-\njące się starania macierzyńskie. Czynniki genetyczne \nmają znaczny wpływ na wiek pojawienia się ostatniej \nmiesiączki [13]. Dziedziczenie w tym zakresie szacuje \nsię w przedziale 31–87% [14, 15]. Badania genetyczne \nwykazały, że to odpowiednie rejony chromosomów 8, 9, \nX, 11, 16 są odpowiedzialne za wiek wystąpienia meno-\npauzy. Badania potwierdzają obserwacje wieku meno-\npauzy w relacjach matka – córka – rodzeństwo.\nPrzedwczesne wygasanie czynności jajników (pre -\nmature ovarian failure – POF) polega na wyczerpywaniu \nsię puli pęcherzyków primordialnych przed 40. rokiem \nżycia, co może służyć jako unikatowy model wpływu \ngenetycznych mechanizmów starzenia się jajników. Ba-\ndania kobiet z POF wytypowały wiele genów kandyda-\ntów. Mikrodelecje tych genów powodują przedwczesne \nstarzenie się gonad. Zestawienie genów kandydackich \nprzedstawiono w publikacji Ewy Szwejser i Anny Mar -\nczakiewicz [13].\nNiedawno, na podstawie skanowania genomu ro-\ndzeństw siostrzanych wykazano związek dwóch regio-\nnów chromosomowych 9q21.3 i Xp21.3 z pojawieniem \nsię POF . Poza tym istotny związek z wiekiem menopau-\nzy wykazano w przypadku polimorfizmu pojedynczych \nnukleotydów w regionach chromosomów 5, 6, 13, 19 \ni 20 [13].\nUważa się, że obniżenie jakości oocytów pojawia \nsię z powodu wzrostu nondysjunkcji chromosomów \npodczas mejozy I lub II (co prowadzi do częstszego wy-\nstępowania aneuploidii). Wraz wiekiem u kobiet zaob-\nserwowano przedwczesne oddzielanie się chromatyd \npodczas mejozy, co również ostatecznie prowadzi do \naneuploidii. \nZa starzenie się jajników odpowiedzialne są także \nmutacje mitochondrialnego DNA (mtDNA). Mitochon-\ndria odgrywają kluczową rolę w produkcji energii, pro-\nliferacji komórek i apoptozie – tym samym utrzymują \nprawidłową funkcję jajników, wpływając na płodność. \nIch własny materiał genetyczny (mtDNA) jest dziedzi-\nczony po matce [16]. Zbadano, że nieprawidłowości \nw zakresie mtDNA mogą być usunięte przez mikroiniek-\ncje cytoplazmy od młodszych oocytów [17].\nStarzenie jajników tłumaczone jest również teorią \ntelomerową. Jest to teoria, która również uwzględnia \nniszczenie materiału genetycznego poprzez spadek ak-\ntywności telomerazy. Telomeraza w warunkach fizjolo-\ngicznych odpowiedzialna jest za replikację telomerów \n(końcowych fragmentów chromosomów). Funkcją te-\nlomerazy jest utrzymanie prawidłowej długości telo-\nmerów i tym samym zapewnienie stabilności genomu. \nDochodzi do skracania telomerów i destabilizacji chro-\nmosomu. Wykazano korelację między długością telo-\nmerazy a płodnością. Spadek aktywności telomerazy \nwraz z wiekiem w połączeniu z wieloletnim narażeniem \nna reaktywne związki tlenu może prowadzić do szyb-\nkiego skracania telomerów, co wpływa w efekcie na \npłodność. Ponieważ aktywność telomerazy ma związek \nz wyczerpywaniem puli pęcherzyków primordialnych, \nmoże ona stanowić marker starzenia się jajników [18].\nW warunkach prawidłowych w organizmie zapew-\nniona jest równowaga między reaktywnymi formami \ntlenu i antyoksydantami. Reaktywne formy tlenu (reac-\ntive oxygen species – ROS) i azotu reaktywnego nazywa-\nne są wolnymi rodnikami [19]. Zaburzenie równowagi \nprowadzące do nadmiaru ROS skutkuje stresem oksy-\ndacyjnym. Przeciwutleniacze konwertują reaktywne \nformy tlenu do cząsteczek wody [20]. Wśród antyoksy-\ndantów wyróżnia się przeciwutleniacze enzymatyczne \ni nieenzymatyczne. Przeciwutleniacze enzymatyczne \nnazywane są inaczej naturalnymi antyoksydantami. Za-\nlicza się do nich dysmutazę ponadtlenkową, katalazę, \nperoksydazę glutationową oraz reduktazę glutationową \n[21]. Do grupy drugiej należą witaminy C i E, selen, cynk, \ntauryna, hipotauryna, glutation, β-karoten oraz karoten \n[22]. Reaktywne formy tlenu pełnią funkcję cząsteczek \nsygnałowych w wielu procesach fizjologicznych w or-\nganizmie. Produkowane w nadmiarze mogą prowadzić \ndo wadliwego tworzenia zasad purynowych i pirymidy-\nnowych, co w efekcie skutkuje przerwaniem nici DNA \n[20]. Zwiększone ich powstawanie może spowodować \nrozległe uszkodzenia oksydacyjne, które następnie in-\ndukują cytochrom C oraz czynniki prozapalne, ostatecz-\nnie prowadząc do śmierci komórek. Reaktywne formy \ntlenu mają wpływ na dojrzewanie oocytów, folikuloge-\nnezę oraz steroidogenezy w jajnikach. Powstające for-\nmy azotu reaktywnego prowadzą do uszkodzeń białek, \nwęglowodanów, nukleotydów i lipidów, co w efekcie \npowoduje uszkodzenia komórek i tkanek [20].\nStarzenie jajników powodowane jest przez produkty \nglikacji, która stanowi nieodwracalny proces przyspie-\nszający starzenie komórek. Nagromadzone produkty \nglikacji przyczyniają się do powstawania miażdżycy \ni rozwoju cukrzycy [23].\nObniżona zawartość tlenu, czynników odżywczych, \nhormonalnych cząsteczek sygnałowych i innych, zwią-\nzana z gorszym unaczynieniem jest przyczyną starzenia \nsię jajników. Z kolei prawidłowemu unaczynieniu i bo-\ngatej zawartości tlenu towarzyszy większa płodność.\nStarzenie się jajników jest rezultatem sumy czyn-\nników wrodzonych oraz czynników środowiskowych. \nBadania epidemiologiczne wykazały, że na funkcję jaj-\nników mają wpływ czynniki środowiskowe, tj. poziom \nwykształcenia, zawód i stosowana antykoncepcja [8]. \nDługotrwałe narażenie na dym tytoniowy ma również \nniekorzystny związek z płodnością kobiet w później-\nszych latach życia. Jednak dokładny mechanizm leżący \nu podstaw tego zjawiska jest jeszcze nieznany. Starze-\nnie się jajników jest również związane z narażeniem \nna promieniowanie, metale ciężkie, pestycydy i środki \n\nPrzegl¥d menoP auzalny 3/2013\n234\nchemiczne Ponadto niewłaściwa dieta, prowadząca do \nprzewlekłej hiperglikemii, może również powodować \nprzedwczesne starzenie się jajników [24].\nJako terapie przyszłości w leczeniu niepłodności ko-\nbiet proponuje się strategie oparte na użyciu komórek \nmacierzystych celem regeneracji jajnika [25].\nPodstawowym dogmatem rozrodu człowieka jest \nfakt, że oogeneza kończy się po urodzeniu. Tego do-\ngmatu nie zdołały podważyć wyniki doświadczeń wska-\nzujące na możliwość neo-oogenezy, które nadal uznaje \nsię za nieprzekonujące. Badania dotyczące tych waż-\nnych zjawisk nadal trwają [26].\nHosni i wsp. stworzyli hipotetyczny model starzenia \nsię komórek macierzystych jajników. Zakłada on, że po-\njawienie się menopauzy i spadek płodności spowodo-\nwane jest obniżeniem działania jajnikowych komórek \nmacierzystych, a nie wyczerpaniem się nieodnawialnej \nrezerwy pęcherzyków. Zrozumienie, jak komórki macie-\nrzyste jajnika oddziałują z otoczeniem, może przenieść \nnas o krok bliżej do sterowania zegarem biologicznym \nkobiety [27]. \nPomimo ostatnich doniesień wskazujących na moż-\nliwość użycia komórek macierzystych w celu przywró-\ncenia pierwotnego pęcherzyka. Brakuje nadal dowo-\ndów popierających skuteczność ich użycia [28].\nObiecujące wydają się badania doświadczalne nad \nwpływem melatoniny na starzenie jajników u szczurów. \nPodawanie melatoniny samicom szczura ma korzystny \nwpływ w postaci wydłużenia funkcji reprodukcyjnej jaj-\nników [29].\nPodsumowując – należy podkreślić, że proces sta-\nrzenia się jajników jest naturalnym zjawiskiem bio-\nlogicznym zaprogramowanym genetycznie. Poznanie \nmechanizmów kierujących tym procesem jest dużym \nwyzwaniem dla współczesnej medycyny rozrodu. Nale-\nży mieć nadzieję, iż wysiłki naukowców działających na \ntym polu zaowocują zmniejszeniem tempa starzenia się \njajników i przedłużeniem okresu rozrodczości kobiety.\nPiśmiennictwo\n1. Tatone C, Amicarelli F, Carbone MC, et al. Cellular and molecular aspects \nof ovarian follicle ageing. Hum Reprod 2008; 14: 131-42. \n2. te Velde ER, Pearson PL. The variability of female reproductive ageing. \nHum Reprod Update 2002; 8: 141-54.\n3. Pepling ME. From primordial germ cell to primordial follicle: mammalian \nfemale germ cell development. Genesis 2006; 44: 622-32.\n4. Faddy MJ, Gosden RG, Gougeon A, et al. Accelerated disappearance of \novarian follicles in mid-life: implications for forecasting menopause. \nHum Reprod 1992; 7: 1342-6.\n5. Tilly JL. Commuting the death sentence: how oocytes strive to survive. \nNat Rev Mol Cell Biol 2001; 2: 838-48. \n6. Sugino N, Takiguchi S, Ono M, et al. Nitric oxide concentrations in the \nfollicular fluid and apoptosis of granulosa cells in human follicles. Hum \nReprod 1996; 11: 2484-7.\n7. Tarín JJ, Pérez-Albalá S, Cano A. Consequences on offspring of abnormal \nfunction in ageing gametes. Hum Reprod Update 2000;6: 532-49.\n8. Kaczmarek M. The timing of natural menopause in Poland and associa-\nted factors. Maturitas 2007; 57: 139-53.\n9. Skałba P, Cygal A, Dabkowska-Huć A. VThe influence of anti-Mullerian \nhormone on folliculogenesis. Ginekol Pol 2008; 79: 137-40.\n10. Bentzen JG, Forman JL, Larsen EC. Maternal menopause as a predictor \nof anti-Mullerian hormone level and antral follicle count in daughters \nduring reproductive age. Hum Reprod 2013; 28: 247-550.\n11.  Soto N, Ińiguez G, López P, et al. Anti-Mullerian hormone and inhibin B \nlevels as markers of premature ovarian aging and transition to meno-\npause in type 1 diabetes mellitus. Hum Reprod 2009; 24: 2838-44. \n12.  Tsigkou A, Marzotti S, Borges L, et al. High serum inhibin concentration \ndiscriminates autoimmune oophoritis from other forms of primary ova-\nrian insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1263-9.\n13. Szwejser E, Marczakiewicz A. Badania genetycznych predyktorów wie-\nku menopauzy naturalnej. Przegląd piśmiennictwa. Prz Menopauz 2012; \n16: 495-500. \n14. Treloar SA, Do KA, Martin NG. Genetic influences on the age at meno-\npause. Lancet 1998; 352: 1084-5.\n15.  de Bruin JP, Bovenhuis H, van Noord PA, et al. The role of genetic factors \nin age at natural menopause. Hum Reprod 2001; 16: 2014-8.\n16. Bonomi M, Somigliana E, Cacciatore C, et al.; Italian Network for the \nstudy of Ovarian Dysfunctions. Blood cel mitochondrial DNA content \nand premature ovarian aging. PLoS One 2012; 7: e42423.\n17. Klein J, Sauer MV. Assessing fertility in women of advanced reproductive \nage. Am J Obstet Gynecol 2001, 185: 758-70.\n18. Kinugawa C, Murakami T, Okamura K, Yajima A. Telomerase activity in \nnormal ovaries and premature ovarian failure. Tohoku J Exp Med 2000; \n190: 231-8.\n19. Harman D. Free radical theory of aging: an update: increasing the func-\ntional life span. Ann N Y Acad Sci 2006; 1067: 10-21.\n20. Agarwal A, Gupta S, Sharma RK. Role of oxidative stress in female repro-\nduction. Reprod Biol Endocrinol 2005; 3: 28.\n21. Szczepańska M, Koźlik J, Skrzypczak J, Mikołajczyk M. Oxidative stress \nmay be a piece in the endometriosis puzzle. Fertil Steril 2003; 79: 1288-93.\n22. Van Langendonckt A, Casanas-Roux F, Donnez J. Oxidative stress and \nperitoneal endometriosis. Fertil Steril 2002; 77: 861-70.\n23. Tatone C, Amicarelli F . The aging ovary – the poor granulosa cells. Fertil \nSteril 2013; 99: 12-7. \n24.  Goldin A, Beckman JA, Schmidt AM, Creager MA. Advanced glycation \nend products: sparking the development of diabetic vascular injury. Cir-\nculation, 2006, 114: 597-605 \n25. Woods DC, Tilly JL. The next (re)generation of ovarian biology and ferti-\nlity in women: is current science tomorrow's practice? Fertil Steril 2012; \n98: 3-10. \n26. Virant-Klun I, Stimpfel M, Skutella T. Stem cells in adult human ovaries: \nfrom female fertility to ovarian cancer. Curr Pharm Des 2012; 18: 283-92.\n27. Hosni W, Bastu E. Ovarian stem cells and aging. Climacteric 2012; 15: \n125-32.\n28. Nelson SM, Telfer EE, Anderson RA. The ageing ovary and uterus: new \nbiological insights. Hum Reprod 2013; 19: 67-83.\n29. Alvarez BE, Rodríguez ED, Alvarez CF, et al. Ovarian aging: melatonin re-\ngulation of the cytometric and endocrine evolutive pattern. Curr Aging \nSci 2012; [Epub ahead of print].","source_license":"CC0","license_restricted":false}